EXPOSIÇÃO PRÉ-NATAL A

FUMAÇA DO TABACO:

TOXICIDADE, BIOMARCADORES E

MÉTODOS DE DETECÇÃO

Acadêmica: Bárbara Blauth

Orientador: Rafael Linden

OBJETIVO

Objetivo específico: Determinar os efeitos tóxicos do fumo ao feto,

apontar possíveis marcadores biológicos para determinar exposição à

fumaça do cigarro e identificar os métodos de detecção e matrizes

biológicas empregados na determinação do tabagismo ativo ou passivo

no período pré-natal

Objetivo geral: Realizar uma revisão bibliográfica de

trabalhos que abordem a exposição pré-natal a fumaça

de tabaco.

INTRODUÇÃO

SCHUH, 2008.

Nicotiana tabacum, da família das solanáceas,

popularmente conhecida como tabaco, é a

espécie vegetal mais utilizada para a confecção

de cigarros.

O cigarro é constituído por aproximadamente

4000 substâncias tóxicas como a nicotina e o

monóxido de carbono produzido no processo de

queima.

.

Mais de 4000 substâncias em forma de

partículas são liberadas

Entre elas destaca-se a

nicotina e monóxido de

carbono

Causam diversos males à saúde

Em especial ao feto se a fumante for

gestante

CIAMPO (1999), MALAFATTI et al. (2009)

http://nikoska.com/

Epidemiologia do Tabagismo

INCA

e

OMS

O tabagismo é considerado a principal causa de morte evitável

no mundo

No Brasil, 18,3% da população masculina adulta e 11% da

população feminina adulta era fumante em 2010

Aproximadamente um terço da população mundial adulta (1,2 bilhões) era fumante em

2003

INCA (2010), WHO (2011)

WHO (2010), DIETZ (2010)

Valores semelhantes

O índice de mulheres fumantes em idade fértil

é elevado (11%).

Dietz et al. (2010) analisaram dados do National Health and Nutrition

Examination Survey (EUA) entre 1999-2006 e estimou o percentual de

fumantes de 994 gestantes e 3203 mulheres não grávidas.

Resultado: 13% das gestantes foram determinadas fumantes.

http://semprematerna.uol.com.br

Os efeitos maléficos à saúde da

gestante e do feto são amplamente

documentados na literatura

A identificação de crianças expostas ao

tabaco na fase pré-natal é extremamente

importante para uma avaliação mais precisa

da natureza e magnitude dos efeitos

MACHADO et al. (2009), SANT’ANNA (2010)

Para detectar essas crianças, utiliza-se como ferramentas:

Análise de biomarcadores

específicos

Aplicação de questionários

http://maeeu.blogspot.com.br

MALAFATTI et al. (2009), TRULLÉN et al. (2006)

TOXICIDADE DO TABAGISMO

DURANTE A GESTAÇÃO

CAMPOS et al. (2012), RIOS et al. (2005)

Os prejuízos decorrentes do tabagismo

ativo ou passivo durante a gravidez

ocorrem em diversos sistemas no

organismo do bebê e da gestante, estando

envolvido no desenvolvimento de doenças

severas

SILVA et al. (2002)

Óbito fetal

Ruptura

prematura das

membranas

Descolamento

prematuro de

placenta

Comprometimento

da função

pulmonar

Anóxia

Menor

comprimento

Baixo peso

Aborto

espontâneo

Aspiração do

líquido amniótico

meconial

Parto

prematuro

http://veja.abril.com.br

Menor comprimento e baixo peso ao nascer

SANT’ANNA (2010)

NICOTINA

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Causa diminuição do fluxo

sanguíneo para a placenta e

consequente redução no

aporte de nutrientes e oxigênio

para o feto

Prejuízo no ganho de

peso e pela restrição do

crescimento fetal

MUSSI-PINHATA et al. (2012), BRITO et al. (2006)

Em 1961 a OMS definiu que recém-

nascidos com peso menor que 2.500 g seriam

considerados de baixo peso

Asfixia perinatal

Hipotermia

Hipoglicemia

Hipocalcemia Hipomagnesemia

Acidose

metabólica

Hiponatremia

Hiperbilirrubinemia

Diversos estudos demonstraram que pode haver

diferença de peso em recém-nascidos de mães

fumante e não fumantes

Diferença de peso ao nascer de filhos de mulheres fumantes

Diferença de peso em fumantes

Diminuição média de 232 g

Diminuição média de 166 g

Diminuição média de 92 g

Diminuição média de 107 g em fumantes até 15 cigarros/dia

Diminuição média de 158 g em fumantes de 16 ou +cigarros/dia

Diminuição media de 36 g

Referência

Shankaran et al. (2004)

Steyn et al. (2006)

Dejmek et al. 2002

Neto (1990)

Ward et al. (2007)

SHANKARAN et al. (2004) , STEYN et al. (2006) , DEJMEK et al. 2002 , NETO (1990), WARD et al. (2007)

SHANKARAN et al. (2004)

Shankaramet et al

Estudo para avaliar a influência do uso de drogas e tabaco, durante

a gestação

Em relação ao peso, altura e

diâmetro cefálico

Constataram que houve diminuição

no comprimento de 0,82 a 0,98cm por

causa do fumo.

Aspiração do líquido amniótico meconial

MADI et al. (2003), Benny et al. (1987)

Não está totalmente esclarecido

Está associada a altos índices de mortalidade neonatal

Caracteriza-se por insuficiência respiratória, pela presença de mecônio nas cordas vocais e pneumonia

Podendo causar sofrimento fetal por hipóxia

Estudo com 120 neonatos 66 com SAM. Os autores chegaram

à conclusão de que nos casos mais grave da síndrome houve

associação significativa com o tabagismo.

PIERRE et al. (2003) LEOPÉRCIO et al. (2004), NETO (1990)

Ruptura prematura de membranas

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ces.c

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Se rompem antes do parto induzindo-o prematuramente

Causando infecções maternas

Endometrite e corioamnionite

Infecções perinatais

Pneumonia e sepse, prolapso de cordão umbilical,

oligoidrâmnio (pouco líquido amniótico) e aborto

espontâneo

• Reduz à metade a concentração de vit. C presente no líquido aminiótico,

enfraquecendo o sistema imunológico comprometendo macrófagos. A vitamina C

é essencial para formação do colágeno que compõe a membrana

aminiocoriônica.

• Passagem de aminoácidos para a placenta está reduzida nas fumantes,

interferindo na síntese protéica e resultando em um desenvolvimento

inadequado da membrana amniocoriônica.

A frequência de aimiorrexe é 28% maior em

gestantes tabagistas do que em não tabagistas

LEOPÉRCIO et al. (2004)

Parto prematuro e aborto espontâneo

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et

Redução da síntese de óxido nítrico nas

vilosidades da placenta

Um potente relaxante do miométrio

Prevenir contrações precoces que

podem evoluir a um parto prematuro

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Causando contrações uterinas,

Levando a um parto

prematuro

Ou até mesmo ao

aborto.

Reduz a inativação

do fator de ativação de

plaquetas que está

diretamente envolvido

no início e na

manutenção do

trabalho de parto

(13, 2)

MACHADO (2009), PINTO et al. (2000)

Anóxia

A hemoglobina liga-se ao CO formando carboxihemoglobina

O monóxido de

carbono (CO)

produzido

Possui afinidade 200 vezes

maior à hemoglobina materna

e fetal do que o oxigênio

Podendo causar hipóxia tecidual

O que leva ao aumento da eritropoiese

Elevando o hematócrito da mãe e da criança

Pode levar a um infarto cerebral do feto

E consequentes lesões neurológicas temporárias ou permanentes

Podendo chegar à anóxia.

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Promovendo o aumento na viscosidade do sangue

SCHUH (2008), GONDIM et al. (2006), NETO (1990)

Placenta prévia e deslocamento prematuro da placenta

O fumo pode causar o desenvolvimento de

lesões escleróticas nas artérias e arteríolas

uterinas, prejudicando o fluxo sanguíneo do

endométrio reduzindo o aporte de oxigênio.

Ocorre quando a placenta é

implantada acima do colo do

útero ou próxima a ele. No interior

do útero, a placenta pode recobrir

a abertura do colo do útero.

A má vascularização da placenta, causada pelo tabagismo, é maior no

lado do feto contribuindo para a ocorrência de placenta prévia e seu

descolamento prematuro.

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HOFHUIS et al. (2003), LEOPÉRCIO et al. (2004), MACHADO (2009)

Redução da função pulmonar

Os movimentos respiratórios são importantes para o crescimento normal e

maturação estrutural dos pulmões do feto.

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Testes de função pulmonar demostram que

em neonatos expostos à FAT ocorre uma

redução de até 51% no fluxo expiratório

forçado quando comparados às crianças

nascidas de progenitoras não fumantes.

Este teste é usado como uma medida da

permeabilidade das vias aéreas.

O fumo induz remodelamento das vias aéreas causando alterações na

histoarquitetura pulmonar

A exposição à fumaça de cigarro reduz estes movimentos causando alterações

nas dimensões das vias respiratórias.

Estes indivíduos quando adultos têm maiores chances de desenvolver asma.

Sintomas como chiados, tosse, catarro, falta de ar são de 20 a 40% mais

frequentes em crianças expostas a FAT.

SCHUH (2008), DIFRANZA et al. (2004),

Desenvolvimento intelectual comprometido

O fumo materno compromete o desenvolvimento neurológico e o comportamental

Reduzindo a

habilidade

intelectual

Déficit de

atenção Hiperatividade

Um estudo onde,

por meio de testes

específicos, foram

estabelecidas

associações entre

crianças que

sofreram

exposição à FAT

durante a gestação

e distúrbios de

comportamento em

crianças e

adolescentes

Foram

acompanhad

os 448

meninos a

partir de sete

anos de

idade do

Pittsburgh

Youth Study.

166 garotos foram

expostos ao tabagismo

durante a gestação e

apresentaram

comportamento

antissocial, conhecido

como transtorno

desafiador opositivo

com uma incidência

mais que o dobro de

meninos filhos de

mães não fumantes.

O TDO pode

evoluir para o

desvio de

conduta na

adolescência,

apresentando

tendência a

mentir, a evasão

escolar, a

agressão e o

vandalismo.

Óbito fetal

Estudo com objetivo de avaliar a influência do tabagismo sobre a mortalidade fetal e infantil

Os dados foram analisados e foi possível observar que os bebês de mães não fumantes que tiveram seu primeiro filho, comparados com os bebês de mães fumantes de menos de um maço de cigarros por dia, tinham um risco 25% maior de mortalidade.

Já os neonatos cuja mãe consumia um ou mais maços por dia tinham um risco 56% maior.

Os recém-nascidos de mulheres que geraram seu

segundo filho ou mais, apresentaram mortalidade

30% maior do que os de não-fumantes, porém sem

haver diferença na quantidade de cigarros fumados

KLEINMAN et al. (1988)

Biomarcadores de exposição à

fumaça do tabaco

BARROS (2011), PETERSEN et al. (2009), MALAFATTI et al. (2009)

Os biomarcadores são indicadores biológicos utilizados para detectar a

exposição a alguma substância como para determinar o status tabágico

de indivíduos fumantes ativos e passivos.

Principais biomarcadores

são:

Monóxido de carbono

Tiocianato

Carboxihemoglobina No sangue

No ar exalado

Na saliva, sangue e

urina

Na urina, sangue,

saliva, mecônio e

cabelo Cotinina

BARROS (2011), MACHADO et al. (2009)

Monóxido de carbono htt

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Meia-vida de aproximadamente 2 a 5 horas

É eliminado por completo a partir de 48 a 72 horas após

a interrupção do consumo

As medições devem ser feitas até 24 horas da exposição

à fumaça do tabaco htt

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BARROS (2001), MACHADO et al (2009), SANTOS et al. (2001), MIDDLETON et al. (2000)

.

O monoxímetro (ou carboxímetro) mede a

concentração de CO, avaliando o grau de

exposição nas últimas horas.

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Não

invasivo Simples Rápido Econômico

SANTOS et al. (2010) comparar o valor de monóxido de carbono no ar exalado

entre fumantes e não fumantes.

Valor de corte:6 ppm

para fumantes Sensibilidade: 77% Especificidade :96%.

Resultado: uma média de 14,01 ppm de CO em fumantes, 2,03 ppm em

fumantes passivos e 2,50 ppm nos não fumantes.

método eficiente para aferir o hábito tabágico, porém não é o indicador

adequado para a identificação de fumantes passivos.

Porém, esse biomarcador não irá indicar se o neonato sofreu

exposição ao tabaco durante a fase pré-natal, uma vez que seu

tempo de meia-vida é curto

BARROS (2011), TRULLÉN et al. (2006)

Carboxihemoglobina

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O que resulta em

uma dificuldade

na capacidade

da hemoglobina

transportar

oxigênio

ocasionado

hipóxia tecidual.

Após a fumaça de tabaco ser

inalada, ativa ou passivamente, o

CO difunde-se rapidamente

Liga-se à hemoglobina (Hb) nos

capilares pulmonares, formando a

carboxihemoglobina (COHb).

A COHb possui uma

meia-vida de 5 a 6 horas

Pode permanecer em níveis

mensuráveis no sangue

por no máximo 24

horas

Sendo proporcionais aos níveis de monóxido de

carbono exalado

Determinando a quantidade

de inalação da fumaça do

tabaco

MELLO et al. (2005), JANZON et al. (2001)

Determinação da carboxihemoglobina

em sangue é feita em

espectrofotometria, em 2 comprimentos

de onda, 420 e 432 nm.

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co

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r

n = 974 (23,6% não fumantes, 28,6% ex-fumantes e 28,5% fumantes.

Ponto de corte = 1,6%, pois nenhum participante não fumante ou ex-fumante

teve uma concentração superior a 1,6%.

0,5% em não

fumantes e ex-

fumantes

1,2% em fumantes

de menos de 10

cigarros/dia

1,8% nos que

fumavam de 10 a

20 cigarros/dia

2,2% nos

fumantes de mais

de 20 cigarros/dia.

Concentração média de carboxihemoglobina

Janzon et al.

JARVIS et al. (1987), WALD et al. (1981), KESGES et al. (1992), COHEN et al. (1980)

Ponto de corte =1,6%

Sensibilidade = 86%

Especificidade = 92%.

Ponto de corte = 1,5%

Jarvis et al

Wald et al.

Cohen et al.

Kesges et al. Ponto de corte = 2%.

Sensibilidade = 83%

Especificidade = 81%

Ponto de corte = 2%.

Sensibilidade = 85%

Especificidade = 96%

Entretanto, este biomarcador não seria eficaz para detectar

se o neonato sofreu exposição à fumaça de tabaco durante

a gestação devido ao curto tempo de meia vida

TRULLÉN et al. (2006), BARROS (2011)

Substância residual da metabolização

hepática do cianeto de hidrogênio que é

produzido pela queima do tabaco

Meia-vida é de três dias

Pode ser medido em fumantes ativos. Em

fumantes passivos ou esporádicos não é

muito sensível devido à interferência de

alimentos que contenham tiocianato.

Tiocianato

COHEN et al. (1980), POJER et al. (1984)

Em sangue:

Cohen et al.

• n = 191 não fumantes e 426

fumantes

• Ensaio colorimétrico automatizado

• Os níveis séricos médios de

tiocianato para os foi de 73,5µmol/L

em não fumantes e de 180,2

µmol/L em fumantes

• Ponto de corte = 100 µmol/L

• 93% de sensibilidade

• 81% de especificidade.

•

Pojer et al.

• n = 181 não fumantes e 187

fumantes

• Ensaio colorimétrico após

cromatografia de troca iónica.

• Os níveis séricos médios de

tiocianato para os foi de

33µmol/L em não fumantes e

de 109 µmol/L em fumantes

• O ponto de corte = 70 µmol/L

• 75,9% de sensibilidade

• 96,7% de especificidade.

Trullén et al.: Ponto de corte = 100 µmol/L

Jarvis et al. : Ponto de corte = 78 µmol/L.

TRULLÉN et al. (2006), JARVIS et al. (1987)

Em saliva:

Trullén et al.

O ponto de

determinação de

tiocianato na saliva é de

1,8 µmol/L

Jarvis et al

O ponto de

determinação de

tiocianato na saliva é de

1,64 µmol/L

Em urina:

Trullén et al.

Jarvis et al

O ponto de

determinação de

tiocianato na urina é de

108 µmol/L

O ponto de

determinação de

tiocianato na urina é de

118 µmol/L

MALAFATTI et al. (2009), MACHADO (2009)

Melhor parâmetro para avaliar a exposição ao tabaco

Possui maior estabilidade, especificidade e meia-vida (36 – 40h) em relação à outros

marcadores

É um método muito preciso, pois a concentração é proporcional à quantidade de

tabaco consumida pelos fumantes ativos e com a exposição sofrida pelos passivos

Cotinina

BENOWITZ et al. (2009), TRULLÉN et al. (2006). JARVIS et al. (1987)

n = 3.078 fumantes e 13.078 não fumantes

Pontos de corte = 3,8ng/mL,

Sensibilidade = 96,3%,

Especificidade = 97,4%

Método: CLAE

ponto de corte =10ng/mL

Ponto de corte =13,7ng/ml

Sensibilidade de 96%

Especificidade de 100%. (8, 41)

Benowitz et al.

Trullén et al.

Jarvis et al

Estudos de determinação de cotinina em sangue

JARVIS et al. (2008), JARVIS et al. (1987), ETTER et al. (1999)

Estudos de determinação de cotinina em saliva

Jarvis et al. (2008)

• Cromatografia gasosa

• Ponto de corte de 12ng/ml

• Sensibilidade 96,7%.

• Especificidade de 96,9%

Jarvis et al. (1987)

• Cromatografia gasosa

• Ponto de corte de 14.2ng/ml

• Sensibilidade de 96%

• Especificidade de 99%.

• n= 222 fumantes e 97 não fumantes

• [cotinina] =113ng/ml em fumantes

• [cotinina] = 2,4ng/ml em não-fumantes

• Ponto de corte de 7ng/ml

• Sensibilidade de 92,3%

• Especificidade de 89,7%

Ette et al.

http://www.analiselaboratorial.com.br

SANT’ANNA (2010), BRAUN et al. (2010)

A utilização de mecônio para

determinar cotinina é um método pouco

utilizado, porém muito útil e eficaz

Este é o melhor método para

monitorar exposição pré-natal ao tabaco

As concentrações dos produtos de

biotransformação da nicotina no mecônio estão

diretamente proporcionais ao

grau de tabagismo ativo ou passivo

da mãe.

Pode ser

medida por

imunoensaio ou

métodos

cromatográficos

GRAY et al. (2008)

Estudos de determinação de cotinina em mecônio

Gray et al.(2008).

• 168 neonatos com objetivo de quantificar cotinina em mecônio, a fim

de identificar os melhores biomarcadores de exposição ao tabaco na

fase pré-natal.

• Espectrometria de massa em conjunto com cromatografia em fase

líquida.

• Ponto de corte = 10 ng/g

JARVIS et al. (2008), TRULLÉN et al (2006)

Estudos de determinação de cotinina em urina

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rma.c

om

.br

Segundo Trullén et al.,o ponto de corte da

concentração de cotinina na urina na

população em geral é de 200ng/mL para

fumantes ativos.

Métodos utilizados: colorimétricos, imunológicos

ou cromatográficos

MALAFATTI et al. (2009), BULCÃO et al. (2012)

Estudos de determinação de cotinina em cabelo

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pecia

.net.

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Possui capacidade de detectar exposições

que ocorreram na fase pré-natal, pois a

cotinina se acumula no cabelo durante seu

crescimento. É de fácil

obtenção

Coleta não é

invasiva

Ampla janela de

detecção

Não há necessidade de

cuidados especiais no

transporte e armazenamento

JACQZ-AIGRAIN et al. (2002)

Consumo de

cigarros por dia

Concentração de cotinina (ng/mg)

Mãe Neonato

0 (n=9) 0,64 0,62

1 – 5 (n=44) 1,76 0,83

6 – 10 (n=56) 2,27 1,24

11-15 (n=38) 1,95 1,32

≥ 16 (n=35) 2,79 1,61

P <0.001 <0.0001

Tabela 1 – Concentração de cotinina em cabelos da mãe e neonato em relação à quantidade de cigarros fumados

Jacqz-Aigrainet al. Analisatam amostras de cabelos de 182 pares mãe-

criança cujas amostras de cabelo estavam disponíveis durante o terceiro

trimestre. O limite de nível de significância foi fixado em 0,05ng/mg.

Todas as análises foram realizadas utilizando a técnica de

radioimunoensaio. As concentrações de cotinina encontradas estão

descritas na Tabela 1.

KINTZ et al.(1992)

Kintz et al.(1992)

• Pesquisa com amostras de cabelo com objetivo de quantificar nicotina e

cotinina

• Método de espectrometria por gás e cromatografia de massa.

• Definiram que a concentração de 2ng de cotinina por miligrama de cabelo

pode ser utilizado para diferenciar os fumantes de não fumantes.

FLORESCU et al. (2007)

Florescu et al. (2007)

Realizou um estudo para identificar valores de corte de cotinina para

caracterizar a exposição à FAT.

Um total de 1.746 amostras de cabelo de mulheres em idade reprodutiva,

mulheres grávidas, crianças e recém-nascidos foram coletados.

Em fumantes não grávidas a [cotinina] = 2,3ng/mg

Em fumantes grávidas a [cotinina] =1,5ng/mg.

Em fumantes passivas não grávidas a [cotinina] = 0,5ng/mg.

Em fumantes passivas grávidas a [cotinina] = 0,04ng/mg

Em recém-nascidos a [cotinina] = 1,2ng/mg.

Em não fumantes que não sofreram exposição à FAT a média era de

2ng/mg em não grávidas, 0,6ng/mg em grávidas e de 0,3ng/mg nos RNs.

O ponto de corte= 0,8ng/mg para mulheres não grávidas e

0,2ng/mg para mulheres grávidas e crianças expostas. (55)

Biomarcadores

Método analítico

Matriz

biológica

Valores de corte

para fumantes

Referência

Monóxido de carbono

Aparelho micromedidor de CO

Ar exalado

≥ 6ppm

38, 39

Carboxiemoglobina

CG

Espectrofotometria

Espectrofotometria

Sangue

≥1,6 %

≥1,5 %

≥ 2%

40, 41

42

43, 44, 45

Tiocianato

Espectrofotometria

Clorimétricos- Aldridge

Cromatrografia de troca iônica

Espectrofotometria +Cromatografia de troca

iônica

Clorimétricos- Aldridge

Espectrofotometria

Clorimétricos- Aldridge

Sangue

Saliva

Urina

≥ 100 µmol/L

≥ 78 µmol/L

≥ 70 µmol/L

≥1,8 µmol/L

≥1,64 µmol/L

≥108 µmol/L

≥118 µmol/L

44, 8

41

45

8

41

8

41

Cotinina

CLAE + espectrometria de massa

Cromatografia gasosa

Cromatografia gasosa

Cromatografia gasosa

Cromatografia gasosa

Cromatografia gasosa

Cromatografia gasosa

Cromatografia gasosa

Espectrometria de massas +Cromatografia

líquida

Espectrometria por gás e cromatografia de

massa

Sangue

Saliva

Urina

Mecônio

Cabelo

≥ 3.08 ng/mL

≥ 10 ng/mL

≥ 13.7 ng/mL

≥ 12 ng/mL

≥ 10 ng/mL

≥ 7 ng/mL

≥ 14,2 ng/mL

≥ 200 ng/mL

≥ 49,7 ng/mL

≥ 10 ng/g

≥2 ng/g

48

8

41

49

8

50

41

8

41

47

55, 56

Tabela 2 - Principais técnicas analíticas e matrizes e pontos de corte utilizados para determinar expostos à FAT

Considerações finais

Esta revisão reuniu diversos estudos que demonstraram que

existem meios de detectar a ocorrência de exposição pré-natal à fumaça de

tabaco por meio de biomarcadores, sendo o mais efetivo deles a cotinina

em matrizes como o mecônio e o cabelo, pois fornecem informações mais

exatas sobre a exposição intrauterina ao tabaco e são facilmente obtidas.

A identificação precoce destas crianças pode colaborar para uma

avaliação mais precisa da natureza e magnitude dos efeitos e posteriores

estudos de impacto de novos tratamentos e diagnósticos.

Referências

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