TOXICOLOGIA

FÍSICA

QUÍMICA

BIOQUÍMICA

BIOLOGIAMOLECULAR

PATOLOGIA

FARMACOLOGIA

SAÚDE

FISIOLOGIA

IMUNOLOGIA

“TOXICOLOGIA É O ESTUDO DOS EFEITOS ADVERSOS DAS SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS SOBRE ORGANISMOS VIVOS”

“MECANÍSTICA” – “DESCRITIVA” –“REGULATÓRIA”

ÁREAS DA TOXICOLOGIA

Outras Outras ááreas:reas:

Toxicologia Forense

Toxicologia Clínica

Toxicologia Ambiental

Toxicologia Ocupacional

Avaliação de Risco: Caracterização científica e sistemática do potencial dos efeitos adversos para a saúde resultantes da exposição do homem a agentes perigosos ou situações.

PERIGOS/RISCOSFísicos

QuímicosBiológicos

ErgonômicosAcidentes

PERIGOS/RISCOSFísicos

QuímicosBiológicos

ErgonômicosAcidentes

Fonte: Manual de Segurança USP, 2004

“Acidentes são causados”

Ato Inseguro – não cumprimento das normas de segurança durante o trabalho. Os acidentes ocorrem por imperícia, negligência e por imprudência dos profissionais. Ex: O não uso de EPI, cabelos soltos, fumo no laboratório etc.

Condição Insegura – deficiência ou irregularidade técnica existente no local de trabalho.Ex: armazenamento incorreto, falta de ordem, etc.

Perigo e RiscoPerigo e Risco

Risco

RiscoPerigo

Risco (risk): Probabilidade da ocorrência de um efeito indesejável à saúde ou ao ambiente e da gravidade deste efeito (magnitude).

Perigo (hazard): Situação de exposição a um agente de risco.

Risco (R) = Perigo x Exposição

Risco Aceitável: Corresponde a aceitabilidade de um risco a partir dos benefícios que possam ser gerados.

A EPA utiliza como risco aceitável a possibilidade de 1 em 100.000 indivíduos adquirir câncer durante a exposição crônica a contaminantes.

•Órgãos-alvo (ex: fígado , rins, SNC, etc.)

•Uso (ex: pesticidas, solventes, aditivo alimentar, etc.)

•Fonte (ex: toxinas animais ou vegetais, antropogênico, etc.)

•Efeitos (ex: câncer, irritante, injúria hepática, etc.)

•Estado físico (ex. gás, líquido, etc.)

•Normas de rotulação (explosivo, inflamável, corrosivo, etc.)

•Potencial Tóxico (extremamente tóxico, muito tóxico, tóxico e levemente tóxico).

•Mecanismo de ação (inibidores enzimáticos, bloqueadores de canais iônicos, produtor de metahemoglobina, etc.)

•Química (amina aromática, hidrocarbonetos aromáticos);

CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS

Na avaliação de risco no uso de substâncias químicas

� Toxicidade �Quantidade

manipulada

�Propriedades

Físico-Químicas

�Freqüência

de manipulação

Xi

Irritante

X

Nociva

T T+

Tóxico Muito tóxico

Explosivo Inflamável

E I C

Corrosivo

N O

Comburente

F

ExtremamenteInflamável

F+

FacilmenteInflamável

Nociva ao Meio ambiente

Estrutura da Avaliação e Gerenciamento de Risco

Análise de Risco

Avaliação deRisco

Avaliação deRisco

Gerenciamento de RiscoGerenciamento de Risco

Comunicação de RiscoComunicação de Risco

PRINCIPAIS ROTAS DE EXPOSIÇÃOPRINCIPAIS ROTAS DE EXPOSIÇÃO

o

ToleranteVulnerável

Con

cent

rati

on

Normal

Mutante

Con

cent

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onTime

Time

GCCCACCTC

GCCCGCCTC

CYP450

CYP450Ativação Metabólica

Do

se e

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Pulmões/Vias aéreas

Câncer

Pele

Sistema Nervoso

Sistema Imunológico

Doença Renal

Doença Cardiovascular

Doença Hepática

Órgãos/Sistemas ou Grupo de Doença

Óxido de nitrogênio, CO,

diisocianato de tolueno,

arsênico,Cl, sílica, Amianto,

benzeno, óxido de etileno,

clorometil, PAHs, UV,

NaOH, bifenilas policloradas,

dioxinas, organofosforados e

outros pesticidas,

metilmercúrio, hexano,

tricloroetileno, acrilamida,

diclorometano, acetona,

eteno,, tetraclorometano,

chumbo, dimetilformamida.

Agentes

Algumas Doenças Ocupacionais e Agentes Causadores

Doenças

Dermatite, queimaduras, alergias.

Edema Pulmonar, asma, bronquite, enfisema, fibrose pulmonar, pneumonia.Pele, fígado, gastrointestinal, leucemia, pulmões, renal.

Neuropatias, parkinson, inibição das ChE.

Autoimunidade, hipersensibilidade, imunosupressão.

Nefropatia, falência renal.

Arritimia, aterosclerose, doença coronária, arritmia.

Cirrose, esteatose, morte dos hepatócitos.

* Reações alérgicas (ex.: dermatites e conjuntivite)

* Reações idiossincráticas

* Toxicidade imediata X toxicidade tardia

* Efeitos reversíveis X irreversíveis

* Toxicidade sistêmica X toxicidade local

* Reações alérgicas (ex.: dermatites e conjuntivite)

* Reações idiossincráticas

* Toxicidade imediata X toxicidade tardia

* Efeitos reversíveis X irreversíveis

* Toxicidade sistêmica X toxicidade local

ESPECTRO DE EFEITOS INDESEJADOSESPECTRO DE EFEITOS INDESEJADOS

Eritemas, Pápulas, Vesículas e Edemas

Conjuntivite QueimaduraLeucemia: petéquias e equimose (Fonte: INCA)

TOXICOLOGIA DESCRITIVAPrimeiro princípio:“Os efeitos de um determinado composto em animais de laboratório, quando devidamente qualificado, são aplicáveis aos humanos”

Segundo princípio: “A exposição de animais experimentais è um método necessário e válido para se descobrir possíveis efeitos tóxicos em humanos”.

TestesTestes

Extrapolação

Extrapolação

Ex. CYP1A1, CYP1A2 e CYP2E1 são homólogas em seres humanos e ratos e validam

resultados de testes de mutagenicidade.

Exposição em Experimentos Animais

Aguda <24h geralmente 1 dose

Sub-aguda 1 mês doses repetidas

Sub-crônica 1-3 meses doses repetidas

Crônica >3 meses doses repetidas

Exposição Ambiental e Ocupacional: Acidentes (aguda), algumas semanas ou meses (sub-crônica) e muitos meses ou anos (crônica)

0,00001Toxina botulínica

0,001Dioxina (TCDD)

0,10Tetrodotoxina

0,2Hemicolina-3

0,5d-tubocuranina

1Nicotina

2Sulfato de estriquinina

5Picrotoxina

150Fenobarbital sódico

900Morfina

1.500Sulfato ferroso

4.000Cloreto de sódio

10.000Álcool etílico

LD50 (mg/kg)Agente LD ou DL50 de Algumas Substâncias

Estudos em Animais

Carcinogênese

Mutagênese

Toxicidade Reprodutiva

Teratogênese

Neurotoxicidade

Imunotoxicidade

Desregulação endócrina

Ecotoxicológicos

TOXICOLOGIA DESCRITIVA

Relação Dose-Resposta

DL50=8mg/kg A=B

NOAEL = Dose onde não se observa efeito adverso

LOAEL = Dose mais baixa onde se observa efeito adverso

TOXICOLOGIA DESCRITIVA – Doses de ReferênciaTOXICOLOGIA DESCRITIVA – Doses de Referência

Cu

sto

s d

e t

est

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em

tox

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ia d

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riti

va

.

Cu

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160000Segmento III (rato)

72500Segmento II (coelho)

63500Segmento II (rato)

90000Segmento I (rato)

Reprodutivo

8600002 anos de exposição (oral, rato)

6850002 anos de exposição (ração, rato)

3000001 ano de exposição (oral, rato)

2500001 ano de exposição (ração, rato)

11000090 dias de exposição (rato)

4500014 dias de exposição (rato)

Toxicidade de dose repetida

5000Teste de sensibilização dérmica (guinea pig)

1500Irritação ocular (coelho)

2000Irritação dérmica (coelho)

10000Toxicidade aguda por via inalatória (rato)

3500Toxicidade aguda dérmica (coelho)

6500Toxicidade aguda (rato; duas vias)

Toxicidade Aguda

Custo (US$)Teste

Fonte: Casarett andDoull´s: Toxicology of Poisons (2008)

Fonte: Casarett andDoull´s: Toxicology of Poisons (2008)

Exposição a Agentes Químicos e Respostas dos Sistemas Biológicos

Organelas

Célula

Tecidos

Órgãos / Sistemas

Organismo

População

Comunidade

Ecossistema

Molecular

Exposição

Efeitos precoces

Efeitos tardios

BIOMARCADORES

BIOENSAIOS

BIOINDICADORES

INDICADORES ECOLÓGICOS

Pa

râm

etr

os

qu

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od

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Edema Eritema

Irritação Dérmica e Ocular

Corrosão Dérmica

Sensibilização Cutânea

Testes de Toxicidade Reprodutiva e do Desenvolvimento

Costela extra na lombar Atlas com forma irregular Costela fundida

Exoencefalia Lábio leporinoCiclopia

TALIDOMIDA

Teratogênese

Camundongos -

Ratos -

Coelhos +/-

+Rhesus

Isotretinoína: Introduzido em 1982

Toxicologia Regulatória

FDA : Food and Drug Administration (EUA)EPA: Environmental Protection Agency’s; (EUA)FIFRA: Federal Insecticide, Fungicide and Rodenticide Act (EUA)OSHA: Occupational and Safety and Health Administration (EUA);ASTDR: Agency for Toxic Substances and Disease Registry; (EUA)CONAMA; ANVISA, INCQS.NRs

Elaboração de legislação pertinente para o minimizar os efeitos tóxicos de

substâncias químicas sobre a saúde humana e meio ambiente.

ElaboraElaboraçção de legislaão de legislaçção pertinente para o minimizar os efeitos tão pertinente para o minimizar os efeitos tóóxicos de xicos de

substâncias qusubstâncias quíímicas sobre a samicas sobre a saúúde humana e meio ambiente. de humana e meio ambiente.

NR’sNormas regulamentadora relativas à

segurança e medicina do trabalho

NR 5 - Comissão Interna de Prevenção de Acidentes - CIPA

NR 6 - Equipamento de Proteção Individual - EPI

NR 7 – Programa de Controle Médico e Saúde Ocupacional (PCMSO)

NR -15 - Atividades e Operações Insalubres

Objetivo Prevenção de acidentes e doenças

decorrentes do trabalho

TRABALHO

Saúde do

trabalhador

Preservação da

vida

http://www.epa.gov/ncea/bmds/htm

Toxicologia Ocupacional

LEGISLALEGISLAÇÇÃOÃO

NR-7: Programa de Controle Médico da Saúde Ocupacional ( PCMSO)

� Estabelece os parâmetros biológicos para o controle da exposição a agentes

químicos.

� Determina a exposição global diretamente no indivíduo

� Detecta efeitos precoces e reversíveis, diminuindo a estimativa de risco.

Índice Biológico Máximo Permitido (IBMP): valor máximo do indicador biológico para o qual se supõe que a maioria das pessoas expostas não corre risco de dano à saúde.

Valor de Referência da Normalidade (VR)

NF: Não Fumantes

Cromatografia Gasosa ou HPLC

2,5g/g creatinina

Até 1,5g/g creatinina

Ácido HipúricoUrinaTolueno

CG ou HPLC 1,5 g/g creatinina

-Ácido MetilhipúricoUrinaXileno

Espectrofotometria300mg/g creatinina

-TriclorocompostosTotais

UrinaTricloroetano

Cromatografia Gasosa ou HPLC

2 mg/g creatinina

-PentaclorofenolUrinaPentaclorofenol

Espectrofotometria5%Até 2%MetahemoglobinaSangueNitrobenzeno

Cromatografia Gasosa15 mg/LAté 5 mg/LMetanol UrinaMetanol

Cromatografia Gasosa ou HPLC

250mg/ g creatinina

20 mg/g creatinina

FenolUrinaFenol

Espectrofotometria25 a 50% depressão da atividade inicial

Atividade pré-ocupacional

AChE ou BChESangueOrganofosforados

Espectrofotometria3,5% (NF)Até 1% (NF)CarboxihemoglobinaSangueDiclorometano

Espectrofotometria de absorção atômica

100ug/g

creatinina

Até 50ug/g

creatinina

ChumboUrinaChumbo

MétodoIBMPVRAnáliseMaterial Agente Químico

Parâmetros de Controle da Exposição Ocupacional – NR 7

• "Limite de Tolerância“ - a concentração ou intensidade máxima ou mínima, relacionada com a natureza e o tempo de exposição ao agente, que não causará dano à saúde do trabalhador, durante a sua vida laboral.

NR -15 : Atividades e Operações Insalubres

Threshold Limit Values (TLVs)

A) Curta duração (“Short Time Exposure Lever” – TLV/STEL): Concentração que os trabalhadores podem estar expostos continuamente por um período curto de tempo sem sofrer: irritação,lesão tissular ou narcose, por exemplo.

A) Média Ponderada ( “Time Weighed Average - TLV/TWA):Concentração média por uma jornada normal de 8 horas diárias e 40 semanais. Aplicada a substâncias que promovem efeitos nocivos a médio e longo prazo.

C) Valor Teto (TLV-C/ ceiling):Concentração que não pode ser excedida em nenhum momento da exposição do trabalhador.

NR -15 : Atividades e Operações Insalubres

TABELA DE LIMITES DE TOLERÂNCIA

Fim !!!

Dr. Renato Matos Lopesrenatoml@fiocruz.br

Dr. Renato Matos Lopesrenatoml@fiocruz.br