síndrome ictérica

Síndrome Ictérica: Anatomia e Patologias das Vias Biliares e Pancreáticas

Deborah VasconcelosFernando Sabino

Funções do fígado normal • Metabolismo energético e interconversão de substratos • Funções de síntese proteica• Funções de solubilização, transporte e armazenamento• Funções de proteção e depuração

Tipos de disfunção hepática

• As consequências clínicas da doença hepática podem ser, em sua maioria, consideradas em termos de falência de uma das quatro principais funções do fígado ou de consequência de hipertensão portal.

Perda das funções de solubilização e armazenamento – distúrbio da secreção de bile

• Colestase - consequência de obstrução extra-hepática ou de disfunção seletiva no mecanismo de síntese e secreção da bile no interior dos próprios hepatócitos.

• A supressão da secreção de bile leva a uma incapacidade de solubilizar substâncias, como lipídeos dietéticos e vitaminas lipossolúveis, resultando em má absorção e estados de deficiência, respectivamente.

Perda das funções de solubilização e armazenamento – distúrbio da secreção de bile

• Na colestase, as substâncias endógenas que são normalmente excretadas pelo trato biliar podem acumular-se, atingindo níveis elevados. Uma dessas substâncias é a bilirrubina, um produto de degradação do heme.

Icterícia• A síndrome é caracterizada pela elevação da bilirrubina• A exteriorização clínica principal é a coloração amarelada

da esclerótica, mucosas, pele e líquidos orgânicos• Líquidos orgânicos: cerebroespinal, sinovial, lágrimas,

esperma, suor.

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Fisiologia da bilirrubina

Formação da bilirrubina• A formação da bilirrubina depende da biossíntese e degradação

dos grupos heme, presentes principalmente nas hemácias (85%)

• Os 15% restantes provém de grumos hemes de outras moléculas como Citocromo p-450 e mioglobina

• A maior parte da produção diária é derivada da destruição de eritrócitos senescentes pelo sistema mononuclear fagocítico

• No citoplasma de macrófagos, a hemoglobina é quebrada em globina e heme

Formação da bilirrubina• O heme é clivado formando ferro livre e protoporfirina

• A protoporfirina é oxidada pela enzima heme-oxigenase e transformada em biliverdina

• A biliverdina é reduzida pela biliverdina redutase em bilirrubina

• A bilirrubina é liberada e ligada a albumina sérica(bilirrubina indireta ou não conjugada)

Metabolismo hepático• Captação: mediado por um transportador na membrana sinusoidal

• Conjugação: A bilirrubina não conjugada é insolúvel em água e precisa ser convertida num derivado hidrossolúvel para que possa ser excretada do hepatócito para bile

• Esse processo é efetuado no retículo endoplasmático do hepatócito através da conjugação com uma ou duas moléculas de ácido glicurônico pela bilirrubina uridina difosfato (UDP)- glicoronil trasnferase ( UGT1A1). Esta enzima é a única isoforma responsável glicuronidação da bilirrubina

• Uma vez conjugada ao glucoronídeo, a bilirrubina passa a ser chamada de bilirrubina direta ou conjugada

Metabolismo hepático• Excreção para a bile: Este processo é depende de ATP.

Winita Hardikar and Frederick J. Suchy. Hepatobiliary function. In: Walter F. Boron, Emile L.Boulpaep, editors. Medical physiology, ed 1, Saunders, 2003; Chap.45: 975-1002

Fase intestinal• Após seu aparecimento na luz intestinal, a bilirrubina direta pode

seguir dos caminhos:– ser excretada nas fezes– ser metabolizada em urobilinogênio

• Uma vez no intestino grosso,cerca de 50% da BD é convertida em urobilinogênios pelas β-glicuronidases bacterianas.

• Aproximadamente 20% do urobilinogênio formado são reabsorvidos e devolvidos ao fígado e reexcretados na bile. Uma pequena quantidade reabsorvido e excretadana urina.

Anatomia das Vias Biliares • A BD excretada pelo hepatócito ganha os - Canalículos bilíferos - Dúctulos bilíferos intralobulares - Ductulos bilíferos periportais - Ductos bilíferos - Ducto hepáticos (direito e esquerdo)

Anatomia das Vias Biliares

Drenagem Venosa da Vesícula Biliar e Ducto cístico

• Veias císticas

• São pequena e múltiplas

• Se unem com as veias que drenam os ductos hepáticos e a parte proximal do ducto colédoco e desembocam na porta

• As veias do fundo e corpo da vesícula biliar drenam diretamente para os sinusoides hepáticos

Drenagem linfática da Vesícula Biliar

• Linfonodos císticos

• Drenam para os linfonodos celíacos

Inervação da Vesícula Biliar e Ducto Cístico

• Os nervos seguem ao longo da artéria cística a partir:

• Plexo celíaco

• Nervo vago

• Nervo frênico direito

Anatomia do Pâncreas

Irrigação arterial do pâncreas

Drenagem venosa do pâncreas

Drenagem linfática/inervação

Hiperbilirrubinemia

Fisiopatologia

Fisiopatologia - Hiperbilirrubinemia

• Tanto a bilirrubina não conjugada quanto a bilirrubina conjugada podem sofrer acúmulo sistêmico

• A bilirrubina não ligada pode se difundir para os tecidos, particularmente o cérebro em lactentes, e produzir lesão tóxica Doença hemolítica do recém-nascido kernicterus

• O excesso de bilirrubina conjugada no plasma pode ser excretado na urina


• Duas condições resultam de defeitos específicos no metabolismo hepatocelular da bilirrubina:

1. Icterícia neonatal – não amadurecimento completo do maquinário hepático para conjugação e excreção da bilirrubina hiperbilirrubinemia não conjugada leve e transitória


2. Hiperbilirrubinemias hereditárias - mutações genéticas podem causar hiperbilirrubinemia hereditária

• Síndrome de Crigler-Najjar de tipo I - UGT1A1 hepática está completamente ausente, e a bile incolor contém apenas quantidades mínimas de bilirrubina não conjugada

• Síndrome de Crigler-Najjar de tipo II - atividade da enzima UGT1A1 está grandemente reduzida e a enzima é capaz apenas de formar bilirrubina monoglicuronidada.


• Síndrome de Gilbert - hiperbilirrubinemia leve, flutuante, na ausência de hemólise ou doença hepática.

Fisiopatologia – Hiperbilirrubinemia

• Os níveis séricos de bilirrubina no adulto normal variam entre 0,3 e 1,2 mg/dL

• A taxa de produção sistêmica de bilirrubina é igual às taxas de captação hepática, conjugação e excreção biliar

• A icterícia torna-se evidente quando os níveis séricos de bilirrubina aumentam acima de 2,0 a 2,5 mg/gL.

Fisiopatologia – Hiperbilirrubinemia

A icterícia ocorre quando o equilíbrio entre a produção e a eliminação de bilirrubina é perturbada por um ou mais dos seguintes mecanismos:

Etiologia de Hiperbilirrubinemia

SUPERPRODUÇÃO DIMINUIÇÃO DA CAPTAÇÃO

DIMINUIÇÃO DA CONJUGAÇÃO

ALTERAÇÃO DA EXCREÇÃO

OBSTRUÇÃO BILIAR

Fisiopatologia

• Superprodução1. Hemólise2. Eritropoiese ineficaz

• Diminuição da captação1. Medicamentos2. Jejum prolongado3. Sepse4. Doença hepatocelular

Fisiopatologia

• Diminuição da conjugação1. Síndrome de Gilbert2. Síndrome de Crigler-Najjar tipo I e II3. Deficiência adquirida de glucoruril-transferase4. Icterícia neonatal fisiológica

Fisiopatologia

• Alteração da excreção1. Síndrome de Dubin-Johnson2. Síndrome de Rotor3. Colestase intra-hepática recorrente4. Icterícia colestática da gravidez5. Doença hepatocelular6. Colestase medicamentosa7. Sepse

Fisiopatologia

• Obstrução Biliar1. Estenose2. Tumor3. Calculose4. Corpo Estranho

Aumentos

• AUMENTO DA BI1. Aumento da produção2. Diminuição da captação3. Diminuição da conjugação

• AUMENTO DA BD1. Doenças hepáticas2. Obstrução das vias biliares

Fisiopatologia

• Nos casos de hiperbilirrubinemia não conjugada há icterícia, mas não colúria ou hipocolia/acolia fecal

• Nos casos de hiperbilirrubinemia conjugada há icterícia e colúria. A hipocolia/acolia fecal pode estar presente ou não.

Fisiopatologia

Semiologia da Hiperbilirrubinemia

Abordagem do paciente ictérico - história clínica

• Idade – etiologia de certas doenças, que são prevalentes em certas faixas etárias

• Profissão – exposição a infecções virais ou exposição a tóxicos• Procedência/viagens - regiões endêmicas de

esquistossomose, hepatites e outras doenças que cursam com icterícia

• Raça - anemia falciforme em negros• Hábitos – etilismo, uso de drogas injetáveis• Antecedentes – história de transfusões sanguíneas, tatuagens,

contato com ictéricos• Uso de medicamentos

Anamnese

• Primeiro episódio ou recorrente? Síndrome de Gilbert se recorrente, hepatopatia crônica agudizada, colestase intra-hepática recorrente beningna, hepatite aguda, coledocolitíase, pancreatite, hepatite crônica ou neoplasias...

• Início abrupto ou insidioso? Instalação súbita e curso flutuante: coledocolitíase ou tumor de papila

• Dor abdominal? Distensão da cápsula hepática ou espasmo do trato biliar Dor Aguda: ColedocolitíaseDor em mesogástrio com irradiação pra dorso, anorexia e icterícia: Tumor de cabeça de pâncreas Dor surda, leve e mais perceptível a palpação: hepatites virais e medicamentosas agudas, congestão secundária a cardiopatia

Anamnese

• Procurar sintomas associados como:1. Pródromos de hepatite - queixas de náusea, anorexia e

aversão ao cigarro, precedendo o aparecimento de icterícia, sugerem hepatite viral.

2. Febre – baixa e sem calafrios com calafrios

3. Manifestações de anemia – anemias hemolíticas, hipertensão portal, cirrose e neoplasias

4. Colúria – indica que a doença provoca hiperbilirrubinemia às custas da fração conjugada

5. Acolia/Hipocolia fecal - sugere obstrução biliar extra-hepática

Anamnese

6. Dor abdominal- Cólica biliar- Dor ou desconforto no hipocôndrio direito - Dor pancreática

7. Prurido cutâneo – é comum em doenças hepáticas colestáticas intra ou extra-hepáticas

8. Perda de peso – doenças hepáticas agudas e crônicas e casos de malignidade

9. Vesícula biliar palpável 10. Manifestações de hipertensão portal

Anamnese

11. Manifestações de insuficiência hepática – aranhas vasculares, eritema palmar, diminuição dos pelos, atrofia testicular, ginecomastia, distúrbios da coagulação (sangramentos), hálito hepático.

12. Exame do fígado13. Esplenomegalia – manifestação da síndrome de hipertensão

portal 14. Ascite 15. Edema periférico – manifestação de hipoalbuminemia que

acompanha as hepatopatias graves 16. Manifestações de colestase crônica – xantomas, xantelasmas,

hiperceratose e pigmentação da pele.

Anamnese

Exame Físico

• Turgência jugular• Linfonodo de Virchow e Maria-José• Xantomas ou xantelasmas• Sinais de prurido

Exames complementares

• Bilirrubina sérica total e frações• Aminotransferases• Fosfatase alcalina• Tempo de protombina e albumina sérica• Ultrassom• Tomografia Computadorizada Abdominal• Colangiopancreatografia RM/Endoscópica

CASO CLÍNICO

Caso clínico

• M.S, feminino, casada, 42 anos, dona de casa, deu entrada no hospital com queixa de “Amarelão que vem e volta”. Relata que o primeiro episódio começou a 4 meses atrás e ela se recuperou em 2 semanas. O segundo episódio aconteceu 1 semana antes da admissão. Paciente relata anorexia nos 2 episódios e nega náusea, vômitos ou dor abdominal. Nega colúria.

Caso clínico

• Ao exame físico apenas apresentou icterícia como anormalidade. Nos exames laboratoriais ela tinha elevação da bilirrubina sérica com TGP, fosfatase alcalina, albumina e tempo de protrombina normais. Os marcadores virais também deram negativos. Hemoglobina normal.

• A bilirrubina sérica aumentada é a do tipo não-conjugada ou indireta.

• Não apresentou bilirrubina na urina.

Resolução do Caso Clínico Síndrome de Gilbert

Síndrome de Gilbert

• É considerada uma hiperbilirrubinemia indireta benigna, familiar, leve e não associada a hemólise ou decréscimo de função hepática.

• Afeta 2-10% da população• Mais comum nos homens (2-7:1)• Aparecimento por: jejum, estresse, menstruação,

exercícios, infecção.


• Deficiência parcial da glicurunosil transferase.

• Tem atividade próxima a 30% da normal.

• É uma herança recessiva homozigótica.

• Cerca de 40% da população tem pelo menos um alelo.


• Clínica1. Icterícia leve-moderada e intermitente2. BI <6mg/dl3. Pode ser desencadeado por uma infecção4. Pode cursar com náusea, vômitos e desconforto em

hipocôndrio direito.


• Diagnóstico1. História familiar2. Duração da doença3. Ausência de outras hepatopatias4. Aparecimento por: jejum, estresse, menstruação,

exercícios.• Confirmação

1. Diminuição da icterícia com o uso de fenobarbital2. Aumento da icterícia com o uso de ácido nicotínico

endovenoso.

Referências• GUYTON, A.C., HALL, J.E. Tratado de fisiologia médica. 12ª ed. Rio de Janeiro:

Elsevier; 2011. • McPHEE, S. J; GANONG, W. F. Fisiopatologia da doença: Uma introdução à

medicina clínica. 5ª edição. São Paulo: McGraw-Hill Interamericana do Brasil, 2007.

• ROBBINS, S. L.; KUMAR, V. (ed.); ABBAS, A.K. (ed.); FAUSTO, N. (ed.). Patologia: Bases Patlógicas das doenças. 7ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2005.

• MARTELLI, A. Síntese e metabolismo da bilirrubina e fisiopatologia da hiperbilirrubinemia associados à Síndrome de Gilbert: revisão de literatura. Rev Med Minas Gerais 2012; 22(2): 216-22

• BARBOSA et al. Anestesia em Paciente com Síndrome de Gilbert: Relato de Caso• GONÇALVES et al. Síndrome de Gilbert: breve revisão a propósito de 5 casos.

Rev Med Interna do Hospital Pulido Valente 1997; 1(4). Lisboa.• WAZIB et al. A case of Gilbert’S Syndrome. J Dhaka Med Coll. Dhaka 2010; 19(1) :

67-68

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