sqm 0438 - poluentes químicos e ecotoxicologia 2...

Universidade de São PauloInstituto de Química de São Carlos

SQM 0438 - Poluentes Químicos e Ecotoxicologia

2 - Toxicocinética

Profa. Dra. Janete Harumi Yariwake

EXPOSIÇÃO ao agente tóxico

TOXICOCINÉTICA

TOXICODINÂMICA

FASE CLÍNICA

absorção, distribuição, excreção, etc.

efeito nocivo

manifestações da intoxicação (‘sintomas’)

Variações na resposta a agentes tóxicos

VARIAÇÕES INDIVIDUAIS Numa mesma espécie pode haver grande diferença na

resposta a um mesmo agente tóxico:• diferenças genéticas• sexo• idade• peso corporal• estágio de desenvolvimento (infância/maturidade/senilidade)• fatores ambientais (ex.: exposição a outros agentes tóxicos)etc.

Variações na resposta a agentes tóxicos

TOXICIDADE SELETIVA Efeitos adversos de um agente tóxico a uma espécie específica, mesmo na presença de outras.

Ex.: pesticidas (plantas x pragas)antibióticos (mamíferos x bactérias)

DIFERENÇAS INTRA-ESPECÍFICASOs efeitos adversos de um mesmo agente tóxico podem ser diferentes mesmo entre espécies próximas.

Ex.: ratos, camundongos, cobaias, hamsters.

Toxicocinética: fundamentos

TOXICOCINÉTICA - abrangência�Estudo da absorção, distribuição, excreção de um agente tóxico em um organismo vivo.�Depende da:

• via de administração do agente tóxico• biodisponibilidade

�membrana celular�propriedades fisico-químicas (lipossolubilidade, grau de ionização, carga elétrica, etc.)

MEMBRANA CELULARPrincipal barreira p/o transporte de substâncias químicas através do organismo

Tipos de transporte de substâncias químicasatravés do organismo

MEMBRANA CELULARPrincipal barreira p/o transporte de substâncias químicas através do organismo

Transporte passivo– difusão simples– filtração

Transporte especial– difusão facilitada– difusão ativa– outros (pinocitose, fagocitose) - menor importância


Tipos de transporte de substâncias químicas

Difusão simples• transporte passivo através da membrana celular• depende da espessura da membrana, vascularização,

características do agente tóxico:

( ).. io CCx

AD −= τ

τ = fluxoD = coef. difusão do ATA = áreax = espessura da membrana

(Co-Ci) = gradiente do [AT] no interior e exterior da memb. cel.


Filtração• transporte através dos poros da membrana celular

– células glomerulares (rins): 40 A– células ‘normais’: 4 – 8 A

• moléculas hidrossolúveis, pequenas (MM ~100 – 400)• ocorre a favor de um gradiente (hidrostático ou osmótico)

( )η

τ 1..

. 2

io CCx

rA −=τ = fluxoA, r = área e raio do porox = espessura da membrana(Co-Ci) = gradiente do [AT]η = viscosidade do AT

glomérulo (repr. esquemática)

vaso sanguíneo

rim


Difusão facilitada• formação de um complexo substância/transportador

lipossolúvel, facilitando o transporte através da membrana celular

• processo unidirecional; segue cinética de Michaelis-Menten (1ª ordem)

• pode ocorrer competição de substâncias úteis e de agentes tóxicos.Ex.: trato gastrointestinal: Pb2+ x Ca2+

Difusão facilitada


Difusão ativa• processo (+) importante para eliminação de xenobióticos• envolve gasto de energia; pode ocorrer contra um

gradiente de concentração• algumas semelhanças c/a difusão facilitada:

transportador; unidirecional; competição – rins e SNC : 2 sistemas de transporte ativo (subst.

ácidas e básicas)– fígado : 3 sistemas (subst. ácidas, básicas e neutras)

difusão passiva

(através dos canais da membrana celular)

transporte ativo

(envolve gasto de energia)

Vias de exposição de agentes tóxicos

RELEVÂNCIAPode haver grande diferença na velocidade de absorção

de um determinado agente tóxico (Consequência: diferente velocidade de manifestação da intoxicação)TIPOS• via cutânea (dérmica): + lenta• oral e gastro-intestinal• respiratória • parenteral: absorção imediata

PROPRIEDADES FISICO-QUÍMICAS DO AT

– podem afetar a absorção do AT pelo organismo

• ABSORÇÃO PELA VIA RESPIRATÓRIA– material sólido

• partículas (poeira)• fumos• fumaça

– gases e vapores – partículas líquidas

• neblina• névoas

Propriedades fisico-quimicas do AT e sua absorção

ABSORÇÃO PELA VIA RESPIRATÓRIA

– material sólido:• partículas (poeira): material obtido por desagregação

mecânica; tamanho pq, (< 30 µ) possibilitando sua permanência no ar

• fumos: partículas diferentes do material de partida, obtidas por condensação, sublimação, etc.; < 0,1 µ.Ex.: metais (óxidos)

• fumaça: partículas sólidas, obtidas por combustão de material orgânico; < 0,5 µ.



pulmões

traquéia


alvéolos pulmonares


– gases e vapores• solubilidade do AT:

– subst. lipofílicas: são mais absorvidas.Ex.: solventes orgânicos voláteis.

– subst. hidrossolúveis : ficam retidas nas vias aéreas superiores (ricas em muco - secreções aquosas). Ex.: NH3

– gases : chegam facilmente nos alvéolos pulmonares, não são retidas pelo muco. Ex.: CO, NO2




– gases e vapores• concentração do AT: >[AT] , > a penetração Na região alveolar ocorrem os seguintes eventos:

1º: dissolução do AT – etapa regida pela p vaporAT

2º: absorção do AT – ocorre quando (p vaporAT)alveolar > (p vaporAT)sangue

3º: situação de equilíbrio; [AT]sangue cte; temos:

sangue ][

alveolarar ][

AT

ATK = K = coef. partição

– estômago (pH ~2) -absorção de ácidos fracos

– mucosa bucal: absorção de substâncias lipossolúveis

– intestino (pH ~ 6): gde

superfície de contacto; absorção de bases fracas


ABSORÇÃO POR VIA ORAL E TRATO GASTROINTESTINAL

• EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBACH– permite estimar se a absorção de um AT é favorecida (ou

não) em uma determinada região do trato GIFração não-ionizada : mais lipofílica – absorção por difusão simples .

Absorção do AT pelo trato gastrointestinal

ionizada]-não forma[

ionizada] forma[log+= pKapH


ionizada] forma[log+= pKbpOH

• ABSORÇÃO PELA VIA DÉRMICAEx.: intoxicação por pesticidas - trabalhadores agrícolas;

intoxicação por solventes orgânicos– absorção regida principalmente pela lipofilicidade

(difusão através das camadas cutâneas)– AT polares: a difusão pelas camadas cutâneas é

inversamente relacionada ao peso molecular– absorção: também relacionada à permeabilidade

cutânea (depende do estado da pele, diferenças entre espécies)


camadas da peleser humano

Oriá et al., Anais Bras. Dermatol. 78 (4) 2003

http://ipram-es.blogspot.com.br/2010/07/pinguim-um-velho-visitante.html

Coeficiente de partição Kow

wA

oAKow

][

][=octanol

> Kow , > lipofilicidade

Kow: parâmetro muito utilizado para avaliação da bioacumulação de pesticidas

> Kow , > acumulação em materiais orgânicos (tecidos animais, alimentos gordurosos, sedimentos e solos)

água

Distribuição e armazenamento

• distribuição através do organismo: rápida• depende da afinidade do AT pelos tecidos

• hidrofilicidade x lipofilicidade• tamanho molecular

• armazenamento – principais sítios:• proteínas plasmáticas• fígado, rins• tecidos adiposos• ossos

Excreção de AT do organismo

Rotas de eliminação:• rins� órgão + importante� biotransformação do AT – forma solúvel

• excreção biliar via fecal • via pulmonar (xenobióticos voláteis)• secreções corporais: suor, saliva, lágrimas, leite

Poluentes Orgânicos: dioxinas

Itália 2008 (Campania)Contaminação da mozzarella di bufala por dioxinas

(limite EU: 3 pg/g leite)

Origem provável� plásticos (PVC): contaminação do lençol freático pelos “lixões” da região de Napolis (Crise do lixo 2007-2008: a região de Napolis não consegue coletar, aterrar ou incinerar todo o lixo urbano e industrial)


BiotransformaçãoObjetivo: transformação do AT em uma forma mais facilmente excretada (geralmente + hidrossolúvel )

� xenobióticos: sofrem biotransformação por sistemas inespecíficos. Principal sistema: citocromo P450 (células hepáticas); Outros sistemas: enzimas plasmáticas, dos tecidos renais e do trato GI.

Exemplos: biotransformação do benzeno

PAHs

Biotransformação do benzeno

Biotransformação de AT

Problema: pode haver alterações na toxicidade

• subst. tóxica não tóxica

• subst. tóxica tóxica (< toxicidade)• subst. não tóxica tóxica• subst. tóxica tóxica (> toxicidade)

Ex.: PAHs


Excreção renal� biotransformação do AT – forma solúvel


ionizada] forma[log+= pKapH


ionizada] forma[log+= pKbpOH

Fração ionizada : mais hidrofílica – mais facilmente excretada pela urina.

EXPOSIÇÃO ao agente tóxico

TOXICOCINÉTICA

TOXICODINÂMICA

FASE CLÍNICA

absorção, distribuição, excreção, etc.

efeito nocivo

manifestações da intoxicação (‘sintomas’)

Princípios da Toxicologia: Definições

DL50 = dosagem de uma substância necessária para causar a morte de 50% dos animais tratados

(DL50: expresso em mg/Kg peso corporal)

Princípios da Toxicologia: Definições

tratamento estatístico (% resposta em probitos)

curva dose/resposta

Toxicodinâmica: curva dose-resposta

curva dose/resposta

Os efeitos de um agente tóxico (AT) sobre um organismo dependem da quantidade absorvida do AT.

Porém, é importante lembrar que a toxicidade de um AT qualquer pode ser influenciada se houver outras substâncias químicas presentes.

Toxicodinâmica: curva dose-resposta

curva dose/resposta

Os efeitos de um agente tóxico (AT) sobre um organismo dependem da quantidade absorvida do AT.

Porém, é importante lembrar que a toxicidade de um AT qualquer pode ser influenciada se houver outras substâncias químicas presentes.

SINERGIA = QUANDO O EFEITO DE DUAS SUBSTÂNCIAS EM CONJUNTO É MAIOR DO QUE O EFEITO DAS SUBSTÂNCIAS EM SEPARADO.

Toxicodinâmica: sinergia

A toxicidade de um AT qualquer pode ser influenciada se houver outras substâncias químicas presentes.

SINERGIA = QUANDO O EFEITO DE DUAS SUBSTÂNCIAS EM CONJUNTO É MAIOR DO QUE O EFEITO DAS SUBSTÂNCIAS EM SEPARADO.

Ex. 1: álcool e depressivos do SNC (sedativos, opióides, anestésicos gerais).

O álcool exacerba (= aumenta) o efeito destas substâncias depressivas.

Ex. 2: toxicidade de pesticidas. Há suspeitas de que a mistura de

algumas classes de pesticidas (piretróides, organofosforados) é mais tóxica do que o uso isolado destas substâncias.

Ex. 3: antioxidantes naturais A capacidade antioxidante de

substâncias polifenólicas em alimentos é maior do que das substâncias isoladas .

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