síntese de carboidratos dr. vitor francisco ferreira prof

03 de setembro de 2007

Síntese de CarboidratosDr. Vitor Francisco Ferreira

Prof. Titular

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÂNICADEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÂNICAPROGRAMA DE PÓSPROGRAMA DE PÓS--GRADUAÇÃO EM QUÍMICA ORGÂNICAGRADUAÇÃO EM QUÍMICA ORGÂNICA

UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

As Plantas Medicinais e a Química de produtos Naturais

No Brasil estima-se que existam mais de 56.000 variedades de plantas de origem vegetal.

Desde os tempos mais remotos estas plantas representaram um fabuloso arsenal contra diversas doenças que afetam homens e animais.

Considerando 119 drogas derivadas de plantas em uso em vários países, 74% foram descobertas através de estudos químicos dirigidos para o isolamento de constituintes químicos de plantas usadas na medicina tradicional.

PLANO POLÍTICOA medicina chinesa oferece Cerca de 100 fórmulas de plantas chinesas no mercado brasileiro.

No Brasil a recente lei de patente aprovada pelo Congresso Nacional proíbe o depósito de patente para extratos de plantas.

Em outros países isso não é proibido e, por exemplo, fitoterápicos baseados em quebra-pedra, guaraná e espinheira santa foram patenteados no Japão e EUA.

A água é um dos aspectos mais importantes para a preservação da biodiversidade.

��Apesar de ¾ do planeta ser composto de água, a humanidade tem acesso apenas a uma pequena fração renovável de água, pois 97% éágua salgada e uma parte está congelada nos pólos.

��Outros problemas : ��Desaparecimento do espelho d’água devido ao assoreamento dos rios e lagoas;��Contaminação da água por vírus e bactérias;��Presença de organomercuriais na água e na cadeia trófica;��Contaminação por tributilestanho proveniente de tintas navais;��Uso indiscriminado de pesticidas organoclorados na agricultura;��Hidroelétricas ocupando enormes áreas e, consequentemente, causando graves e irrecuperáveis perdas de espécies da fauna e da flora.��Devastação acelerada da Floresta Amazônica pelas grande madeireiras, que traduzem o poder econômico estabelecido.��Corrupção nos órgãos ambientais.

SazonalidadeÍndice pluviométricoRadiação de UVComposição atmosféricaRitmo circadianoHerbivoriaAtaque de patógenosTemperaturaMicronutrientesÁguaIdadeAltitude

“Um século de investigações não foi suficiente para esclarecer a função das micromoléculas secundárias. Os resultados continuam ainda tão controvertidos como antes”

Prof. Otto Richard . Gottlieb .

SUGESTÕES PARA LEITURA“Química de Produtos Naturais: Importância,

Interdisciplinaridade, Dificuldades e Perspectivas. A Peregrinação de um Pacatubano; R. Braz-Filho; Química Nova 17(5) 405 (1994).

“Medicamento a Partir de Plantas Medicinais no Brasil”; Organizador L.E.S. Barata, Ed. Acadêmica Brasileira de Ciência (1999).

“Plantas Medicinais: Arte e Ciência”; Organizador L.C. Di Stasi, Ed. UNESP 1995.

“Biodiversidade: Um Enfoque Químico Biológico”; O.R. Gottlieb, M.A.C. Kaplan, M.R.M.B. Borin, Ed. UFRJ (1995).

“Química de Produtos Naturais”; P.C. Vieira, V.S. Bolzani, http://www.sbq.org.br/PN-NET/quimica.htm.

ProstaglandinasAntibióticos macrocíclicos

Alcalóides

FlavonóidesLigninasLignanascumarinasAlcalóidesPolifenóisTaninos

TerpenóideEsteróideCarotenóide

ÁcidoMevalônico

Ciclo de Krebs

Polícetídios

Ácido Chiquímico

ÁcidoAcético

Carboidratos

Esquema Geral do Metabolismos das Plantas

CARBOIDRATOCarboidrato ou sacarídeo (Latin saccharum = açúcar)

Classe de substância contendo os grupos funcionais aldeído ou cetona numa cadeia poliidroxilada.

A palavra carboidrato foi introduzida por A. Dumas (1800 - 1884) em 1843, que determinou a fórmula mínima CH2O para do D-glicose que foi o primeiro carboidrato a ser purificado e ter sua configuração relativa e absoluta determinada.

São as biomoléculas mais abundante na Terra.

Formadas do processo de fotossíntese, todo ano são convertidos mais de 100 bilhões de m3 de CO2 e H2O em celulose e outros produtos de plantas.

1'

65

4

3 β

O

O

OH

OH

HO O

O

OH

OH

OHO

nCelulose(1,4'-β-D-glicopiranosídeo)

4'1

2

3'

→ Os carboidratos existem difundidos em toda natureza.→ Ocorrem em todos os seres vivos.→ São essenciais para a vida.

esteróides,flavonóides, lignanas,alcalóidesprostaglandinas

ProteínasgordurasD-Glicose

hν+ H2OCO2n n Fosfoenolpiruvato 3-fosfoglicerato

Glicogênio, polissacarídeos,parede celular,outros sacarídeos

Micromoléculas primárias

Micromoléculas especiais

terpenóides,alcalóidescarotenóides

Outros carboidratose amino ácidos

Definição IUPACTermo genérico inclui monossacarídeos, oligossacarídeos e polissacarídeos, assim como substâncias derivadas dos monossacarídeos por redução do grupo carbonílico e oxidação de uma ou mais hidroxilas. Atualmente o termo é muito mais amplo e inclui também substâncias que tiveram a hidroxila substituída por hidrogênio, amino, tiol e outros heteroátomos.

O OH

OH

OH

HO

Xilose

O

HO

OH

OH

NHAc

OH

N-Acetil-β-D-glicosamina

Lichtenthaler, F. W.; “Carbohydrates”; Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry; Vol. 1; 6th Ed.; 2002; Lichtenthaler, F. W.; “Unsaturated O- and N-heterocycles from carbohydrate feedstocks”; Acc. Chem. Res.; 2002; 35 (9); 728-737; McNaught, A. D.; “Nomenclature of carbohydrate (IUPAC Recommendation 1996)”; Pure & Appl. Chem.; 1996; 68 (10); 1919-2008.

NHO

OH

HO

NHHOH2C

HOHO OHOH

NCOO

OH

H

HO

N O

OCH3

OH

OHOH

OH

OH

OH

OH

NH

OH

HOOHHO

NR

OH

HOHO OH

Inibidor da α−glicosidase

NOJIRIMICINAAnti-diabético ativosintético

Inibidor da neuraminidase

SISTATINA B

HACHN

NECTRISINAInibidor da α-glicosidase

Inibidor de glicosidaseanti HIV ativoα-glicosidade

1-DESOXINOJIRIMICINAR=H-inibidor de R=(CH2)CH3-anti-HIV sintéticoR=(CH2)2OH-anti-diabético sintético

N-CarboidratosO

OH

HO

HO OH

OHN

HO

HOHO

OHOH

H

α-GlicosidaseAntibiótico e Inibidor de

NOJIRIMICINAα-D-Glicose

N

NN

N

NH2

OHHO

HOO

N

N

OHHO

HON

O

N

OH

H2N

Adenosina Guanosina

Presente nos nucleosídeos

O

HO OH

HON

N

O

H

O

CH3

O

HO OH

HON

N

O

NH2

Citidina Timidina

NHO

O

N

O

NH2

N

N

N3

HOO

O

CH3

O

H

OHO

N

N

N

N

OH AZT

ddI ddC

Nucleosídeos antivirais

Produção mundial

��Os carboidratos ficam atrás apenas dos óleos vegetais.

��95 % da biomassa produzida na natureza é formada de carboidratos (cerca de 200 bilhões de toneladas).

�� % é utilizada pelo homem .

��A sacarose é o dissacarídeo mais abundante.

��A celulose é o polissacarídeo mais abundantes.

SUBSTÂNCIA PREÇO (Euro)/Kg PRODUÇÃO MUNDIAL (ton/ano)

Sacarose 0,30 130.000.000

D-Glicose 0,60 5.000.000

Lactose 0,60 295.000

D-Frutose 1,00 60.000

Maltose 3,00 3.000

Isomaltulose 2,00 50.000

Ac. Glucônico 1,40 60.000

D-Sorbitol 1,80 650.000

Ac. Cítrico 2,50 500.000

D-Xilose 4,50 25.000

Ácido L-Glutâmico 7,00 500.000

L-lisina 5,50 40.000

Acetaldeído 1,15 900.000

Acetona 0,55 3.200.000

Tolueno 0,25 6.500.000

Metanol 0,15 25.000.000

OOH

OHOHHO OH

Sacarose

O

OH

OHHO

HO

O

O

OH

OH

HO

HO

Glicose

O OH

OH

OH

HO

HO

Frutose

O O

OH

OH

HO

HO

δ−gluconolactona

OO

HOOH

OHHO

Ácido AscórbicoO

OH

OHHO

OH

O

O

OH

OH

HO

HO

IsomaltuloseO

O

O

HO

HO

HO

OHOH

OH

OH

HO

Lactose

O OH

OH

OH

HO

Xilose

O

O

OHO

HOHO

OHOH

OH

OH

HO

Maltose

Bols, M.; “Carbohydrate building blocks”; John Wiley & Sons, Inc.; New York; 1996Ferreira, V. F.; “Carboidratos abundantes em síntese orgânica”; Química Nova, 1995, 18 (3), 267-273

[2-O-(α-D-glicopiranosila)-β-D-frutofuranosídeo]Sacarose

O

OH

OHHO

HO

O

O

OH

OH

HO

HO1

2'

1'

D-Glicose

D-Frutose

Ligação glicosídica α(1,2')

SUBSTÂNCIA PROCESSO-MICROORGANISMO USO (PRINCIPAL)

Ac. Oxálico Químico Decapagem

Ac. Acrílico Químico Monômero

Ac. Acético Bioquímico- C. termoaceticum Solvente

Ac. Cítrico Bioquímico- A. niger Acidulante

Ac. Itacónico Bioquímico-A.terreus Intermediário

Ac. Lático Bioquímico-L.debruckii Intermediário

Ac. Glutâmico Bioquímico-M. glutamicus Alimentação

Ac. Tartárico Bioquímico-G. suboseidans Ligante quiral

Ac. Propiónico Bioquímico-R. nigricans Intermediário

Açúcar Invertido Químico Alimentos

Poli-acrilato Químico Hidrogel

Butanol Bioquímico-C. tetrylium Solvente

Dextranas Bioquímico-L. mesenteroides Petróleo

Eteno Químico Monômero

Etanol Bioquímico-S. cerevisiae Combustível

Éster Graxo Químico Tensoativo atóxico

Éster Graxo Químico Substituto de gordura

Éster Misto Químico SAIB-Refrigerante

Éster Ftálico Químico Pesticida

Epóxi-ester Químico Resinas

Glicosídeos Químico Adoçante artificial

Gomas Xantânicas Bioquímico-X. campestris Cosméticos

Octacetato Químico Adesivos Vernizes

Penicilina-G Bioquímico-P. crysogenium Antibiótico

Sucralose Químico Adoçante Artificial

Uretanos Químico Polímeros

R = grupo alquila saturado ou insaturado

O

O

OCOR

OOCR

RCOO

RCOO

O

OOCR

OOCRRCOO

RCOOÉster de sacarose

OLESTRA?????

OLESTRA: A synthetic chemicalmade from sugar and vegetableoil. It has some of the taste andtexture of real fat, but itsmolecules are too large to bedigested.

Os carboidratos são substâncias quirais.

Enatiômeros

Pinheiro, S.; Ferreira, V. F.; “Abordagens em síntese assimétrica”; Quim. Nova; 1998; 21 (3); 312-318

As macromoléculas geradas no processo fotossintético são utilizadas pelos organismos como:

��fontes de energia (glicogênio, amido, etc.)

��estruturas física (celulose, quitina, etc.),

��informações químicas (glicoprotéinas, DNA, RNA, etc..)

��intermediários para outras sínteses(ex. monossacarídeos, gorduras, esteróides, glicoproteínas, etc.).

Informações QuímicasA celulose e a amilose são polissacarídeos da D-glicose, que

diferem apenas na configuração de uma das ligações glicosídeas.

Há apenas duas formas de conexão entre a alanina e valina (ala-val ou val-ala; ala-val ou val-ala).

Existem 20 possibilidades de conexão entre glicose e galactose.

Em resumo: carboidratos constituem-se num sistema mais complexo de informação

Quarto aminoácidos podem se combinar em 24 diferentes formas, enquanto que quatro diferentes monossacarídeos podem formar 35.560 tetrassacarídeos.

David, S.; “The molecular and supramolecular chemistry of carbohydrate”; Oxford University Press; Oxford; 1997

1'

65

4

3 β

O

O

OH

OH

HO O

O

OH

OH

OHO

nCelulose(1,4'-β-D-glicopiranosídeo)

4'1

2

3'

4

1'

ααααO

OHO

OH

OHn

amilose(1,4'-α-D-glicopiranosídeo)

4'

12

3'

O

O

OH

OH

OHO

D-Ribose

P

O

HO

O

OO

OHO

PO OH

O

OH

OPHO

O

N

NO

NH2

N

NO

O

HTimina

Uracila

Informação??

Grupo R

Alanina

Informação??

Informação??

OCORRÊNCIA -Glicose- frutas, mel, sangue.-Ribose- carboidrato componente dos ácidos nucléicos.-Xilose- espiga de milho, bagaço de cana, semente de algodão-Frutose - frutas, mel, alcachofras, frutanos (plantas).-Sacarose- suco de plantas em geral.-Galactose- presente no guaraná e agar.-Arabinose - principal componente da goma de algaroba-Amido- presente na batata, mandioca, etc.-Quitina (polímero da N-acetil-D-glicosamina)- estrutura dos insetos, animais marinhos (camarões, siri), algas verdes, etc.-Goma xantana- produzido por bactérias Xanthomonas campestris.-Glicoproteínas – presente na superfície das hemáceas, sendo responsáveis pelos grupos sanguíneos (Ex. Fucose-(galactose)-N-acetilglicosamina-proteína - antígeno determinante do grupo O).

REPRESENTAÇÕES TRIDIMENSIONAISExistem cinco diferentes maneiras de se representar a configuração dos carboidratos.

�� Projeções de Fischer �� Projeções de Haworth. �� Representação em zig-zag�� Representação de Mills�� Cadeira-Bote

O OH

OH

OH

HO

HO

CHO

OH

HO

OH

OH

OHO

HO

OH

OH

OH

OH

O

OH

OH

OH

HOHO

HO CHO

OH

OH

OH

OH

Reações nos carboidratos: Alternativas de usos

T.Suami et alli, J. Carbohydr. Chem. 5, 336 (1986).

(s)-2-Benzoiloxibutanol

COMO PEQUENOS BLOCOS QUIRAIS

Critérios de praticidade?

OH

OH

OH

OHOH

OHOH

OO

OO

O O

O

HO

H+

NaIO4

HO

OH

OHOOBn

O

H Mes


Diacetonídeoda D-Glicose (DAG)

1.PhMgBr/CuCl

2.NaOH

69% e.e

COMO AUXILIARES DE QUIRALIDADE

3.HCl dil.

O

O

O

OO

O

O

Ph Me

O

HO

Me


trancetaloseDHP sintetase

C & E.News dez. 14, p23 (1994).Ac. Quínico

Furaneol (flavorizante; F. Delay et alli, Chimia (1992) 46, 403)

COMO SUBSTRATO QUIRAL

D-Glicose (2)

HO

HOOH

OH

CO2H

HOOH

OH

OHOH

O

OHO

O MeMe

O

O

MnO2H2SO4

Chalcogran, Feromônio de InsetosI. Cubero et alli, Carbohyd. Res. 261, 231 (1994).L-Sorbose

O

O

O

O

O

OH

O

O

Me

Reações nos carboidratos

Reações no carbono anomérico (C1) e reações nas demais hidroxilas (OH).

Diol - Cis ou trans?anel de 5 ou seis membros?

Hidroxila secundária - a reatividade depende da distância para o centro anomérico

Hidroxila primária - estericamentemenos impedida

acetal ou hidroxilareatividade especial

O

OH

OH

OH

HOHO

OH

NR

NR

reação no aldeído

CHOOHreação no aldeído com

modificação da cadeia

OXR

substituição da hidroxila

OOH

reação de oxidação do aldeído OO

(hidrazina osazona)

(O,N,S-glicosídeo)

(lactona, Tollens, Fehling)

(Fischer-Kiliani, Ruff)n -1 (ou +1)

Redução do aldeídoOH

OH

O

OHOH

OH

HO

HO

OOH

OH

OH

HO

HO

α-D-glicopiranose β-D-glicopiranose

OH

OH

HO

OH

CHO

OH

OH

OHO

HO

OH OH

OH

OHO

HO

OH

OH

α-D-glicofuranose β-D-glicofuranose

traçostraços

traços

64%36%

Problema

1.1- Glicosidação de Fischer ou Formação de Glicosídeos

S-Glicosídeo

O

OAc

OAc

AcOAcO SEt

OOOH3C

HO

HOOH OH

CH3

CH2

O

OO

HO

HOOH OH

O

HO

HOOH

O-Glicosídeo

Aglicona

N-Glicosídeo

O

N3

HO N

N

O

O

H CH3

Aglicona

O-Glicosídeo

AZT (anti HIV-1)

Esteviosídeo (adoçante)

HOO

H

H

HO

H

H H

OH

+ H+ HOO

H

H

HO

H

OH H

OH

OHOH

OH

HOO

H

H

HO

H

OH H

OH

OH

HH +

HH +

HOO

H

H

HO

H

H

OH

OH

+

HOO

H

H

HO

H

H

OH

O

+

H

H

OCH3

H

+ H2O

OCH3

H

H

HOO

H

H

HO

H

H O

OH

HOH

H

CH3

+

HOO

H

H

HO

H

H H

OH

OOH

CH3H +

Face Si

Face Re

HOO

H

H

HO

H

H OCH3

OH

HOH

HOO

H

H

HO

H

H H

OH

OCH3

OH

Anômero β, 32%

Anômero α, 66%

- H+

- H+

D-glicose

CondiçõesA = álcool, zeólita 4A, refluxo; 80%; α:β 52:48 B = MeOH, resina ácida IR-120, 44% de α. C = PhCH2CH2OH, ac. p-toluenossulfônico, 75 oC, 27%; α:β 95:05

ver condiçõesOOH

HO

HO

OH

OH

O

HO

HO

OH

OHOR

O

HO

HO

OH

OH

OR

α-Alquil-D-glicopiranosídeo

+

β-Alquil-D-glicopiranosídeo

HOOH

H

HO

H

H H

OH

+ H+

HOOH

H

HO

H

OH H

OH

OHOH

OH

HH +

HOO

H

H

HO

H

H OCH3

OH

HOH

HOO

H

H

HO

H

H H

OH

OCH3

OH

Forma piranosídica α, 58%

D-galactoseCH3OH

OH

CHO

HHHO

HO HOHH

CH2OH

H2O

HOOH

HH O

H

OH OH

OH

HOO

HH O

H

OH OH

OH

H

H

H2O

+ H+

CH3OH

HOOCH3

HH O

H

OH OH

OH

HO

OCH3

H

H OH

OH OH

OH

+

+

Forma piranosídica β, 20%

Forma furanosídica α, 6% Forma furanosídica β,16%

O-Metil glicosídeo (35 oC) αααα-Piranose ββββ-piranose αααα-Furanose ββββ-Furanose

D-Ribose 12 66 5 17

D-Arabinose 24 47 22 7

D-Xilose 65 30 2 3

D-Manose 94 5,3 0,7 0

D-Galactose 58 20 6 16

D-lixose 89 10 1 0

(forma acíclica)

OHHOHO

O

HOH

α-piranosídeo (55%)

refluxoEtOH

O

OHHOHO

OH

+

NH2

α e β)D-Ribose

HO N

OHOHOH

H

O

OHHOHO

NHO

OHHOHO NH

O

OHHONH

HOβ-piranosídeo (30%)

O

OHHO

NHHO

β-furanosídeo (5%)α-furanosídeo (10%)

+

+ +

1.2- Reação de Oxidação do Aldeído (C1) e CH2OH Terminal (Cn)

Acetobacter suboxydans

Ac. Glucônico

CO2H

OH

HO

OH

OH

OH

O

HO

HO

OH

OH

O

O

HO

HO

OH

OH

OH

δ-Gluconolactona

Br2 / CaCO3

H2O

Catodo de grafite/ CaBr2 / H2O

77-96%

Gluconato de potássio

1.3- Reação de Oxidação do Monossacarídeo com

Degradação da Cadeia

a) Degradação de Wohl (A. Wohl, 1891) - realizada em três etapas.

D-Glicose

CHO

OH

H

OH

OH

H

HO

H

H

OH

D-Arabinose

O

H

OH

OH

H

HO

H

H

OH

COH

H

OH

OH

H

HO

H

H

OH

N

OH

H

OH

OH

H

HO

H

H

OH

N

O

H

O

CH3

OH

H

OH

OH

H

HO

H

H

OH

N

OH

H

NH2OH

H2O

Ac2O

∆

NH3

H2O

Degradação de Wohl

b) Degradação de Ruff - realizada em duas etapas.

1/2O2 + H2O H2O2

Fe+1Fe+2

D-Arabinose

O

H

OH

OH

H

HO

H

H

OH

Fe(OAc)2H2 O2

Br2

Degradação de Ruff

O

OHH

R

Ca O

H2 O1-

2- Ca(OH)2

2

D-Glicose

CHO

OH

H

OH

OH

H

HO

H

H

OH

( O. Ruff, (1871-1939)

76%Arabonato de potássio

HO

CO2-K+

HOOH

HOMeOH, H2O, 25 oC

KOH, O2

OO

OH

OH

HO

HO

2 Eq. Ce(SO4)2

H2SO4

OOH

HOOH

HO

D-Gluconolactona D-Arabinose 90%

Também pode ser realizada com sulfato cérico em meio ácido por um mecanismo radicalar similar ao da degradação de Ruff.

O OH

OHOH

HO

HO

D-Galactose

O O

OHHO

HO

OHH

1 -Br2 /CaCO3 O2

KOH

O O

OHHO

OHH

2- H2SO4

γ-D-galactolactona (C-6) γ-L-lactona (C-5)

O O

OHHO

OH

D-Ribonolactona

O O

OHHO

HO

OHH

D-Gluconolactona

O O

OHHO

HO

OHH

D-Manolactona

Comercialmente disponíveis

HBrAcOH

O O

BrHO

OHH

Br

60-65%

AcOHHBr

O O

BrHO

HO

OHH

40-45%

O O

BrHO

OH

AcOHHBr

64%

O O

OHHOAcOH

HBrO O

BrHO73%

►Normalmente o bromo é introduzido na posição 2 em lactonas 2,3-OH cis. ► Exceção para D-gluconolactona.► Cadeias exocíclicas contendo dióis também reagem com HBr.

1Geen, J.W., Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 1948, 3, 129-184; 2Humphlett, W.J., Carbohydr. Res. 1967, 4, 157-164; 3Bock, K., Lundt, I., Pedersen, C.; Pure. Appl. Chem. 1978, 50, 1385-1400; ibid, Acta Chem Scand.1983, B37, 341-344.

OHO

OHOH

O

D-Ribonolactona(~5 g US$ 25,00)

OAcOAc

OAcO

OAc2OPiridina

OAcO

O

OAC

Et3N

O

AcO O

OAC

H2/Pd-C

OHO

O

OO

Me Me

OR

O

OHHO

OO

OHO

O

PhPhCHO

ZnCl2

OX

O

OO

Me Me

OTrO

O

OO

S

OTrO

O

OTrO

O

Me

OMe

OO

HO

O

HOOC

NH2

CO2H

Ac. (S)-glutâmico

NaNO2

H2SO4

OHOOC

O

70%100% retenção

Me2S.BH3THF0 oC

83%

Ot-BuPh2SiO

O

Possibilidades da D-Ribonolactonaem SínteseOrgânica

1Desaminação com ácido nitroso: Grignore, O.H et alli, Org. Synth. 65, 121 (1994); 2Mecanismo de desaminação: Austin, A.T., Howard, J.; J. Chem. Soc.

3593 (1961); 3Introdução de dupla ligação em lactona: Henessian, S.; Murray, P.J., Tetrahedron, 34, 5055 (1987); 4Introdução de dupla ligação em D-ribonolactona: Ireland et alli, J. Am. Chem. Soc. 105, 1988 (1983).

Clivagem da ligação C-C por ácido periódico ou periodato de sódio

55

5+ HIO3HCO2H+CH2OHIO4

HOCH2(CHOH)4 CHO

cis

HIO4O

HO

O O

OCH3

H H

O

HO

OH OH

OCH3

2,3-Isopropilideno-D-gliceraldeído

60%

O

O

O

Me

Me

H

H2O

NaIO4

OH

O

HO

O

O

OMe

Me

Me

Me

1.4- Redução da Função Aldeído

D-glicitol ou sorbitol D-glicose

H2

Ni Raney

OH

OH

OH

OH

HO

OH

OOH

OH

OH

OH

HO

O

OH

OH

OH

HO

HO

+

OH

OH

OH

OH

HO

OHD-sorbitol

MeOH/H2O

NaBH4

OH

OH

OH

HO

OH

HOO

OH

OH

OH

HO

OHD-frutose

D-manitol

Embora estes derivados exibam doçura semelhante à sacarose, eles têm a vantagem de não sofrerem fermentação por ação de bactérias bucais.

Amido

sorbitol manitol

Sacarose

lactose

Hemicelulose

xilose

xilitol lactitol

Leite

Hidrólise Hidrólise Hidrólise

xarope de amidohirolisado

glicose frutose

glicose

+ OO

HO

OH

OH

OH

HOOH

OH

OH

HO

L-SORBOSEELETROLITICAMENTE

OU

CATALITICAMENTED-GLICOSE D-SORBITOL

OXIDAÇÃOMICROBIOLÓGICA

Acetibactersoboxidans

ACETONA

ACETONÍDEOda L-SORBOSE

ÁCIDO L-ASCÓRBICO1-OXIDAÇÃO

2-HIDROLISE3-ESTERIFICAÇÃO4-CICLIZAÇÃO

REDUÇÃO

H+Acetibactersoboxidans

OXIDAÇÃOMICROBIOLÓGICA

ÁCIDO 2-CETO-GLUCÔNICO

1-ESTERIFICAÇÃO2-CICLIZAÇÃO

ÁCIDO ISOASCÓRBICO

35.000 t/ano

5.000 t/ano

SÍNTESE DA VITAMINA C A PARTIR DA D-GLICOSE

D-GLICOSE H2

Ra-NiD-SORBITOL

O

OO

O

O

OH

Di-acetona L-sorbose

O

OO

O

O

COOH[O]

O

OH

O

OH

HO

HO

Ácido L-Ascórbico

PROCESSO REICHSTEIN-GRUSSNES

RuO2

NaOClNaOH

O

O

OH

Oacetona

H+

O

OH

OO

HO

O

100% 91% (98% e.e.) P.H.J. Carlsen et alliActa Chem. Scand. 49, 297 (1995)

ss

H2O2

CaCO3

O

O

OHO

OH

R

R

s

NaOClO

O

H

Os

2 etapas

O

OO

66%; Chem. Pharm. Bull. 40, 1616 (1992)

OHO

OH

HO

HOOH

Acetobacter

suboxydans

L-Sorbose

Alternativas

Alternativas

Ácicoascóbicocomo carboidrato abundante

O

OMe

Me

OH

(R)-IPG

ArO NHR

OHH

(S)-Beta bloqueador

C18H37O OP

HAcOO

O-

N+Me3

Fator de agregação plaquetária

N

N

N

N

NH2

OH

OH

(S)-HMPAAgente antiviral

N

N

O

O COOH

Me Me

OMe

Inibidor de tromboxano sintetase

O

O

NR2

Antagonista alfa adrenérgico

Me3N+ COO-

HO H

(R)-Carnitina

SINTON C-3 DERIVADO DO AC. ASCÓRBICO OU DO D-MANITOL

2- Reações nas Hidroxilas2.1- Preparação de Éteres

-HR O CH3R O

H

CH3

δ+ δ-C

HH

HI

O

OAgR OH

O

OMe

OMe

MeO

MeO

OH

3h100 oC

HCl/H2O

α-D-glicopiranose

O

OH

OH

HO

HO

OH

Ag2OCH3I/O

OMe

OMe

MeO

MeO

OMe

2,3,4,6-Tetra-O-metil-α-D-glicopiranosídeo de metila NaOH

Me2SO4

Éteres volumosos podem ser formados seletivamente na hidroxila que tem o menor impedimento estéreo espacial.

HCl, EtOHO

OH

OBn

BnO

BnO

OMe

BnBr

O

O

OBn

BnO

BnO

OMe

Ph PhPh

Br

NaH/DMF

O

O

OH

HO

HO

OMe

Ph PhPh

O

OH

OH

HO

HO

OMe

O

OH

OAc

AcO

AcO

OMe

Ph3C Cl

piridina1- Ac2O

2- HCl, EtOH

2.2- Preparação de Ésteres

Penta-O-acetil-β-frutofuranose

Ac

O

O

OAcOAc

AcO

AcOO

CH3

D-frutose

(CH3CO2)2O

piridina

O

OH

OH

OH

HO

HO

OAcO

AcO

OAc

OAcOAc

AcOH O

O

OMe

O

OO

Me

AcOH

OAcO

AcO

OAc

OAcOAc

H+

Penta-O-acetil-α−glicopiranose Penta-O-acetil-β−

glicopiranose

16%84%

0 oC

Me O Me

O O

OAcO

AcO

OAc

OAcOAc

Penta-O-acetil-β− glicopiranose

piridina

O

OH

OH

HO

HOOH

Os poliésteres derivados de monossacarídeos são materiais de partida para várias outras substâncias de igual importância. As seguintes transformações podem ser destacadas:1- Hidrólise do grupo acetila da posição anomérica

(84%)MeOH, 48 h, 25 oC

silicagel

OAcO

AcO

OAc

OAcOAc

(NH4)2CO3

DMF/20 h/30 oC

OAcO

AcO

OAc

OAcOH

87%

2- Substituição do acetil anomérico por halogênio

HBrOAcO

AcO

OAc

OAcOAc

OAcO

AcO

OAc

OAcBr

OHO

HO

OH

OH

OHAc2O

HBr gásD-galactose

OAcO

AcO

OAc

OAc

Br

83%

OH

1- / Ag2O

2- MeONa

OHO

HO

OH

OH

OPh

β−Fenil-glicosídeo

Em resumo:

Enzimas são milagrosas

1.3- Reações Mescladas

3- Eliminação com a formação de glical

85%

OAcOAcO

Me

AcOH

Zn-CuHBr/AcOH

Ac2O OAcO

AcO

Me

OAcBr

OAcO

AcO

Me

OAc

OAc

3.1- Preparação de Acetais Cíclico

Diol Acetal

catalisador: H2SO4, HCl, ZnCl2, P2O5, CuSO4, H3PO4resina catiônica, iodo.

catalisador

R1 R2

O

R

O

O

R2

R1R

OH

OH

O

OO

OO

Me Me

Me Me

OH

1,2:4,5-Di-O-isopropilideno-β-D-frutopiranose

162

Diacetonídeo-βDiacetonídeo-α

6 2

1

2,3:4,5-Di-O-isopropilideno- β-D-frutopiranose

O

O

O

OO

MeMe

Me

Me

OH

>90%60-80%1,2-O-isopropilideno- α-D-glicofuranose

1,2:5,6-di-O-isopropilideno- α-D-glicofuranose

cat. ácidoD-Glicose

HNO3 1%ou

AcOH 80%

OHO

HO

OO Me

Me

OH

OO

O

Me

Me

OO Me

Me

OH

O

OH

HO

OMe

OO

Ph

3,4-O-isopropilideno-α-D-arabinopiranosídeo de metila

O

OH

O

OMe

OMe

Me

1,2:3,4-di-O-isopropilideno-α−D-galactopiranose

O

O

O

O

OMe

Me

Me

Me

OH

4,6-O-benzilideno-α-D-glicopiranosídeo de metila

solúvel em CH2Cl2solúvel em água

O

OO

MeMe

OH

O O

Me Me

Diacetonídeo-α da Frutose

Diacetonídeo da D-glicose

Sacarose

+CH2Cl2

O

OH

OHOH

HO O

O

OH

HOHO

OH

H2SO4

MeMe

O

O

OO

MeMe

OH

O O

Me Me

OO

OMe

Me

OO

Me

Me

OH +

H2SO4 (dil.)O

HO

HO

OO

Me

Me

OH

OOH

HOOH

OH

HO

OOH

HO OHOH

HO+

D-Glicose D-Frutose

Ferreira, V.F., Silva, F.C., Perrone, C.C.; “Sacarose no Laboratório de Química Orgânica de Graduação”; Quim. Nova 2001, 24, 905.

OHO

OH

OHHO

OH

α−α−α−α−D-Glicose

OHO

OH

OHHO

OMe

MeOH, H+

OO

OH

OHO

OMePh

HPhCHOZnCl2

OA

C

DB

OMe

OO

OMe

Me

OO

Me

Me

OHMe2C=OI2

OHO

HO

OO

Me

Me

B OA

OO

Me

Me

B

CHO

A

B

C

OH

D

SR

SR

OHOH

OHOH

HO

RSHH+

reduzir Cadeias acíclicas e derivados acíclicos

N

OO

O

OHOHO Me

Me

Me

HO

H

Esceleratina

Possibilidades do uso da D-Glicose

► Anéis de cinco e seis membros

► Cadeias acíclicas (compostos poliidroxiladosquirais)

70%

65%

70%

DAG, 90%

4, 80%

97% Ac. Glucônico

70%

D-GLICOSE(2)

O H

O H

O H

O H

C O 2 H H O O

O

O

O H

O H

O H

O H

O

O B z

O B z

O B z

O B z

O Ac

O Ac

O Ac

O

O

O

O O

O H

O

O H

O H

O O Me

O H

O H

O H

O H

H O S R

S R

O

Ph

H

O OH

OH

OH

HO

HO

Me COOH

OHH

(S)= Ac. L-Lático 30.000 ton/ano

Me COOH

OHH

(R)= Ac. D-Lático 1000 ton/ano

Lactobacillusdelbruckii

Lactobacillusleichmannii

COOH

OH

HO

COOH

Gluconobactersuboxydans

D-GLICOSE

COOH

O

HO

OH

OH

OH

Ac. 2-Ceto-D-glucônico

Acetobactersuboxydans

HOOCCOOH

OHH

Ac. L-Málico (S)

COOH

HO

OH

OH

OH

OH

Ac. D-Glucônico

45.000 ton/ano

Aspergillus niger

OH

OH

OH

OH

CHO

D-Ribose

B. Subtilis ou B. Punilus

TRANSFORMAÇÕES DA D-GLICOSE POR PROCESSOS MICROBIOLÓGICOS

R=OBz , 60% 45%

80%

85% 75%

D-FRUTOSE (3)

55%

OO

O

O

O

O

O

O

O

O

OO

HO

OHOH

OH

OR

RO

RO OR

N NH

OHC OHClOAc

OAc

OAc OAc

O

OH

O

HO OH

OHOH

D-Frutose

Alguns Derivados Obtidos da D-frutose que Respeitam o Critério de Praticidade

OHAcO

N

H

MeO

Anisomicina

HO

HO

OH

OHHO

OH


COOHHOOC

HO OH

Ác. (R,R)-Tartárico

removerinverter

extender reduzir

diferenciar

HO OH

OHO

H OH

extender

inverter

D-Ribose

A B

C

A = Verheyden, J.P.H. et alli, Pure Appl. Chem. 51, 1363 (1978).B= Buchanan, J.G. et alli, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 486 (1983).C= Wong, C.M. et alli, Can, J. Chem. 46, 3091 (1968).

Síntese: NOTA IMPORTANTEAlternativas de Síntese da Anisomicina

►Nem sempre é interessante utilizar-se um chiron que precise de muitas manipulações.

► Os carboidratos tem muitos centros quirais, mas são baratos.► Nas síntese abaixo a D-glicose foi a melhor.

OO

OMe

Me

OO

Me

Me

OH

DMSOAc2O

Ac2O

CrO3

piridina

OO

OMe

Me

OO

Me

Me

O

ouO

O

OMe

Me

OO

Me

Me

OH

NaBH4

EtOH

~76% total

OXIDAÇÃO SEGUIDA DE REDUÇÃO PODE SER UMA ESTRATÉGIA INTERESSANTEPARA OBTER-SE OUTROS CARBOIDRATOS

Derivado da D-glicose Derivado da D-alose

O

OO

O

O

OH

MeMe

Me

MeRuCl3NaIO4

O

OO

O

O

O

MeMe

Me

MeNaBH4

EtOH

O

OO

O

O

OH

MeMe

Me

Me

96%99%

Derivado da D-frutose Derivado da D-psicose

Reduções podem ser realizadas em muitos grupos obtendo-se diferentes derivados

OO

OBn

OBnO

OMePh

H

LiAlH4

AlCl3

OHO

OBn

OBnO

OMe

Ph

99%

OO

OBn

OBnHO

OMePh

NaCNBH3, HCl

81%

NBSBaCO3

OBr

OBn

OBnO

OMe

Ph

56-60%

SÍNTESE DO ÓXIDO (-)-CIS-ROSE A PARTIR DA D-GLICOSE► Essência presente em várias flores.► Desafios: desoxigenação e elongação de cadeia no anel pirânico.

O

Me

Me

MeO

O

O

O

HO

HO OHOH

OH

Óxido (-)-Cis-Rose

O

Me

Me

Me

D-Glicose

apagar

OHO

OH

OHHO

OHO

Me

Me

Me

O

HO

HO OHOH

OH a, bO

TsOOTs

OH

O

cO

OTs

O

OO

OTs

OTs

O

d, b

O

O

O

e

fO

O

Me

OH

g - iO

Me

OH

TrO

SEt d, j, kO

Me

TrO

SEt l, n

O

CHO

Meo

O

Me

Me

Me

a) pirólise do amido (Chem. Ber. 1960, 93, 1680); b) TsCl, piridina; c) NaOMe/MeOH; d) Ra-Ni, H2; e) NaOMe, MeOH, refluxo; f) Me2CuLi/THF; g) Ac2O, BF3; h) EtSSBu3, SnCl4 então NaOMe; i) TrCl, pirididina; j) MsCl, piridina; k) NaI, HMPA, 100 oC; Pd/C, H2; m) Resina amberlist 15 (forma H+), MeOH; n) PCC; o) Ph3P=CMe2.

(+)-Oxibiotina

NN

O

O

HH

H H

(CH2)4CO2H

O CHO

RHN NHR

O

OR'OR'

N3

RO

O

OO

N3

O

OMe

Me

Me

Me

l - od, e, i - k

f, g, c. d

h

c-ea, bO

HO

HO OHOH

OHO

OO

O

O

O

O

OO

O

O

N3

O

OO

TsO

N3

OCH(OMe)2

N3

OH

OCHO

BzHN NHBz NN

O

O

HH

H H

(CH2)4CO2H

Síntese da (+)-Oxibiotina a partir da D-glicose►Análogo sintético da biotina (oxigênio substitui o enxofre).►Três centros quirais consecutivos em anel diidrofurânico.

Ogawa T., Takasaka N., Matsu, M., Carbohydr. Res. 1978, 60, c4.

ZnCl2

PhCHO

OO

OH

OHO

OMePh

H

MeOH, H+

OHO

OH

OHHO

OMe


OHO

OH

OHHO

OH

ImidazolTsCl, NaI

OO

O

OMePh

H

Ac2O, pir.

OAcO

OAc

OAcAcO

OAc

i) Br2, P

ii) Zn, AcOH

OAcO

OAc

AcO

Glucal, 70%

OBzO

OBz

OBzBzO

OBz

BzCl, pir.

i) Br2, P

ii) Et2NH

OBzO

OBz

OBzBzO

Hidroxi-glucal, 85%

OBzO

OBz

NOHBzO

NH2OH

88%

MeCHO

OBzO

OBz

OBzO

NaOAc

Me2CO

90%

OBzO

OBz

O

92%

NH2OH.HClpir.

OBzO

OBz

NOH96%

OHO

O

NOH

NaOMeMeOH

Pd-C/H2

EtOAcpH ~9

ar

84%

ON

NOHO

OH

Palitazina(Palythoa tuberculosa)inverstebrado marinho

69%

O OH

O

HO

Me

O

O-Li+

Bissetona(Briareum polyanthes) Gorgônia

92%

Lichtentaler, F.W.; "Carbohydrateas organic Raw material, Zuckerind 115, 762 (1990).

Carboidratos insaturadosderivados da D-glicose


OHO

OH

OHHO

OHHO

HO

OH

OHHO

OH

diol

HO

HO

OH

HO

substituir por nitrogênio

1-trocar por grupo abandonador;2- clivar diol

HO

HO

N

OH

H

Pirrolidinol

O

O

O

Me

Me

OOMsO

O

R

HO

OOMsO

R = OH

R = N3

i

ii

O

OO

NZ

OH

O

OHOH

NZ

OH

OH

OH

NZ

OH

cis

axial

eq.

N

OHHO

OHZ

N

OHHO

OHH HCl

iii

iv

v

vi i) Dowex 50Xx4-400, dioxana / MeOHii) PPh3, CBr4, LiN3, DMFiii) Pd/C, H2, EtOH, NaOAc, EtOH e CBz, Et3N, THF

Z = carboxibenzoil

iv) Dowex 50Xx4-400, dioxana / H2Ov) NaIO4 dioxana / H2O; NaBH4, MeOH, H2Pd/C e HCl conc.

Síntese do Pirrolidinol a Partir

da D-glicose

►Potente inibidorde α-galactosidase

Han, S.-Y., Liddell, P.A., Joullié, M., Synth. Comunn.

18, 275 (1988).

Síntese da (+)Síntese da (+)--MuscarinaMuscarina

Popsavin, V.; Beric, O.; Popsavin, M.; Radic, L.; Csanádi, J.; Círin-Novta, V.; Tetrahedron, 2000, 56, 5929.

O

O

O

HO

HO

HO

ON

Me

HO

I

(+)-Muscarina

O

O

O

HO

HO

HO

O

O

O

TrO

TsO

TsO

O

HO

HO

OTs

O

O

O

OTs

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

Me2C(OMe)2

1) TrCl, Py, t.a.,

3 dias

2) TsCl, t.a.,

10 dias

(100%)

Etileno glicol

TsOH, 80ºC, 5h

(53%)

TsOH, t.a.

24h(87%)

Bu4NF, MeCN

(82%)

H2, PtO2

(94%)

N2, ∆, 48h

EtOH, t.a., 24h

O

O

OHO

HO

O

O

O

Me

HO

O

O

O

Me

TsO

O

O

O

Me

BzO

OOH

Me

BzO

O

O

OTsO

HO

TFA, MeOH TsCl, Py

(79%) (80%)

LiAlH4, THF

(90%)

TsCl, Py

(80%)

KOBz, DMF

(66%)

1) TFA, HCl 6M, 4ºC, 24h

2) NaBH4, MeOH, t.a., 2h(60%)

t.a., 0,5h -28ºC, 6 dias N2, ∆, 4h

t.a., 48h 100ºC, 24h

OI

Me

BzO

OI

Me

HO

ON

Me

HO

I

Imidazol, Ph3P,

I2, Tolueno, N2

(84%)

K2CO3, MeOH

THF, t.a., 1,5h(83%)

Me3N, EtOH

80ºC, 3h(93%)

(+)-Muscarina

∆, 3h

O

OO

OO

O

O

OO

OO

OR1R2

CCl3HN

Xileno, 36h

Refluxo

O

OO

OO

H

Cl3OCHN R1

R2

RuCl3,NaIO4

Cl3OCHN

HOOC R2

R1H2N

HOOC R2

R1

HCl

88% ee (R1=CH3, R2=H)>98% ee (R1=H, R2=CH3)

>98%

36%

A

Síntese Assimétrica: Rearranjo estereosseletivo de Overmanutilizando a glicofuranose (A) como auxiliar de quiralidade

Kakinuma, K.; Koudate, T.; Li, H.-Y.; Eguchi, T.; “Enantiocontrol by intrinsic antiparallel double repulsion on diacetone-D-glucose template - enantioselective synthesis of alanine and chirally deuterated glycine”; Tetrahedron Lett.; 1991; 32 (41)

O

OO

OLi

OO

+O

ClTHF O

O O

O

OO

58%

O

23 oC

CH2Cl2Et2AlCl

H

RO O

H

66%99:1 (endo:exo)

LiAlH4, THFH

HO

H

58%

[α]D - 40 (c 1.9, EtOH)

O

O O

O

OO

O

Reação de Diels-Alder assimétrica intramolecular utilizando diacetonídeo da frutose como auxiliar quiral

Enholm, E. J.; Jiang, S.; “Highly diastereoselective Diels-Alder reactions using a fructose diacetonide chiralscaffold”; J. Org. Chem.; 2000; 65 (15); 4756-4758.

O

O

O

TBSOTBSO

OCH3

R C N O

CH2Cl2, t.a.

ON

R

O

O

R R% e.d.%

a Ph 96 98

b t-Bu 90 98

O

TBSOTBSO

OCH3

O

O

O

OTBSO

OCH3

R C NO

Si

A

B

B

Cicloadição 1,3-dipolar assimétrica utilizando derivado acrílico de um 6-desoxi-glicopiranosídeo como auxiliar quiral (A).

Tamai, T.; Asano, S.; Totani, K.; Takao, K.; Tadano, K.; “Highly stereoselective [3+2] cycloadditions of nitrileoxides to methyl-4-O-acryloyl-6-deoxy-2,3-O-(t-butyldimethylsilyl)-α-D-glucopyranoside”; Synlett; 2003; (12); 1865-1867

O

PivO

PivOOPiv

N

OPiv

RO

PivO

PivOOPiv

HN

OPiv

CN

R

H3N COOH

R

Cl

quantitaivo

HCl

HCOOH

Solvente

Isopropanol

THF

Isopropanol

THF

Isopropanol

THF

THF

THF

THF

Catalisador

(mol%)

ZnCl2 (100%)

SnCl4 (130%)

ZnCl2 (5%)

SnCl4 (130%)

ZnCl2 (5%)

SnCl4 (130%)

SnCl4 (130%)

SnCl4 (130%)

SnCl4 (130%)

T (oC)

0

-78 a-30

20

-30

20

-78 a-30

-60 a-10

-78 a-10

-78 a-10

Tempo (h)

1

8

48

8

24

8

4

5

3

R

p-MeC6H5

p-MeC6H5

p-NO2C6H5

p-NO2C6H5

p-FC6H5

p-FC6H5

p-ClC6H5

i-Pr

t-Bu

Diastereosseletividade

(αR)-B:(αS)-B

6,5:1

12:1

7:1

100:0

6,5:1

10:1

11:1

8:1

13:1

Anômero α

Traços

Traços

5%

Traços

5%

Traços

-

Traços

Traços

Rendimento (%)

78

87

80

91

75

84

84

74

86

(CH3)3SiCN

SnCl4

O

PivO

OO

N

OPiv

RO

O

ZnClOR

H

CN

A B

Síntese estereosseletiva de Strecker utilizando derivado amino-galactopiranosídico como auxiliar de quiralidade.

Kunz, H.; Sager, W.; “Diastereoselective Strecker synthesis of alpha-aminonitriles on carbohydrate templates”; Angew. Chem., Int. Ed. Engl.; 1987; 26 (6); 557-559.

Derivados tetra-O-pivaloil-β-D-galactosilimina (A), gerando os produtos de adição de cianeto β-pirânicos B com configuração R majoritariamente, e com excessos diasterioisoméricosR:S variando de excelentes (100:0) a bons (6,5:1).

O

O

O

TBDMSOO

OCH3TBDMS

H3CO

O

50

NaHMDS, THF, -78 a 0 oCH3CO O

O OCarboidrato

75%anti:syn = >95:5

>90% e.d.

DIBALH (1,2 eq)

CH2Cl2, -78 oC

H O

O OCarboidrato

86%

Ph3P=C(CH3)2, THF, -78 oC a t.a.

O

OCarboidrato

76%DIBALH (5 eq.)

CH2Cl2, -78 oC

OH

92%(-)-lasiol

HO O

TBDMSOO

OCH3TBDMS

93%

Asano, S.; Tamai, T.; Totani, K.; Takao, K.; Tadano, K.; “Highly stereoselective 1,4-addition of the enolategenerated from 6-deoxy-D-glucopyranoside-derived propionyl ester to methyl crotonate: application to total synthesis of (-)-lasiol”; Synlett; 2003; (14); 2252-22

Síntese total do (-)-lasiol

Síntese da (Síntese da (--))--ReiswiginReiswigin AA

Kim, D.; Shin, K.J.; Kim, I.Y.; Park, S.W.; Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7957.

Me

MOMO

OBn

CO2Et

Me

O

O

Me Me

Me

MOMO

OH

Me

O

O

Me Me

OTBDMS

Me

MOMOMe

OTBDMS

O

O

Me

Me

HH

EtO2CMe

1) K2CO3 (2eq), MeOH,

40ºC, 5h

2) MeC(OEt)3, EtCO2H

cat., 120ºC, 4h(88%)

1) Li (8eq),

NH3/THF/EtOH

(3:1:1), -78ºC,

0,5h

2) t-BuMe2SiCl,

imidazol, DMF,

0ºCpor 2h, então

t.a.por 5h

(87%)

EtC(OEt)3 cat.,

fenol

130ºC, 3h

(92%)

Me

MOMOMe

OTs

O

O

Me

Me

HH

EtO2CMe

Me

MOMOMe

O

O

Me

Me

HH

MeEtO2C

Me

MOMOMe

O

O

Me

Me

HH

MeP

MeO

OOMeO

1) H2 (60psi), PtO2 (0,1eq),

EtOH, Et3N, t.a., 3h

2) n-BuNF (2eq), THF, t.a.

2h

3) TsCl (1,5eq), py (2eq)

CHCl3, t.a., 18h(76%)

KN(SiMe3)2 (5eq), THF

-78ºC por 2h, então

-40ºC por 3h

(92%)

(MeO)2P(O)CH2Li

(15eq), THF, -78ºC

por 2h, então -20ºC

por 1h(90%)

Me

OMe Me

Me

HH

MeP

MeO

OOMeO

O

O

Me

Me

Me

Me

Me

H

O

H

1) HCl conc. cat.,

MeOH, 60ºC, 1h

2) PCC(2eq)

CH2Cl2, t.a.

3h (92%)

DBU (4eq),

MeCN, t.a.

24h

(85%)

(-)-Reiswigin A

Síntese da (Síntese da (--))--ACRL toxina IACRL toxina I

Lichtenhaler, F.W.; Dinges, J.; Fukuda, Y.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1991, 30, 1339.

Me

SO2PhTBDMSO

MeMe

O O

Me

OHC SMe

Me

HO

MeMe

OHOH

Me

O

OH

O

(-)-ACRL toxina I

+



Me

SO2PhTBDMSO

MeMe

O O

Me

OHC SMe

O

O

O

HO

HO

H

Me

HO

O

O

O

O

HO

+

O

O

O

O

O

HO

HO

O

O

O

O

H

O

O

O

HO

HO

Me

H

1) Ac2O, PDC

cat.

2) MePPh3Br,

n-BuLi, THF,

22ºC, 2h(84%)

1) H2, Pd/C

10%,

Et3N, MeOH,

t.a., 5h

2) H2SO4 aq.

0,1N,

MeOH, t.a., 5h(71%)

1) NaIO4, EtOH/H2O

(2:1), 5ºC, 0,5h

2) NaBH4, 5ºC,

0,5h



(69%)

O O

MeOBz

CHO

(86%)

1) MeSCH2PPh3,

NaNH2, THF,

t.a., 2h

2) NaOH 0,1N,MeOH, t.a., 3h

O O

Me

HOSMe

(59%)

47

48

49 50

BzO SEt

SEtMe

OH OH 1) p-TsOH, Me2CO-Me2C(OMe)2 (4:1),

t.a., 2h

2) MeI, CdCO3, H2O-

Me2CO (1:4), 24h

O

O

O

OH

Me

H

(81%)

1) BzCl, py, t.a., 2h

2) HCl conc., EtSH,0ºC, 6h


Me2SO, (COCl)2, CH2Cl2-78ºC, 15 min, então

i-Pr2NEt

O O

Me

OHC SMe

(90%)

51

O

O

O

HO

HO

H

Me

1) p-TsCl, py, t.a.,

20h

2) LiAlH4, THF,

ET2O, 35ºC

3h

3)PCC/AlO3,

NaOAc, CH2Cl3,

t.a., 24h

O

O

O

Me

O

Me

H

(76%)

1) EtPPh3Br, THF,n-BuLi, t.a.

2) (PhS)2, hv, C6H6,

0,5h

O

O

O

Me

Me

H

Me

(95%)

52

53

54

O

OH

OH

Me

Me

H

MeH2SO4 1,4N,dioxana, t.a.

(76%)

55

1) NaIO4, H2O-

dioxana (1:1),

5ºC, 2h

2) NaBH4, dioxana,

0ºC, 2h então KHCO3, MeOH, 48h


Me

OHOH

MeMe

(77%)

1) TsCl, py, t.a., 20h

2) t-BuMe2SiCl, DMF,Imidazol, 15h, t.a.

Me

OTsTBDMSO

MeMe

(92%)

1) KOBu-t, PhSH,DMF, 45ºC, 1h

2) H2O2, (PhSe)2,

15% CH2Cl2/Et2O,

t.a., 4h

Me

SO2PhTBDMSO

MeMe

1) n-BuLi, THF, -78ºC,1h

O O

MeOHC SMe

2)

Ac2O, t.a., 90 min

(67%)

Me

PhSO2TBDMSO

MeMe

SMe

OO

MeOAc

5657

58 5951

6% Na/Hg, MeOH/EtOAc (2:1), -30ºC

17hMe

TBDMSO

MeMe

SMe

OO

Me

(67%, 2 etapas)

HgCl2, HgO, Me2CO/

H2O (2:1), 50ºC, 16h

60

Me

TBDMSO

MeMe

OO

Me

CHO

(65%)

O O

Me O

LDA, THF, -78ºC, 2 h

61


Me

TBDMSO

MeMe

OO

Me

O

OMe

O

Me

HO

MeMe

OHOH

Me

O

OH

O

TBDMSO

Me

OO OH

O

OO

Me

Me Me (45%)

1) NaOH 0,1N, MeOH,

t.a., 2 h, então HCl 2N,

pH 5

2) (MeO)2SO2, K2CO3,

Me2CO, t.a., 1h

(24%)

(71%)

H2SO4 0,1N, EtOAc

(-)-ACRL toxina I (64)

62

63

O

HO

OH

OHOH

D-ribose

O OH

O O

OHMgBr

O

O

OH

HO

OH

Me2C(OMe)2, CSA

Acetona

(10 eq)

THF, t.a.,

(3) 2,3-diidrofurano,

PPTS, CH2Cl2

(70%)

(90%)

(1) t-BuMe2SiCl, py,

DMAP

(2) BzCl, py

Síntese da Gabosina usando a D-ribose como material de partida

Lygo, B.; Swiatyj, M.; Trabsa, H.; Voyle, M.; Tetrahedron Lett., 1994, 35, 4197.[Alibés, R.; Bayón, P.; de March, P.; Figueredo, M.; Font, J.; Marjanet, G.; Org. Lett., 2006, 8, 1617

Inibi fracamente a síntese do colesterol

HO

OH

HOO

OH

(+)-Gabosina E

O

O

OBz

THFO

OTBDMS

O

O

OBz

THFO

NOH

O

O

OBz

THFO

O OH

N O

O

O

OBz

THFO

O

O

THFO

O HO

HO

HO

HO

O HO

CH2Cl2

(1) n-Bu4NF, THF

(2) (COCl)2, Me2SO,

THF, -78ºC,

depois Et3N

(3) NH2OH.HCl,

py, MeOH, t.a.(90%)

(81%)

H2,

Raney Ni

(89%)

NaOCl2, Et3N

AcOH/

EtOH

CF3CO2H

CH2Cl2(100%)

(+)-Gabosina E

DABCO

THF

(80%)

(60%)

(+)-castanospermina é um alcalóide poliidroxilado encontrado no vegetal Castanospermum australe. Sua habilidade como um inibidor seletivo das glicosidases alfa e beta.Síntese de Overkleeft e colaboradores.

OBnOBnO

BnO OH

OBn

OHBnOBnO

BnO

OBn

O

NH2

NHBnOBnO

BnO

BnO

O

NBnOBnO

BnO

HO

ONBnO

BnOBnO O

MeO2C

1) Ac2O, Me2SO,

t.a.

2) NH3.MeOH 8N,

t.a., 1,5 h (86%)

(71%)

1) Ac2O, Me2SO,

t.a., 12h

2) NaCNBH3, HCO2H,

MeCN, ∆, 2h

1) KOH aq. 50%

AlilBr, CH2Cl2,

Bu4Ni cat.

2) Ac2O, FeCl3,

NH3.MeOH (93%)

1) Periodinano de

Dess-Martin

2) Ph3P=CHCO2Me

(68%)

4546

47 48

49

Síntese da (+)-castanospermina

a) Ina, H.; Kibayashi, C.; J. Org. Chem,, 1993, 58, 52.; Gerspacher, M.; Rapoport, H.; J. Org. Chem.,1992, 57, 3700.; Hamana, N.; Ikota, N.; Ganem, B.; J. Org. Chem., 1987, 52, 5492.; Miller, S.A.; Chamberlin, A.R.; J. Amer. Chem. Soc., 1990, 112, 8100.b) Overkleeft, H.S.; Pandit, U.K.; Tetrahedron Lett., 1996, 37, 547.

Ru

Ph

Ph

(c-Hex)3P

(c-Hex)3P

Cl

Cl NBnOBnO

BnO O

NBnOBnO

BnO O

HO

HO

NBnOBnO

BnO O

OS

O

O

O

NBnOBnO

BnO O

OS

O

O

O

NBnOBnO

BnO O

HO

NHOHO

HO

HO

PhMe, ∆, 46h (70%)

OsO4, NMO1) SOCl2, Et3N

2) RuCl3, NaIO4,

CH2Cl2, MeCN,

H2O (2:2:3)(100%)

(54%)

+

1 : 5

1) NaBH4, DMAC

2) H2SO4 aq., Et2O

(98%)

1) BH3.Me2S,

THF, 0ºCa ∆, 0,5h

2) H2, Pd/C 10%

HCl conc., MeOH,

50 psi, 6h

(55%)

(+)-Castanospermina (54)

50

51

52

53

síntese de carboidratos dr. vitor francisco ferreira prof

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