GUIA PRÁTICO PARA O UROLOGISTA

TERAPIA SISTÊMICA HORMONAL EM CÂNCER DE PRÓSTATA

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Sumário1. Introdução

2. Definições

3. Legislação

4. Indicações clínicas para o uso do bloqueio androgênico

5. Dosagens de medicações

6. Processo para a prescrição de medicamentos oncológicos

Referências bibliográficas

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1. IntroduçãoA primeira evidência dos benefícios da ablação androgênica no tratamento do câncer de próstata data de 19411, sendo Charles Huggins o único urologista a ganhar o prêmio Nobel pelos seus trabalhos na área, em 1966. O bloqueio androgênico evoluiu nesses anos com o aumento de opções e indicações terapêuticas. Atualmente, existem diversas formas de se realizar a terapia de privação androgênica.

Formas de realizar a terapia de privação androgênica

1. Cirúrgica: retirada dos testículos, principal fonte de andrógenos (orquiectomia bilateral cirúrgica);

2. Medicamentosa: inibição da liberação de LHRH/LH por meio dos agonistas e antagonistas de LHRH (acetato de gosserrelina, acetato de leuprorrelina, acetato de degarelix e acetato de triptorrelina);

Outras terapias hormonais:

1. Bloqueio dos receptores androgênicos periféricos por meio dos chamados antiandrogênicos não esteroidais (apalu-tamida, bicalutamida*, darolutamida e enzalutamida);

2. Inibição da síntese de andrógenos intracelular pela via do colesterol (abiraterona).

Essas drogas podem ser usadas individualmente ou combinadas dependendo de seu mecanismo de ação e indicação.*Disponível no sistema público de saúde

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2. Definições

3. LegislaçãoO artigo 5º da portaria 467 do Ministério da Saúde, de 20 de agosto de 2007, referenciava o manejo clí-nico do paciente com adenocarcinoma de próstata (doença metastática, recidivada ou locorregional avançada) como atividade profissional exclusiva do oncologista clínico. Com a portaria 1.945, de 27 de agosto de 2009, assinada pelo então ministro José Gomes Temporão, tal decisão foi revogada.

Portaria 1.945 (Ministério da Saúde)

Artigo 11 – Fica revogada a portaria 467/SAS/MS, de 20 de agosto de 2007, publicada no Diário

Oficial da União 162, de 22 de agosto de 2007, seção 1, página 121.

Terapia de privação androgênica (TPA)Esse termo é utilizado, por definição, quando o bloqueio medicamentoso ou cirúrgico é realizado.

Sensível à castração Esse termo é usado para definir os pacientes com câncer de próstata que não receberam bloqueio androgênico de nenhuma forma, ou que foram submetidos à TPA neoadjuvante/concomitante/adjuvante e tiveram recuperação da função testicular após a suspensão do bloqueio2.

Resistente à castração Esse termo é usado para definir os pacientes que progrediram (bioquímica ou radiologicamente) enquanto estavam em uso de TPA e com os níveis de castração adequados (testosterona total < 50 ng/dL ou < 1,7 nmoL/L)2.

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Terapia neoadjuvante

Terapia adjuvante

Monoterapia

4. Indicações clínicas para o uso do bloqueio androgênico

Doença localizada/localmente avançada

Pré-prostatectomia radical

Não há, até o presente momento, evidência suficiente para recomendar a TPA ou qualquer outra forma de bloqueio androgênico antes da prostatectomia radical (PR), a não ser em protocolos de pesquisa2-4.

Pré-radioterapia

A TPA é recomendada de forma neoadjuvante, concomitante e adjuvante, associada à radioterapia (RT) nos tumores de risco intermediário desfavorável (por quatro a seis meses)5-8, de alto e muito alto risco (por 18 a 36 meses)9-15 e nas recorrências locais16 após a PR (por seis meses).

Pós-prostatectomia radical

Pode ser oferecida TPA adjuvante com ou sem RT em pacientes com doença linfonodal confirmada após a PR com linfadenectomia2.

Pós-radioterapia

A TPA é recomendada de forma adjuvante nos tumores de risco intermediário desfavorável (por quatro a seis meses)5-8, de alto e muito alto risco (por 18 a 36 meses)9-15.

No câncer de próstata clinicamente localizado, a TPA ou outras formas de bloqueio androgênico não devem ser utilizadas em monoterapia, podendo ser discutidas para pacientes sem condições cirúrgicas, sem acesso a serviços de RT, portadores de doença de alto risco, tumores localmente avançados ou pouco diferenciados, com tempo de duplicação do PSA (PSAdt) < 6 meses4.

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Recorrência bioquímica após PR ou RT

Estratificação pelo risco e volume de doença (métodos tradicionais de imagem)

Doença recidivada pós-tratamento definitivo do tumor primário sem evidências de metástase e sensível à castração (CPSCM0)

Doença metastática pelos métodos convencionais de imagem sensível à castração (CPSCM1)

Opções terapêuticas 1. TPA como monoterapia (opção médico-paciente; acesso às drogas)19;

2. TPA + RT (no tumor primário, em pacientes com doença de baixo volume, uma perspectiva)20,21;

3. TPA associada a: • Abiraterona (doença de alto risco)18,22;• Apalutamida (doença de baixo e alto volume)23;• Enzalutamida (doença de baixo e alto volume)24,25.

4. TPA associada à quimioterapia (docetaxel).

Os pacientes com recorrência bioquímica após tratamento definitivo do tumor primário devem ser estratificados quanto ao risco da recorrência:

Recorrência de baixo risco: PSAdt > 1 ano; intervalo de falha bioquímica > 18 meses; e ISUP < 4 (peça cirúrgica ou biópsia se submetidas à RT)4.

Recorrência de alto risco: PSAdt < 1 ano; intervalo de falha bioquímica < 18 meses; e ISUP > 4 (peça cirúrgica ou biópsia se submetidas à RT)4.

Os pacientes com recidiva bioquímica, sem metástase pelos métodos tradicionais de imagem, após terapia curativa para o tumor primário, não devem receber TPA como monoterapia. Entretanto, aqueles que apresentam recorrência de alto risco, contraindicações ou recusa à terapia de resgate local (cirurgia ou RT) e tenham longa expectativa de vida2,3 podem se beneficiar da TPA como monoterapia.

Definição de doença metastática de alto volume: metástase visceral ou quatro ou mais metástases ósseas, incluindo ≥1 lesão extra-axial17.

Definição de doença metastática de alto risco: Gleason ≥ 8 e/ou metástase visceral e/ou três ou mais metástases ósseas (duas ou mais dessas características)18.

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1. Pré-docetaxel

2. Pós-docetaxel (primeira linha de tratamento foi docetaxel)

Doença resistente à castração sem evidências de metástases pelos métodos convencio-nais de imagem (CPRCM0)

Doença resistente à castração metastática pelos métodos convencionais de

imagem (CPRCM1)

TPA contínua (desde que testosterona total sérica < 50 ng/dl)2 e adicionar, levando-se em conta o perfil dos pacientes* e o acesso às drogas:

* Condições clínicas; tempo de duplicação do PSA.

Enzalutamida26 Apalutamida27 Darolutamida28

Continuar com TPA para manter castração (testosterona total sérica < 50 ng/dl)2 e adicionar:• Enzalutamida29,30; • Abiraterona31,32.

Pacientes assintomáticos ou minimamente sintomáticos sem metástase visceral:• Radium-223.

Continuar com TPA para manter castração (testosterona total sérica < 50 ng/dl)2 e adicionar:• Abiraterona33,34;• Enzalutamida35,36.

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Enzalutamida29,30

Drogas

Abiraterona31,32

Sequenciamento

Saúde óssea

Não aconselhável usar após progressão com abiraterona37,38, sendo que a pesquisa do AR-V7 pode ter um papel na melhor identificação desses pacientes não respondedores39,40.

Não aconselhável usar após progressão com enzalutamida41,42, sendo que a pesquisa do AR-V7 pode ter um papel na melhor identificação desses pacientes não respondedores39,40 .

Não há dados na literatura que indiquem a melhor sequência no tratamento sistêmico. A escolha dos medica-mentos (tratamento hormonal, quimioterápico, radiofármaco ou imunoterápico) está baseada nas condições clínicas do paciente, medicações utilizadas anteriormente, local e volume das metástases, alterações genéticas e acesso a drogas.

Agentes direcionados aos ossos, aprovados para homens com CPSC em uso de TPA, com idade ≥ 50 anos, e com massa óssea diminuída (T-score entre -1,0 e -2,5; osteopenia) na densitometria óssea e uma probabilidade de fratura de quadril em dez anos ≥ 3%, ou uma probabilidade de fratura maior por osteoporose em 10 anos ≥ 20%, calculadas usando o algoritmo FRAX®2; indicado também no CPRC com metástases ósseas2,4.

Denosumabe43 Ácido zoledrônico44,45

Alendronato de sódio46

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5. Dosagens de medicações

Monitorizar: ginecomastia, desconforto mamário, fogachos, diminuição de libido, disfunção erétil, encolhimento peniano e testicular, perda de massa muscular, fadiga, anemia, alteração do humor, depressão, queda de cabelo, osteoporose, fraturas, obesidade, resistência insulínica, diabetes, hi-pertensão arterial, dislipidemia, trombose venosa profunda, alteração cognitiva, insuficiência renal aguda e aumento de risco cardiovascular.

Monitorizar: ginecomastia, desconforto mamário, fogachos, diminuição de libido, disfunção erétil, encolhimento peniano e testicular, perda de massa muscular, fadiga, anemia, alteração do humor, depressão, queda de cabelo, osteoporose, fraturas, obesidade, resistência insulínica, diabetes, hi-pertensão arterial, dislipidemia, trombose venosa profunda, alteração cognitiva, insuficiência renal aguda e aumento de risco cardiovascular.

• Acetato de gosserrelina – 3,6 mg SC mensalmente ou 10,8 mg SC de 3/3 meses;

• Acetato de leuprorrelina – 3,75 mg IM mensalmente ou 11,25 mg IM de 3/3 meses;

• Acetato de triptorrelina – 3,75 mg SC de 4/4 semanas.

Idealmente, utilizar o antiandrogênio não esteroidal bicalutamida (50 mg VO, diariamente), precedendo ou sendo coadministrado por, pelo menos, sete dias com os agonistas de LHRH para evitar os sintomas do efeito flare nos pacientes com alto volume de metástase47.

• Acetato de degarelix – 240 mg SC (dose inicial em duas injeções de 120 mg) ou 80 mg SC, mensalmente (manutenção: iniciar um mês após a dose inicial).

Agonistasde LHRH

Antagonistas de LHRH

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Monitorizar: hipertensão, hipocalemia, hipofosfatemia, edema periférico, fadiga, fogachos, desconforto lombar ou articular, desconforto muscular, diarreia, náusea, constipação, toxicidade hepática, fibrilação atrial e insuficiência cardíaca.

Monitorizar: rash, hipotireoidismo, fraturas e eventos cardíacos.

Monitorizar: fadiga, diarreia, fogachos, cefaleia, convulsão, hipertensão e fraturas não patológicas.

Monitorizar: fadiga, dor em extremidades e rash.

Monitorizar: função renal, hipocalcemia, artralgia e osteonecrose de mandíbula.

Monitorizar: hipocalcemia, artralgia e osteonecrose de mandíbula.

Monitorizar: hipocalcemia, osteonecrose de mandíbula, reações adversas esofagianas e dispepsia.

Monitorizar: toxicidade hepática, ginecomastia, desconforto mamário e fadiga.

• Carbonato de cálcio – 1000 mg/dia, VO• Vitamina D – 800 UI/dia, VO

Drogas orais

Saúde óssea

• Acetato de abiraterona – 1000 mg/dia, VO + prednisona 5 mg 12/12h, VO

• Apalutamida – 240 mg/dia, VO

• Enzalutamida – 160 mg/dia, VO

• Darolutamida – 600 mg 12/12h, VO

• Bicalutamida – associada à TPA – dose de 50 mg/dia

• Ácido zoledrônico – 5 mg IV em 15 minutos, anualmente.Não recomendado em pacientes com ClCr < 30 mL/min.

• Denosumab – 60 mg SC, de 6/6 meses.Não recomendado em pacientes com ClCr < 30 mL/min.

• Alendronato de sódio – 70 mg VO, pela manhã em jejum, semanalmente.Não recomendado em pacientes com ClCr < 35 mL/min.

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6. Processo para a prescrição de medicamentos oncológicos

Junto àsoperadoras

de saúde

a) Preencher ficha padrão com as seguintes informações:

• Diagnóstico;

• Estadiamento;

• Medicamento;

• Dosagem;

• Via de administração;

• Ciclo atual;

• Ciclos previstos;

• Intervalo entre os ciclos.

b) Anexar:

• Relatório médico detalhado com o histórico do paciente e terapêutica já realizada;

• Laudo dos exames recentes, preferencialmente com menos de três meses;

• Receita médica.

O prestador de serviço ou o próprio paciente deve entrar em contato com a operadora de saúde por meio da central de atendimento para realizar a solicitação/autorização.

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Guia de acesso a medicamentos uro-oncológicosPara saber mais sobre o processo de prescrição de medicamentos oncológicos, acesse um conteúdo exclusivo, desenvolvido pela Sociedade Brasileira de Urologia (SBU), sobre o tema. Nesse documento, há exemplos práticos e interativos de como fazer a solicitação junto às operadoras de saúde. Leia esse conteúdo exclusivo acessando o link https://bit.ly/3fY8J1b ou no QR Code abaixo:

O convênio informa

• E-mail para o envio dos documentos;

• Comunicação da liberação ou não da medicação;

• Forma de dispensação do medicamento.

Em alguns casos, a distribuição da medicação é realizada por meio da entrega domiciliar. Em outros, é requerida a captação por meio de centros de dispensação indicados.

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Referências1. Huggins C, Stevens RE. Studies on prostatic cancer: II. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg. 1941;43(2):209-23.2. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Prostate Cancer NCCN Guideline 2020 [Internet]. Acessado em: 22 jun 2020. Disponível em: <www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf>.3. Kumar S, Shelley M, Harrison C et al. Neo-adjuvant and adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(4):CD006019.4. European Association of Urology (EAU). Prostate Cancer [Internet]. Acessado em: 22 jun 2020. Disponível em: <https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer>.5. D’Amico AV, Chen MH, Renshaw AA, Loffredo M, Kantoff PW. Androgen suppression and radiation vs radiation alone for prostate cancer: a randomized trial. JAMA. 2008;299(3):289-295.6. Jones CU, Hunt D, McGowan DG et al. 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