Terapia de Reposição Hormonale Ca de Próstata

Archimedes Nardozza JrProfessor Afiliado da Disciplina de Urologia da Escola Paulista de Medicina – UNIFESP

Presidente da Sociedade Brasileira de Urologia 2016-2017

�Testosterona causa Ca de Próstata ?

Em 1941 – Huggins & Hodges publicaram:

1. Reduzir Testosterona a níveis de castração levaa regressão do câncer de próstata

2. Administração de Testosterona exógena leva a crescimento do câncer de próstata

(baseado em apenas 1 paciente !)

Ca próstata

Vermeulen 1993

N=345.

Morgentaler A, Rhoden EL. Urology. 2006;68(6):1263-1267.

P = .04

Testosterona Total Testosterona livre

0

5

10

15

20

25

<250 ng/dL >250 ng/dL <1.0 ng/dL >1.0 ng/dL

Ca

nce

r d

e P

rost

ate

a (

%)

P = .04

T alta é um problema para CaP ?

� Análise de 18 estudos longitudinais de todo o mundo� 3886 homens com CaP e 6438 controles� Nenhuma associação de CaP com andrógenos

séricos� Homens com CaP tem concentração de T igual a

homens sem CaP� Homens com T mais elevada não tem maior risco

do que homens com T menor

Roddam AW, et al. J Natl Cancer Inst. 2008; 100:170-183.

�Revisão sistemática MEDLINE�44 artigos sobre tratamento com T causando Ca próstata

�11 estudos randomizados controlados c/placebo�29 estudos não placebo-controlados�4 estudos com homens hipogonádicos com história de CaP

�Nenhum estudo demonstrou que a terapia com T para hipogonadismo aumentou o risco para CaP ou aumentou Gleason nos casos com CaP

Shabsigh R, Crawford ED, Nehra A, Slawin KM. Impot Res. 2009; 21:9-23

TRT e Câncer de Próstata

Gould and Kirby, Prostate cancer and Prostatic Diseases, 2005 (with authorization)

16 estudos: 2.283 homens em TRT, 22 (0.96%) com Câncer de Próstata

Prostate safety and effectiveness of testosterone replacement therapy in male hypogonadism: Final results from the largest international trialinvolving 1493 patientsZitzmann M.1, Hanisch J.2, Mattern A.2, Maggi M.31University of Muenster, Clinical Andrology, Muenster, Germany, 2Bayer Schering Pharma, Bayer AG, Berlin, Germany, 3University of Florence, Sexual Medicine and Andrology, Florence, Italy

�N = 1493 homens hipogonádicos�Undecanoato de testosterona

�5 ou mais aplicações�9 – 12 meses

Zitzmann M., et al. 2011

PSA aumentou de 1,1±0,9 ng/ml para 1,3±1,2 ng/ml (p˂0,0001)PSA ˃4ng/ml em 11 pacientesNenhum caso de Ca de próstata (4 biopsias realizadas)

Zitzmann M., et al. 2011

User of Testosterone Replacement Therapy in the United States and Its Effect on Subsequent Prostate Cancer Outcomes

�N = 149.354 Ca de Próstata�2237 (1,5%) TRH antes do diagnóstico

�A TRH não esta associada a Ca de Próstata agressivo (30% x 34% p<0,001)�A TRH não afeta a mortalidade doença específica

Kaplan AL, Hu JC, Urology, May 24, 2013

� Homens tratados de CaP podem receber

Testosterona?

�103 H hipogonádicos TRH pós PR – GI�77 baixo/médio risco�26 alto risco

�49 H não hipogonádicos – GII�GI

�Aumento da Testosterona e PSA�4 recorrências

�GII�8 recorrências

Testosterone Replacement Therapy in Patients withProstate Cancer after Radical Prostatectomy

Pastuszak AW, et al J Urol, February 2013.

Seg: 27,5 m

�92 H hipogonádicos TRH pós PR �64 baixo/médio risco - GI�28 alto risco – GII

�GI�Não houve aumento do PSA

�GII�Aumento do PSA (p=0,017)

� Não houve recorrência bioquímica

Testosterone Replacement Therapy in Patients with High Risk Prostate Cancer after Radical Prostatectomy Long-Term Follow-Up

Pastuszak AW, et al J Urol, April 2012.

Seg: 22,5 m

Tipo de Tratamento No. de Pacientes Follow Up (meses)

Elevação do PSA

Prostatectomia Radical

475 8 - 132 2

Braquiterapia 31 18 - 38 0

Radioterapia 21 6 - 27 0

Orquiectomia 5 18 - 30 0

Múltiplos Tratamentos

1 14 0

Active Surveillance 33 3 - 34 0

Total 566 3 - 132 2 (0,35%)

Buvat J, Maggi M, Gooren L, Guay A, Kaufman J, Morgentaler A,

Schulman C, Tan HM, Torres LO, Yassin A. Endocrine Aspects of Male

Sexual Dysfunctions. J Sex Med 2010;7:1627-1656

Recomendação 19: TRH depois do tratamento para câncer de

próstata.

Grau de recomendação C

� Homens tratados com sucesso para CaP e com hipogonadismo são candidatos a TRH depois de um prudente intervalo de tempo (dependendo do tipo de tratamento do câncer), se não houverem evidências de câncer residual.

� Os riscos e benefícios devem estar claramente entendidos pelo paciente e o seguimento deve ser rigoroso.

� Dados de segurança são limitados, mas estudos iniciais se mostram tranquilizadores. Entretanto o médico deve ser cauteloso e ter conhecimento adequado das vantagens e desvantagens da TRH nessa situação.

� Homens com CaP podem receber

Testosterona?

�13 pacientes hipogonádicos com CaP�VIGILÂNCIA ATIVA�Idade média 58,8 anos�Gleason

�6 em 12 pacientes�7 em 1 paciente

� Seguimento médio de 1 ano e meio ( 1 a 8 anos)

Testosterone Therapy in Men With UntreatedProstate Cancer

Morgentaler, A., et al. J Urol 2011; 185, 1256-1261.

�T aumentou de 238 a 664ng/dl (p<0,001)�Volume da próstata não mudou�PSA variou de 5,5 ± 6,6 a 3,6 ± 2,6ng/ml (p=0,29)

Testosterone Therapy in Men With Untreated Prostate Cancer

Morgentaler, A., et al. J Urol 2011; 185, 1256-1261.

Testosterone Therapy in Men With Untreated Prostate Cancer

Morgentaler, A., et al. J Urol 2011; 185, 1256-1261.

�2 pacientes tiveram biopsias sugestivas de progressão da doença

�1 paciente G6 → G7. No entanto, em 2 biopsias consecutivas anuais G6�1 paciente G6 → G7 ( 1 /12 fragmentos) . Optou por PR . AP G6. Isto aconteceu 8 anos após a primeira biopsia

Testosterone Therapy in Men With Untreated Prostate Cancer

Morgentaler, A., et al. J Urol 2011; 185, 1256-1261.

Testosterona e Câncer de Próstata

A/B. Modelo Câncer de próstata dose-dependente da testosterona

C. Modelo de Saturação

(Morgentaler and Traish. Eur Urol, 2009, 55:310-21)

Percentual de variação dos níveis séricos e teciduais

de T e DHT pré e pós TRT

Mostaghel EA et al. J Urol 175(4) (Suppl.): 142 (2006)

Soro

% m

ud

an

ça(p

rév

s. p

ós

Rx)

T DHT T DHT

Placebo Testosterona

-100

0

100

200

300

400

T DHT T DHT

Placebo Testosterona

-200

0

200

400

600

800

Tecido

500 1000

p<0.0001

p<0.0001

Maior nível de Testosterona leva a maior crescimento de CaP

Existe um limite para a capacidadedos androgênios em estimular o crescimento do CaP

Testosterona e Câncer de Próstata

“Nesta era da medicina baseada em evidências,

é hora de reavaliar a nossa velha noção de que o

aumento da testosterona causa crescimento do

câncer de próstata, e reconhecê-la pelo que

realmente é: uma relação teórica que ainda não

foi comprovada por evidências”

Abraham Morgentaler, 2006