Tipos de transplantes

• Autólogo – mesmo indivíduo;

• Isogênico – gêmeos idênticos;

• Alogênico – mesma espécie indivíduos geneticamente diferentes. Resposta contra antígenos polimórficos;

• Xenogênico – espécie e indivíduos diferentes.

• Hiperaguda – rejeição extremamente

rápida (horas pós cirurgia), causada por

oclusão das artérias do enxerto.

• Aguda – de dias a semanas pós

transplante, mediada por resposta imune

celular

• Crônica – de meses a anos pós

transplante, mediada por doença vascular

no enxerto.

Tipos de rejeição

Rejeição hiperagudaAnticorpos naturais

Rejeição dependente de hipersensibilidade do tipo II, mediada por anticorpos pré-formados(ou anticorpos de memória). Ocorre por incompatibilidade do ABO (também pode ocorrer contra antígenos de MHC polimórficos).

Pode ser evitada por compatibilidade de ABO e/ou testes de reação cruzada.

Principal problema dos transplantes xenogeneicos,

Possibilidade: desensibilização com gama globulina

Rejeição agudaReação mediada por linfócitos T

Principal acometimento em transplante não MHC idêntico – resposta alogênica

Rejeição agudaResposta contra o MHC - aloreatividade

Nas respostas alogênicas, o antígeno imunogênico são as

proteinas codificadas pelo MHC. Estas proteínas podem ser

utilizadas de duas maneiras para induzir resposta produtiva.

Nat Rev Immunol. 2007 Dec;7(12):942-53.

Rejeição agudaResposta contra o MHC - aloreatividade

Rejeição agudaResposta contra o MHC - sobrevida

Rejeição aguda

1ª fase – primingAtivação de linfócitos T no órgão linfóide secundário do recipiente. Resposta alogenêica (mais intensa)

1ª fase – efetoraReações de hipersensibilidade tipo IV – destruição do órgão transplantado

Rejeição aguda

O paradoxo da aloreatividade

• De 10-30% de nossos linfócitos T são alorreativos (reconhecem antígenos do MHC e antígenos minor);• 90% destes reconhecem o MHC pela via direta (apresentação de qualquer antígeno por MHC polimórfico do doador);• No entanto o número de linfócitos T que reconhecem um único peptídeo é 100x menor;• Porque os linfócitos alorreativos são tão abundantes?• Reatividade cruzada contra antígenos polimórficos

Reatividade cruzada intrínseca de linfócitos T – seleção positiva

Linfócito T CD8+ de um camundongo H-2Kb reconhece:

alopeptidio QL9/H-2Ld

alopeptidio dEV8/H-2Kbm3

alopeptidio QL9/H-2Dd

alopeptidio dEV8/H-2Kd

a seleção positiva explica porque as reações aloreativas são tão intensas. As células aloreativas tem fenótipo de memória.

• Reatividade cruzada:

Mimetismo molecular entre variantes polimórficas do MHC;

Flexibilidade da porção CDR3 do TCR para se moldar ao complexo MHC:peptídeo

Rejeição crônica

Rejeição crônicaAntígenos “minor”

Rejeição crônica

A rejeição crônica é similar a uma doença autoimune. Frequentemente tem participação de resposta de linfócitos B

J Clin Invest. 2010; 120(4):1036–1039

Análise de compatibilidade

para transplantes

Transplante de medula óssea

Procedimento terapêutico indicado para uma série de condições patológicas

• Aplasias medulares (genética e imunológica)• Imunodeficiências congênitas • Mielodisplasias• Linfomas• Leucemias

Objetivo: reconstituir a hematopoiese do paciente após tratamento mieloablativo, através da transferência de células tronco-hematopoiéticas.

Transplante de medula óssea

O transplante de medula óssea também pode ser classificado em isogeneico, alogeneico ou autólogo.

CTH

Sangue de CordãoUmbilical

MedulaÓssea Sangue (Doador

Tratado c/ G-CSF)

Transplante de medula ósseaFontes de obtenção de CTH

Todos as fontes atuais de CTH contém uma grande variedade de outros tipos celulares.

Transplante de medula ósseaFunções dos linfócitos T

•“Pega” – adaptação do enxerto, gerando medula óssea produtiva. Determinada pela eritro e megacariopoiese. Completa com a produção de linfócitos B. Os linfócitos T presentes do doador se alojam na medula óssea e produzem citocinas importantes para a pega e.g. GM-CSF e IL3; além disso os linfócitos do doador atacam linfócitos residuais do receptor, que poderiam fazer respostas alogeneicas.

•Efeito enxerto contra o tumor. No caso de uma doença maligna, os linfócitos T do doador são capazes de montar respostas específicas contra o tumor residual. A ausência de linfócitos T facilita recidivas da doença de base.

ECT

No entanto, o principal acometimento dos pacientes após o TMO é a doença enxerto contra o hospedeiro (GVHD ou DECH). Ocorre através da resposta alogeneica dos linfócitos T contra os tecidos do hospedeiro.

Doença enxerto contra o hospedeiro

3 fases:- Condicionamento: dano em tecidos com atividade proliferativa (epitélios) e transmigração bacteriana;

- chegada dos linfócitos do doador; resposta alogeneica e estímulo inflamatório por células apresentadoras;

- dano tecidual inflamatório e celular.

Doença enxerto contra o hospedeiro

Ataca principalmente intestino, pele, fígado e pulmão. Òrgãos colonizados ou que tem contato íntimo com produtos bacterianos.

Relato de caso

• Paciente do sexo masculino, 43 anos, foi submetido a um transplante de medula óssea em decorrência de uma leucemia mielóide crônica com translocação BCR-Abl.• O paciente foi submetido a TBI (950cGy/750cGy) e quimioterapia com vincristina e ciclofosfamida.• As células transplantadas foram obtidas de um banco público de células de cordão umbilical, tendo como referência a compatibilidade total no locus MHC classe II• O paciente apresentou boa resposta ao regime de condicionamento (Qt+ Rt) e teve seu estado inalterado nos primeiros quatro dias pós-transplante. O acompanhamento de hemograma indicou sucesso do transplante com quimerismo em torno de 20 dias, comprovado por eritropoiese.• No segundo mês após o transplante, o paciente começou a apresentar diarreia extensa, seguida rash cutâneo, que progrediu para lesões puriginosas.• A sorologia indica dano hepático, com aumento dos níveis de ALT, AST e ALP, assim como albunia e bilurrubina séricas. Não foram observadas alterações no hemograma.

Incidência Mediana: 60%

Quadro Clínico

• Febre• Rash Cutâneo• Náusea• Diarréia• Alteração da Função Hepática• Endotelite e Microangiopatia Trombótica• Trombocitopenia e Aplasia da Medula

Mortalidade 35%

Doença Enxerto-contra-Hospedeiro aguda