TOXICOCINÉTICAE

TOXICODINÂMICA

Toxicocinética Toxicodinâmica

Dose do agente químico

administradaResposta Tóxica

Agente Químico no

Local de ação

Relaciona a dose-externa com a quantidade enviada ao órgão-alvo

Biodisponibilidade - Depuração

Meia-vida - Acúmulo

Relaciona a dose-interna com a resposta do órgão-alvo

Ativação - Destoxificação

Citoproteção - Homeostase

FASES DA INTOXICAÇÃO

Local de exposição: pele, trato GI, trato respiratório, placenta

Toxicante

Molécula-alvo (proteína, lipídio, ácido nucléico e macromoléculas) ou sítio-

alvo de ação

Toxicante Final

Absorção

Distribuição para o alvo

Ativação

Eliminação pré-sistêmica

Excreção

Destoxicação

A

L

C

A

N

C

E

FASES DA INTOXICAÇÃO

Toxicodinâmica

Ação do agente tóxico sobre o organismo;

O agente tóxico interage com os receptores biológicos no sítio de ação e desta interação resulta o efeito tóxico.

Principais mecanismos em Toxicologia

*Inibição irreversível de enzimas

*Inseticidas organo-fosforados inibem irreversivelmente a

acetilcolinesterase (AChE).

*Impedem que a acetilcolina (ACh) seja degradada em colina e ácido acético, após transmitir o impulso nervoso através da sinapse.

*Acúmulo de ACh os efeitos tóxicos decorrentes deste acúmulo.

*Inibição reversível de enzimas

*Anti-metabólitos quimicamente semelhantes ao substrato normal de uma enzima.

*AT é captado pela enzima não consegue ser transformado por ela interrompe reações metabólicas essenciais para o organismo.

*O próprio organismo ao final da exposição é capaz de revertê-la, em velocidade não muito lenta.

*Sequestro de metais essenciais

Diversos metais atuam como cofatores em vários sistemas enzimáticos, como por exemplo os citocromos, envolvidos nos processos de oxi-redução: Fe, Cu, Zn, Mn e Co

Alguns ATs podem atuar como quelantes ligam ou sequestram os metais impedem que eles atuem como cofatores enzimáticos.

Ex.: ditiocarbamatos.Ligam-se a metais formam complexos

lipossolúveis impedem a ação enzimática.

*Interferência com o transporte de oxigênio

Hemoglobina (Hb) constituída de uma parte protéica (globina) e outra não protéica (heme- Fe2+ ligada a quatro moléculas de protoporfirina)

Ferro 6 valências restam ainda 2 uma é ligada à globina formando a hemoglobina outra (a 6a) é ligada ao O2 (HbO2)

Interferência com o sistema genético

Ação citostática

Alguns agentes tóxicos impedem a divisão celular interfere no crescimento do tecido.

Distintos mecanismos inibição enzimática, encaixe entre as duplas hélices do DNA (alquilantes) ou intercalaram-se entre as base de cada hélice e inibem o crescimento celular usadas no tratamento do câncer (não tem ação seletiva)

Ação mutagênica e carcinogênica

ATs alterarem o código genético se ocorrer em células germinativas efeito mutagênico.

Dificuldade de identificar esses ATs

talidomida

*Ação carcinogênica ATs provocam alterações cromossômicas reprodução acelerada células alteradas

Mecanismo não totalmente conhecido duas fases distintas: fase de iniciação, promoção.

- Iniciação AT promove alteração no DNA origina a célula neoplástica (período de latência)

*Teratogênese ação tóxica de xenobióticos sobre o

sistema genético de células somáticas do embrião/feto

desenvolvimento defeituoso ou incompleto

Interferência com as funções gerais das células

- Interferência com o transporte de oxigênio e nutrientes para as células AT se acumula na membrana impede passagem destes nutrientes

Células mais sensíveis SNC

EX: Anestésicos gerais (gasosos), clorofórmio, éter.

Interferência com a neurotransmissão

*Inibição enzimática

ATs atuam nos neurotransmissores pré-sináptico, sináptico e/ou pós-sináptico

Ex.:

Bloqueio na síntese ou metabolismo de neurotransmissores (mercúrio)

Inibição da liberação pré-sináptica dos neurotransmissores (toxina botulínica - Clostridium botulinum)

Estimulação da liberação de neurotransmissores (anfetamina)

Irritação direta dos tecidos

*ATs reagem quimicamente no local de contato irritação, efeitos cáusticos ou necrosantes

Pele, mucosas do nariz, boca, olhos, garganta e trato pulmonar

Ex.: gases irritantes (NO2, Cl) e lacrimogênicos (acroleína, Br, Cl)

Alergia química (sulfonamidas)

*Após absorção do xenobiótico pelo organismo e ligação com a proteína formando o antígeno

*Histamina e bradicinina

responsáveis pela sintomatologia alérgica

*Importância

*Fornece a base para interpretação dos dados toxicológicos;

*Auxilia na determinação do risco;

*Estabelece procedimentos para prevenir;

*Auxilia no desenvolvimento de tratamentos;

*Auxilia no desenvolvimento de drogas e praguicidas.

Toxicante

Alcance do órgão-alvo

Disfunção Celular, injuria

DanoToxicidade

Alteração do ambiente biológico

Interação com a molécula-alvo

*Barreiras

*Absorção X Eliminação Pré-sistêmica

*Absorção: transferência de um agente químico do local de exposição para a circulação sistêmica

*Eliminação:

*Mucosa gastrointestinal

*Figado

*Pulmões

*Efeito adverso nos órgãos envolvidos na eliminação

*Barreiras

*Distribuição para o alvo X longe do alvo

*Facilitadores:

*Porosidade do endotélio

*Transporte através da membrana

*Acúmulo em organelas

*Ligação intracelular irreversível

*Transporte

*Passivo

*Difusão

*Facilitado

*Ativo

*Barreiras

*Distribuição para o alvo X longe do alvo

*Dificultadores:

*Ligação com proteínas plasmáticas

*Barreiras especializadas (porosidade cerebro)

*Sítios de armazenamento

*Associação com proteínas intracelulares

*Exportação pelas células

*Barreiras

*Excreção X reabsorção

*Vias de excreção e reabsorção

*Fígado e Rim

*Barreiras

*Toxicação X Destoxificação

*Biotrasformação e formação de substâncias secundárias

*Toxicante final pode ser mais ou menos tóxico

*Contaminantes

*Toda a substância química é potencialmente tóxica

*Se este potencial vai ou não se transformar em risco depende da:

*Dose recebida

*Sensibilidade do receptor a concentração recebida

*Via de contato

*Conceitos

*Intoxicação: conjunto de sinais e sintomas que demonstra o desequilíbrio orgânico promovido pela ação de uma substância tóxica.

*Estado patológico

*Classificação

*Duração da exposição:

*Curto Prazo (intoxicação aguda)

*Menor tempo de exposição (<24h)

*Absorção rápida

*Efeito rápido (morte ou cura)

*Classificação

*Duração da exposição:

*Médio prazo (intoxicação subaguda)

*Frequentes ou repetidas por vários dias

*Efeito médio: sintomas demoram semanas para aparecer

*Classificação

*Duração da exposição:

*Longo prazo (intoxicação crônica)

*Exposições repetidas durante longo período (anos)

*Os sintomas aparecem em dois mecanismos distintos:

*Classificação

*Acumulação

AcumulaçãoAbsorção Excreção

Acumulação = Absorção - Excreção

*Acumulação

T1 T2 T3 T4 T5

Concentração Efeito

A B

C

D

Início das Alterações bioquímicas e fisiológicas

Limiar do efeito tóxico

Aparecimento dos sintomas

Morte

*Exemplo

*DDT

*Exposição prolongada

*Acumulo no tecido adiposo sem aparente efeito metabólico

*Jejum – Mobilização do tecido adiposo

*Efeito tóxico no sistema nervoso central

*Classificação

*Adição

*Efeito tóxico causado por exposições repetidas

*Sem acumulação

*Adição

T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11

Concentração Efeito

A

B

CAlterações bioquimicas e

fisiológicas se acentua a cada exposição

Surgimento dos sintomas

Morte

*Exemplo

*Dissulfeto de Carbono (CS2) – usado em defensivos agricolas e fabricação de celofane, rayon e viscose

*Provoca impotência e pode aumentar a taxa de colesterol no sangue

*Classificação

*Quanto a Intensidade:

*Letal

*Grave

*Moderada

*Leve

*Classificação

*Quanto a fase

*Subclínica – antes dos sintomas

*Clínica – após sintomas

*Caracterização

*Local ou sistêmico

*Local: Região do primeiro contato – substâncias corrosivas e agentes irritantes

*Sistêmico: absorção e distribuição

*Caracterização

*Imediato ou Retardado

*Imediato: Logo após a exposição

*Retardado: Depois de um lapso de tempo

*Exemplo: efeito carcinogênico (10 a 20 anos)

*Caracterização

*Reversível ou Irreversível

*Reversível: Cessa após a exposição

*Irreversível: Se mantém mesmo após a exposição

*Exemplo: Danos neurais, Mutações, Cirrose Hepática

*Caracterização

*Morfológicos, Funcionais e Bioquímicos

*Morfológicos: Mudanças no tecido- Ex: Necrose e Neoplasia (irreversível)

*Funcionais e Bioquimicos: Anteriores as mudanças morfológicas (reversíveis) – Ex: inibição colinesterase - organofosforados

*Caracterização

*Somáticos e Germinais

*Somáticos: Vida vegetativa

*Germinais: Reprodução, integridade de descendentes

*Caracterização

*Reações Alérgicas e Idiossincráticas

*Reações alérgicas (hipersensibilidade):

*contato com o toxicante leva a sensibilização prévia a ele ou outro toxicante semelhante.

* Reação de antígeno-anticorpo

*Curva Dose/resposta atípica

*Caracterização

*Reações Alérgicas e Idiossincráticas

*Reações Idiossincráticas:

*Determinada geneticamente

*Reatividade anormal ao agente químico

*Sensibilidade