Dr. Raul Morín Zaragoza rmorin@healthmart.com.mx

Síndrome metabólico: Tratamiento

16/10/2012

Síndrome X, Metabólico

Descrito en 1988 por Reaven:

• Resistencia a la insulina

• Hipertensión arterial

• Obesidad

• Hipertrigliceridemia

Fisiopatología del síndrome metabólico

Circulation. 2004; 109:433­438

Cintura >102 cm en hombres >90 cm* >88 cm en mujeres >80 cm*

Triglicéridos >150 mg/dL

HDL (mg/dL) <40 en hombres <50 en mujeres

TA >130/85 mm de Hg

Glucemia en ayuno >100 mg/dL

Definición de Síndrome Metabólico

*10 a 15% menos en latinos Unger Jeff MD Emergency Medicine 2004,

Diagnosing and Managing Insulin Resistance Syndrome, Vol 36 No. 2:36‐43 E.S. Ford JAMA 2002;287 No 3:356‐359

≥3 anormalidades

16/10/2012

Obesidad: Síndrome X

• LA OBESIDAD, FACTOR CLAVE en el síndrome metabólico.

• La acumulación excesiva de grasa en el tejido adiposo se asocia con la RI y con hiperinsulinemia.

• Disminuye la entrada de glucosa en los adipocitos y aumenta la lipólisis, permitiendo la salida de los AG desde el tejido adiposo hacia el torrente circulatorio.

16/10/2012

• La resistencia a la insulina provoca:

↑ VLDL

↑ Triglicéridos

• Cuando mejora la captura de glucosa:

↓ insulinemia

↓ hipertrigliceridemia

Obesidad Síndrome X

16/10/2012

• La resistencia a la insulina provoca:

– ↑ Noradrenalina

– Activación sistema renina–angiotensina–aldosterona

– ↑ Ca y Na intracelular

– ↑ Endotelina

à Vasoconstricción

Obesidad Síndrome X

16/10/2012

• La resistencia a la insulina provoca en músculo:

↑ Tono simpático

↓ Circulación capilar

↓ Actividad de LPL

↑ VLDL

↓ HDL

à Aterosclerosis

Obesidad Síndrome X

Impacto económico del Síndrome Metabólico, IMSS

Enfermedad Enfermedad cardiovascular cardiovascular

Diabetes mellitus Diabetes mellitus

Resistencia a la Resistencia a la insulina insulina

hiperinsulinismo hiperinsulinismo

Mal hábito Mal hábito nutricional nutricional

Tabaco y Tabaco y alcohol alcohol

Enfermedad Enfermedad cerebrovascular cerebrovascular

Obesidad Obesidad

Sedentarismo Sedentarismo

Hipertensión Hipertensión arterial arterial

Intolerancia a la glucosa

I R C

Mal manejo del estrés Mal manejo del estrés

Eroga más del 25% del presupuesto Eroga más del 25% del presupuesto

2012

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Cintura Glucemia HDL Triglicéridos HTA Cintura Glucemia HDL Triglicéridos HTA

IMC< 24 Kg/m 2

IMC< 25‐29 Kg/m 2

IMC>30 Kg/m 2

Marchesini G et al. Hepatology. 2003; 37: 917‐923

Prevalen

cia (%

) Prevalen

cia (%

)

Prevalencia de características de síndrome metabólico de acuerdo al IMC.

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Insulina

b a

b a

p p b a

b a

Cascada Pi­3K

Vesícula con GLUT­ 4

Glucosa IL­6

TNFα

AdipoQ

AdipoQ

La adiponectina bloquea el efecto de las citocinas pro­inflamatorias y evita su acción en la patogenia

de la resistencia a la insulina

Mecanismo de la resistencia a la insulina

16/10/2012

Especies Reactivas de Oxígeno (ERO)

• El excesos de nutrientes o proteínas chaperonas inadecuadas, las proteínas plegadas anormalmente se agregan en el citosol y pueden interferir con las funciones celulares normales

• EL exceso de AGL en la mitocondria produce desacoplamiento mitocondrial y liberación de ERO

• Las citocinas inflamatorias inducen estrés oxidativo; FNT‐α estimula la producción de ERO en hepatocito

Sarah de Ferranti. Clinical Chemistry vol. 34No. 2 abril‐junio 2009.p.95‐108

16/10/2012

Resistencia a la insulina

Depósito de TAG

↑ liberación de ácidos grasos

↑ lipólisis

↓Utilización de glucosa

↑ lipogénesis

ADIPOCITO

HEPATOCITO

1er IMPACTO Acumulación de grasa en el

hepatocito

ESTEATOSIS

16/10/2012

• La lipotoxicidad y glucotoxicidad reducen las células β pancreáticas; por estrés del RE no compensado en células β llevando a apoptosis y relación glucosa‐ insulina anormal

Sarah de Ferranti.

Clinical Chemistry vol. 34No. 2 abril‐junio 2009.p.95‐108

~10% Pérdida de Peso = ~30% Pérdida de Tejido Adiposo Visceral

Tejido Adiposo Subcutáneo

Dieta

Actividad Física

Terapia Médica

Obesidad Abdominal

Cintura grande

Obesidad Reducida

Cintura chica

Tejido Adiposo Visceral

Riesgo‐CHD Alto Bajo

Deteriorado

Dañado

Dañado

Mejorado

Mejorado

Mejorado

Perfil Lípido Sensibilidad a la Insulina

Insulemia

Glisemia

Susceptible a la Trombosisis

Síntomas de Inflamación

Función Endotelial

¿ES POSIBLE PREVENIR EL SÍNDROME METABÓLICO?

FACTORES DE RIESGO MODIFICABLES, NO MODIFICABLES Y DESORDENES ASOCIADOS A LA DIABETES TIPO 2

Factores no modificables:

Raza Historia familiar de tipo diabetes tipo 2 Edad Género Historia de diabetes Gestacional Síndrome de ovario poliquístico

FACTORES DE RIESGO MODIFICABLES, NO MODIFICABLES Y DESÓRDENES ASOCIADOS A LA DIABETES TIPO 2

Factores modificables

Sobrepeso y Obesidad (Central y Total) Estilo de vida sedentario Intolerancia a la glucosa previamente identificada

World Health Organization (WHO)según su criterio define sobrepeso como BMI > 25 kg/m 2 [ 50]. WHO según su criterio define obesidad como BMI > 30 kg/m 2 [ 50]. HDL, Lipoproteínade Alta Densidad; IFG, Daño en el Gasto de Glucosa, Daño de

Intolerancia a la Glucosa.

Mejora el control glucémico

Reduce los factores de riesgo cardiovascular ( LDL, triglicéridos)

Modula el hambre y ayuda a la modificación de los hábitos de alimentación

Incrementa el gasto energético total

Aumenta el gasto energético basal

Aumenta la sensibilidad a la insulina

Aumenta la captación de glucosa por el músculo esquelético

Aumenta los transportadores Glut­4 en las células

Ann Rev Diabetes. 2005;106‐127 N Engl J Med. 2001;344:1343­1350

ADA 2003

Ejercicio

Actividad física

LA IDF (FEDERACIÓN DE DIABETES) PROPONE LA PREVENCIÓN DE DIABETES

Fomentar ejercicio diario de intensidad moderada al menos 30 min al día

Fomentar el mantenimiento de un peso saludable

En adultos con IMC > 25 Kg./m 2 en europeos y >23 Kg./m 2 en asiáticos, se debe fomentar un peso saludable

Incluso modestos cambios en el estilo de vida retardan la aparición de la diabetes tipo 2 en sujetos con intolerancia a la glucosa, sobrepeso u

obesidad y sedentarismo

Lindström,J.; Tuomileto, J et al XVII Internat. Congress of Diabetes Federation. Epidemiology Group/Acapulco, Mex. November 2000

DIABETES

Finnish diabetes prevention study (dps)

Cambiar estilo vida y sostenerlo es muy difícil.

Cambiar estilo vida asistidos ayuda a sostenerlo.

PESO CORPORAL Balance Positivo a Largo Plazo

Farmacología:

• Vía oral

• Se absorbe en tubo digestivo

• C max a las 2 h

• t ½ 35–55 h

Dosis:

• 0.5 a 3 mg en una a tres tomas al día.

• 2 mg al día en Sistema de Liberación por Diálisis

Mazindol

o Por inhibición sobre la neuronas del área hipotalámica lateral y estimulación

sobre las neuronas del núcleo ventromedial de hipotálamo. o Inhibe el centro del hambre, estimulando la saciedad.

o Suprime el ritmo de disparo de las neuronas glucosensitivas del HL

Nagai K. Eur J Pharmacol. 1994;260:29‐37. FK‐1

EFECTOS SIMPATICOMIMETICOS

Ø Activa termogénesis. Ø Aumento en el consumo de O2. Ø Aumenta la actividad locomotora.

Nagai K. Eur J Pharmacol. 1994;260:29‐37

• Mejora la tolerancia a la glucosa con ↓ de la secreción de insulina en humanos. (aumento de la utilización de glucosa por el músculo esquelético).

• Actúa sobre el sarcolema a través de transportadores de glucosa (aunque no especifica si es debido a GLUT1 y GLUT4).

Nagai K. Eur J Pharmacol. 1994;260:29‐ 37.

EFECTOS METABOLICOS

% de peso perdido

%

Día

0

‐2

‐4

‐6

‐8

0 30 60 90

Placebo Mazindol

* *

* *

*p<0.05 vs día 0

Resultados preeliminares. Leptina, insulina e IL–6 en obesos tratados con mazindol y anfepramona de liberación lenta.

% de grasa perdida

0

2

4

6

8

10

0 30 60 90 Días

% de grasa pe

rdido

Placebo Mazindol

*

*

*

*

*

* *

*

*

*p<0.05 vs día 0

Resultados preliminares Leptina, insulina e IL–6 en obesos tratados con mazindol y anfepramona de liberación lenta.

Seguridad Contraindicaciones y Precauciones

• No se debe combinar con:

– IMAO

– Antihipertensivos – Bloqueadores adrenérgicos – Pacientes con alteraciones cardiacas graves – Hipertiroidismo

– Carbonato de litio

Consideraciones

• Es útil en tratamiento de obesos con DM2 o

intolerancia a la glucosa.

• Es útil en pacientes con síndrome metabólico.

• Nerviosismo

• Irritabilidad

• Insomnio

• Sequedad de boca

• Náusea

• Vómito

• Diarrea

Vértigo

• Irritación ocular

• Midriasis

• Xerostomía

• Impotencia

• Dolor testicular

• Constipación

Consumo de frutas y verduras en población mexicana

Ramírez SI, Rivera JA, Ponce X. Salud Publica Mex. 2009;51 suppl4;S574‐S585.

Los pacientes con IMC mayores del normal, tienden a consumir menos vitaminas

Kimmons JE B. H., 2006

Micronutriente Efecto

Calcio Incrementa la excreción fecal de grasas, se relacionan inversamente con obesidad, diabetes y resistencia a la insulina.

Vitamina B6 y B12

Importantes en el metabolismo energético y evitar anemia

Cromo Cofactor de la insulina al incrementar la afinidad de los receptores a la hormona. Importante en el metabolismo de carbohidratos y lípidos

Ácido Fólico Reduce la homocisteinemia

Magnesio Cofactor de la lipoproteinlipasa

Hierro Concentraciones de T3 son menores en pacientes con déficit de hierro. Acelera la recuperación de los niveles de hormona tiroidea en pacientes bajo un régimen dietético con ingestas calóricas muy bajas.

Micronutrientes

Funciones

Grooper SS, Smith JL, Groff JL. Advanced nutrition and human metabolism. 5ª edición. Belmont CA: Wadsworth; 2009.

Metformina Mecanismo de acción

• ↓ la gluconeogénesis, glucogenolisis hepática, la absorción de glucosa intestinal; y ↑ la sensibilidad a la insulina al estimular al PI3K.

• El DM2 tiene un ritmo de gluconeogenesis 3 veces mayor a lo normal, y la metformina la reduce en más de un tercio.

Metformina: Farmacocinética

• Se distribuye en los tejidos corporales periféricos.

• Biodisponibilidad del 50 al 60% y la Cmax a las 2­4 horas post toma.

• Excreción inalterada vía renal (el 90% en aproximadamente 12 horas)

• Vida media de eliminación entre 1,5 y 4,5 (administración 2 a 3 veces al día).

Metformina :

De acuerdo con UKPD; ↓ el riesgo de trastornos macro y microvasculares.

Protege contra las complicaciones cardiovasculares de DM2.

Cualquier evento Diabético

Muerte Relacionada con Diabetes

Mortalidad por

cualquier causa

Infarto al Miocardio

Infarto al Miocardio Fatal

32% P=.0023

42% P=0.17

39% P=.01

50% UKPDS Lancet 1998; 352:854­865

Metformina :Efectos secundarios y

contraindicaciones

• Puede provocar: diarrea, náuseas, dolor gástrico, anorexia y vómitos.

• En insuficiencia cardiaca o insuficiencia renal está contraindicada.

• En personas con creatinina > 1.5 mg/dl en y 1.4 mg/dl en no administrar.

• En > de 75 años se prescribe si la tasa de filtrado glomerular > de 60 ml/min.

Presentación

• Dosis de 500 mg hasta un máximo de 2,55 g diarios.

• 500 mg con el desayuno, si la hiperglicemia persiste, añadir 500 mg con la cena. Si es necesario aumentar 500 mg al mediodia.

Activación de AMPK por metformina

• Zhou. , Zang y Zou. demostraron metformina activa AMPK de células hepáticas humanas insulino resistentes en cultivo.

• Zang mostró AMPK activada reduceel perfil lipídico por inactivación ACC y de HMGCoA reductasa en hapatocito; con aumento de oxidación de AG, disminuyendo la esteatosis hepática y mejorando la sensibilidad hepática a la insulina.

• Musi e cols. : el tratamento de DM2 con metformina por 10 semanas se acompaña de reducción en la concentracción de ATP y fosfocreatina no múscular

Blancos de la AMPK Afectan el metabolismo de glucosa y lípidos,

expresión de genes y síntesis de proteínas.

Las flechas indican efectos positivos de la AMPK mientras que las líneas – T indican efectos inhibitorios.

Glicólisis cardiaca Transporte

de glucosa

Oxidación de AG

Corazón Oxidación AG

Recaptura glucosa Glicólisis

Músculo esquelético Oxidación AG

Recaptura glucosa

Síntesis de AG Lipólisis

Síntesis de triglicéridos

Síntesis de glucógeno

Síntesis de proteínas

Síntesis Isoprenoides colesterol

Tejido adiposo Síntesis AG Lipólisis

Hígado Síntesis AG

Síntesis colesterol

Páncreas Secreción insulina Células β

• Los miocitos toman el 70% de la glucosa que se extrae de la sangre.

• La AMPK regula el transporte de glucosa por medio del GLUT1; con aumento en la glucólisis y en la producción de ATP.

• AMPK es inhibida por concentraciones fisiológicas de fosfocreatina, y concentraciones altas de ATP.

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Metformina

• Reduce la producción de ERO en adultos con RI

• Baja las concentraciones de PCR. En modelos de obesidad en roedores, una dieta alta en ácidos grasos marino ώ‐3 reduce la hipertrofia del adipocito.

• Una dieta extremadamente baja en carbohidratos (13% del total calórico) y alta en grasa (60%) induce pérdida de peso y reducción de FNT‐α y PCR.

• Un meta‐analisis de estudios de pérdida de peso, la PCR disminuyó 0.13 mg/L por cada Kg de peso perdido.

Sarah de Ferranti. Clinical Chemistry vol. 34No. 2 abril‐junio 2009.p.95‐108

Conclusión

• Síndrome Metabólico

• Mazindol

• Metformina

• Dinicotinato de cromo

Gracias.