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7° Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular

Síndrome Metabólico y Estado Protrombótico Una visión desde la Medicina General Dra. Cristina P. Grosso Médica Especialista en Clínica Médica. Médica Especialista en Nutrición. Especializada en Diabetología. Servicio de Endocrinología y Nutrición y Comité de Hipertensión, Hospital Municipal de Vicente López “Prof. Dr. Bernardo A. Houssay” FEPREVA, Fundación para el Estudio, la Prevención y el Tratamiento de la Enfermedad Vascular Aterosclerótica. Argentina. Dr. Alfredo O. Wassermann Médico Nefrólogo Universitario Diplomado en Gestión de Calidad Sección Nefrología y Comité de Hipertensión, Ex Jefe de Clínica Médica, Hospital Municipal de Vicente López “Prof. Dr. Bernardo A. Houssay” Co-Director médico-científico de FEPREVA, Fundación para el Estudio, la Prevención y el Tratamiento de la Enfermedad Vascular Aterosclerótica. Docente autorizado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Ex Coordinador del Grupo de Trabajo “Hipertensión Arterial” de la Sociedad Argentina de Nefrología.

Objetivos • Identificar las causas fisiológicas del estado protrombótico • Reconocer alternativas de tratamiento para pacientes con Síndrome Metabólico

Contenidos Introducción ................................................................................................. 2 Interacción entre la coagulación y la fibrinolisis ..................................................... 2 Insulinorresistencia y Disfunción endotelial .......................................................... 3 El mecanismo hemostático normal ...................................................................... 3 El mecanismo hemostático y la Insulinorresistencia ................................................ 4

Plasminógeno ......................................................................................................... 6 Activador Tisular del Plasminógeno .............................................................................. 6 Inhibidor del Activador del Plasminógeno ...................................................................... 6 Factor VII .............................................................................................................. 6 Factor de von Willebrand y Factor VIII .......................................................................... 7 Fibrinógeno ........................................................................................................... 7 Factor XII .............................................................................................................. 7 Subunidad B del Factor XIII ........................................................................................ 7 Plaquetas .............................................................................................................. 7

Tratamiento del estado protrombótico ................................................................ 9 Terapéutica antitrombótica no farmacológica ................................................................. 9 Terapéutica antitrombótica farmacológica ..................................................................... 9

Aspirina .............................................................................................................. 9 Clopidogrel ......................................................................................................... 10 Ticlopidina ......................................................................................................... 12 Dipiridamol ......................................................................................................... 12

Conclusiones ............................................................................................... 12 Bibliografía ................................................................................................. 14

7° Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular 7° Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular Agosto 2012-Agosto 2013 - Síndrome Metabólico y Estado Protrombótico

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Introducción El sistema hemostático es un mecanismo fisiológico que evita la hemorragia y repara las lesiones manteniendo el endotelio indemne, asegurando la permeabilidad vascular y la circulación sanguínea. Ante una injuria endotelial se produce la adhesión de las plaquetas al colágeno subendotelial, con posterior agregación y liberación de sustancias que generan la producción de trombina, de este modo se potencia la agregación plaquetaria con formación de fibrina y constitución del tapón hemostático. En la patología arterial la formación de un trombo está relacionada con la ruptura, erosión o cambios hemorreológicos de una placa ateromatosa. Las plaquetas adheridas a la lesión y la formación de trombina determinan la formación del trombo. La trombina genera fibrina y su producción fuera de la función hemostática siempre es patológica. La insulinorresistencia (IR), el síndrome metabólico (SM) y la obesidad se encuentran relacionados con un significativo aumento del desarrollo de enfermedad vascular aterosclerótica, en cuya etiología intervienen la alteración del equilibrio de los factores que regulan la coagulación y la fibrinolisis, la disfunción endotelial y la alteración de la activación de la agregación plaquetaria. En los pacientes con SM el riesgo de enfermedad vascular probablemente se encuentre relacionado con el estado proinflamatorio y procoagulante. Estos individuos presentan aumento de los niveles plasmáticos de fibrinógeno, factor VII y factor VIII llevando a un potencial estado procoagulante y a un aumento de los niveles del inhibidor del activador tisular del plasminógeno 1 (PAI 1) generando un estado hipofibrinolítico. Si bien los niveles plasmáticos de muchos de los factores de coagulación se encuentran elevados, incluyendo el fibrinógeno, y los factores VII, VIII, XII y XIII, el sistema fibrinolítico se encuentra inhibido como consecuencia de un aumento de los niveles del factor inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI 1). Estos cambios favorecen el desarrollo de un estado protrombótico, que incrementa el riesgo vascular por aumento de la posibilidad de favorecer la progresión de lesiones ateroscleróticas y producción de trombos, actuando consecuentemente en los eventos agudos y crónicos. Teniendo en cuenta que el tratamiento antiplaquetario disminuye 15% la mortalidad global y 30% la morbilidad por enfermedades vasculares, se han planteado múltiples objetivos para dicha terapia que incluyen la ciclooxigenasa, los receptores de adenosín di fosfato (ADP), la glucoproteína de adherencia plaquetaria y la trombina.

Interacción entre la coagulación y la fibrinolisis La placa aterosclerótica se desarrolla a través de períodos de tiempo prolongados y, en tanto permanezca no complicada, tiene poco efecto en la morbi mortalidad de los individuos. Sin embargo, aquellas placas con cápsula delgada e infiltrado inflamatorio son más propensas a romperse, independientemente de su tamaño. La ruptura de la placa precipita una serie de eventos que lleva a la formación de trombos sobre la zona fisurada o rota causando la complicación vascular aguda. Ante estas circunstancias, la adherencia de las plaquetas a la placa es seguida por la activación de la cascada de la coagulación y la formación de coágulos de fibrina, el producto final del proceso de coagulación. La fibrina forma parte, además, de las placas ateroscleróticas y puede jugar un rol en su desarrollo. La asociación entre un estado proinflamatorio con cambios en la función plaquetaria y en la actividad fibrinolítica parecería formar parte de la fisiopatología de la enfermedad vascular. Si bien la inflamación y la trombosis no son la causa de la enfermedad vascular, representan un mecanismo de protección desarrollado por el organismo para defenderse de la infección y la


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hemorragia. Se puede deducir que el estado proinflamatorio y protrombótico característico de la IR representa un mecanismo agudo de protección en un estado de inflamación crónica.

Insulinorresistencia y Disfunción endotelial El endotelio vascular constituye un órgano que juega un rol de importancia:

• Se constituye en una barrera física entre la pared vascular y el contenido endoluminal • Secreta varios mediadores que regulan el tono vascular • Interactúa con proteínas y células que median la regulación de la adhesión plaquetaria,

la coagulación y la fibrinolisis, así como la adherencia de los leucocitos a su superficie

La disfunción endotelial presente en el SM y sus componentes alteran estas funciones promoviendo el desarrollo de inflamación vascular, vasoespasmo, trombosis y oclusión, por cuanto se encuentra implicada en la patogenia y perpetuación de la enfermedad vascular aterosclerótica. Se ha encontrado evidencia de disfunción endotelial en individuos sanos con IR así como en familiares de primer grado sanos de pacientes con diabetes tipo 2. En ambos grupos el grado de disfunción endotelial se asocia con IR y obesidad visceral, independientemente de la presencia de otros factores de riesgo vascular. El descenso de peso y el desarrollo de actividad física han demostrado mejorar el grado de disfunción endotelial. Existen múltiples mecanismos patogénicos posibles a través de los cuales la IR podría inducir disfunción endotelial. Algunos componentes del SM, como los niveles disminuidos de colesterol HDL, la hipertensión arterial, la disglucemia, la hiperuricemia, los niveles elevados de partículas de colesterol LDL pequeñas densas y la elevación de los niveles de ácidos grasos libres, se asocian con el desarrollo de disfunción endotelial y la secreción de citoquinas inflamatorias tales como factor de necrosis tumoral α (TNFα) e interleuquina-6 (IL-6) y reactantes de fase aguda como la proteína C reactiva (PCR) todas las cuales influyen sobre la función de las células endoteliales.

El mecanismo hemostático normal El factor tisular (FT) es un componente de las membranas celulares y suele encontrarse encriptado en la sangre, situación en la que no puede generar trombosis en ausencia de estímulos específicos. También se encuentra presente en las micropartículas de las plaquetas activadas, las células musculares lisas, los monocitos, las células espumosas y las células apoptósicas de la superficie de las placas ateromatosas lesionadas, contribuyendo a la formación local de fibrina. Pequeñas cantidades de FT se acumulan en el sitio de la lesión para formar el tapón hemostático durante el mecanismo hemostático normal, el cual se produce fisiológicamente en minutos. En la trombosis este mecanismo se produce en el transcurso de minutos o de horas, durante las cuales la circulación contribuye a la concentración de grandes cantidades de FT en el sitio de la lesión. De esta manera el FT desempeña un papel importante en el desarrollo de la trombosis. El complejo FT- Factor VII activado (FVIIa) cataliza la conversión de Factor X en Factor X activado (Xa) el cual, junto con el Factor V activado y el calcio llevan a la conversión de protrombina en trombina (Factor II activado). La principal función de la trombina es convertir el fibrinógeno en fibrina. Todos estos complejos requieren la presencia de una superficie fosforilada, la cual se encuentra presente en las plaquetas activadas, las partículas lipoproteicas y las células endoteliales dañadas. Una vez que las plaquetas son activadas, disparan el mecanismo que expone la capa de fosfolípidos que se encuentra en el interior de su membrana que, junto con la decriptación y la exposición del FT, contribuye a la hemostasia local. Las plaquetas, el FVIIa y otros agonistas (como ácido araquidónico, colágeno y ADP)pueden inducir la generación de trombina independientemente del mecanismo del FT y contribuir a la hemostasia normal.


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El mecanismo de hemostasia normal es un proceso limitado a un área específica de la pared vascular debido a que:

• las cantidades de FT expuestas son relativamente bajas • los activadores del proceso hemostático se encuentran diluidos en un vaso no ocluido • existe inhibición local del complejo FT/FVIIa por su inhibidor, el factor inhibidor de la

coagulación extrínseca (TFPI), y por otros inhibidores naturales del sistema de coagulación, como la acción de la antitrombina que se une a la trombina formando el complejo trombina-antitrombina, sin actividad procoagulante

El tapón hemostático está protegido de la lisis por un inhibidor de la activación del plasminógeno (PAI-1) que, al frenar el mecanismo fibrinolítico del activador tisular del plasminógeno (t- PA), evita la liberación de la trombina unida a la malla de fibrina. El sistema fibrinolítico juega además un rol importante en situaciones en las que se produce proteolisis celular, tales como inflamación, invasión tumoral o neovascularización. La importancia fisiológica de este sistema se debe a que aquellas alteraciones que condicionan defectos en la actividad fibrinolítica pueden predisponer a trombosis, en tanto que un exceso de su activación favorecerá la hemorragia (Figura 1). Cuando la trombosis se produce sobre una placa de ateroma, los factores inflamatorios contribuyen a la fisura de la misma, exponiéndose el FT de la placa el cual, sumado al que se libera por las células espumosas y los monocitos, concentra sobre la placa cantidades mayores de FT que las que se producen durante el proceso hemostático fisiológico. Este aumento local del complejo FT/FVIIa genera trombina y la activación plaquetaria.

El mecanismo hemostático y la Insulinorresistencia El sistema hemostático está constituido por 3 fases:

1. Fase de coagulación y fibrinolisis 2. Fase celular, con predominio de plaquetas, células endoteliales, macrófagos y monocitos 3. Sistema de receptores y proteínas transportadoras que localizan la formación del trombo

en el área correspondiente

Figura 1 Fases de la coagulación


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En la Tabla 1 se detalla la terminología de los Factores de coagulación.

Tabla 1 Terminología de los factores de la coagulación

El sistema de coagulación está compuesto por una cascada compleja de proteínas que al ser activadas generan el complejo protrombina, el cual activa la protrombina formando trombina. La trombina posee un rol en la cascada de la coagulación con efectos pleiotrópicos que resultan en la generación del coágulo de fibrina y en la activación plaquetaria. La plasmina es una enzima de la cascada de la coagulación cuya generación se encuentra regulada por los activadores del plasminógeno, los que a su vez se encuentran regulados por el inhibidor del activador del plasminógeno PAI-1. Estas vías de regulación mantienen el balance entre la formación y la lisis del trombo, manteniendo la permeabilidad vascular y protegiendo al organismo de la producción de hemorragias. Las vías de la coagulación y la fibrinolisis se dividen en dos sistemas: el intrínseco y el extrínseco; ambos terminan en la formación de trombina a través de la formación del complejo enzimático de la protrombina, el cual está compuesto por los factores X y V activados, fosfolípidos y calcio. La trombina activa al fibrinógeno el cual se polimeriza formando el coágulo de fibrina; este coágulo se estabiliza por la formación de uniones covalentes entre las moléculas de fibrina. La fibrinolisis se inicia por la activación del plasminógeno, el cual, por medio del activador tisular del plasminógeno (t-PA) se transforma en plasmina. Los principales inhibidores de la fibrinolisis son el PAI-1, que inhibe el t-PA, y la α2-antiplasmina, que inactiva la plasmina.

Gran cantidad de estudios han establecido que la IR se encuentra asociada con riesgo protrombótico. Ya en la década del 80 Vague demostró que la diabetes tipo 2 se asocia con una supresión importante de la fibrinolisis debida a niveles elevados del PAI-1. La asociación entre la IR y el PAI-1 es la más importante del sistema hemostático y existe evidencia que demuestra que el gen del PAI-1 es sensible a los niveles de triglicéridos. Además los adipocitos insulinorresistentes generan altas concentraciones de PAI-1, estrechando la relación entre la IR y la supresión de la fibrinolisis. También se ha constatado relación entre la IR y diferentes factores de coagulación, entre ellos el VII, el XII, la subunidad XIII-B y el fibrinógeno.


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Plasminógeno Glicoproteína sintetizada por el hígado, es el precursor inactivo que al activarse se convierte en plasmina. Es un componente central del sistema fibrinolítico que al unirse a la fibrina regula la fibrinolisis.

Activador Tisular del Plasminógeno El t-PA se sintetiza y secreta en las células endoteliales. En ausencia de fibrina, el t-PA activa débilmente al plasminógeno, pero durante la formación del coágulo de fibrina, tanto el t-PA como el plasminógeno se unen a la fibrina, formando un complejo que aumenta la eficiencia catalítica del t-PA. Varios estudios han demostrado que los niveles de t-PA son mayores en los individuos con intolerancia a la glucosa. La asociación entre los niveles de t-PA y el SM reflejarían un aumento del PAI-1 y la presencia de daño de las células endoteliales.

Inhibidor del Activador del Plasminógeno El PAI-1 es una glicoproteína sintetizada por diferentes tipos de células, incluyendo hepatocitos, fibroblastos, adipocitos, células endoteliales y mononucleares, y se encuentra presente en los gránulos de las plaquetas. El PAI-1 se encuentra involucrado en la regulación endógena de la fibrinolisis, inhibiendo al activador del plasminógeno. El aumento de los niveles de PAI-1 resulta en una disminución de la fibrinolisis, aumentando el riesgo aterogénico.

En condiciones fisiológicas el PAI -1 es estimulado por la insulina, los ácidos grasos libres y la inflamación. Los pacientes con SM presentan niveles de PAI-1 aumentado por las siguientes razones:

• La inflamación crónica contribuye al aumento del PAI-1 • Los niveles de PAI-1 se asocian en forma positiva con la presencia de obesidad visceral • La IR se asocia con aumento de la lipólisis en el tejido adiposo, resultando en un

aumento de la oferta de ácidos grasos libres al hígado. El aumento de éstos cataliza la inducción de la expresión del gen del PAI-1, con aumento en su producción

Además, la disminución de la actividad del t-PA se relaciona con la IR en pacientes con SM. Por lo tanto todos estos cambios contribuyen a la disminución de la conversión de plasminógeno, resultando en un estado hipofibrinogenémico (Figura 2). Los niveles de PAI-1 se encuentran elevados en los pacientes con enfermedad coronaria y estos niveles son independientes de otros factores de riesgo; además estos niveles se encuentran fuertemente relacionados con los componentes del SM, tales como el índice de masa corporal (IMC), la presión arterial y los niveles plasmáticos de triglicéridos e insulina. Se cree que las fuentes principales de PAI-1 en la IR serían los adipocitos, los hepatocitos y las células endoteliales. La expresión y secreción del PAI-1 podría ser inducida por diferentes mediadores, incluyendo las citoquinas proinflamatorias TNFα y factor transformante del crecimiento β (TGF β), la insulina, los factores de crecimiento símil insulina (IGF), los triglicéridos, los ácidos grasos libres y la glucosa.

Factor VII Este factor, sintetizado por el hígado, constituye un componente extrínseco de la cascada de coagulación. Niveles elevados contribuirían a un estado protrombótico aumentando el riesgo de activación de la cascada de coagulación y, por lo tanto, el riesgo vascular. El aumento de los niveles del factor VII se asocia con el SM y se correlaciona con el IMC en individuos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. También existe asociación con el nivel de lípidos plasmáticos, especialmente con los niveles de triglicéridos y VLDL, de manera tal que el descenso de estas fracciones lipídicas disminuye la concentración de este factor.


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Figura 2

Hipofibrinolisis en el síndrome metabólico

Factor de von Willebrand y Factor VIII El factor de von Willebrand (vWF) es secretado por las células endoteliales y los megacariocitos y promueve la adhesión plaquetaria a las células subendoteliales expuestas durante el daño endotelial. El factor VIII circula en asociación con el vWF y los niveles elevados de este último sugieren la presencia de disfunción endotelial y se correlacionan con varios factores de riesgo vascular. Algunos estudios han reportado asociación entre los niveles de factor VIII y vWF con la presencia de enfermedad aterosclerótica y el riesgo de enfermedad vascular. Tanto el factor VIII como el vWF se asociaron con el IMC y los niveles de insulina y triglicéridos en el estudio ARIC.

Fibrinógeno Los niveles plasmáticos del fibrinógeno influyen en la trombogénesis, afectando la reología vascular, la viscosidad sanguínea y la agregación plaquetaria, y el aumento de sus niveles han sido relacionados con un aumento del riesgo vascular independiente.

Factor XII Los niveles de factor XII activado han sido relacionados con varios factores de riesgo vascular convencionales, incluyendo los constituyentes del SM. Los niveles de triglicéridos constituyen un predictor independiente del nivel de factor XII activado.

Subunidad B del Factor XIII El factor XIII constituye una glicoproteína compuesta por 2 subunidades, la A y la B. En condiciones normales la subunidad B circulante es el doble de la A con el 50% de esa subunidad circulando en forma libre. Una vez que la trombina activa el factor XIII, las subunidades A y B se disocian, liberándose la subunidad A. Los niveles de subunidad B se relacionan con los componentes del SM en algunas poblaciones, incluyendo familiares de primer grado de pacientes con diabetes tipo 2.

Plaquetas Las plaquetas son células anucleadas que se originan de la fragmentación del citoplasma de megacariocitos maduros. Las plaquetas participan en diferentes reacciones relacionadas con la hemostasia:


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• adhesión a la pared vascular lesionada • extensión de la plaqueta sobre la superficie endotelial expuesta • secreción de su contenido granular • agregación • aceleración de la coagulación

El resultado es la formación de una red de fibrina que refuerza el tapón plaquetario. La adhesión y la agregación plaquetarias son procesos fisiológicos que, frente a la lesión vascular, se encuentran destinados a detener el sangrado. Normalmente las plaquetas forman el coágulo que se une a la pared vascular dañada, reclutando otras células sanguíneas y produciendo diferentes sustancias que impiden la hemorragia. Las plaquetas se adhieren al subendotelio vascular expuesto después del daño endotelial activándose, liberando el contenido de sus gránulos y agregándose entre sí para formar el trombo. La activación puede producirse por diversos factores presentes tanto en sus gránulos como en el subendotelio; entre los primeros enumeramos el ADP, el factor activador plaquetario y el tromboxano A2 (TxA2), y entre los últimos el colágeno y la trombina. Estos factores aportan a la oclusión vascular que ocurre después de la ruptura de una placa de ateroma, contribuyendo a la vasoconstricción y a la formación de trombos intravasculares por medio de la agregación plaquetaria, formando el trombo plaquetario y activando la cascada de la coagulación. La adhesión y la agregación de las plaquetas se encuentran reguladas por el balance entre factores proagregantes y antiagregantes presentes en la circulación. El endotelio vascular sano produce factores antiagregantes como la prostaciclina (PGI2) y el óxido nítrico (ON), que producen vasodilatación y previenen la formación del trombo. Una de las características del SM, la dislipemia, también induce cambios en la actividad plaquetaria. El SM presenta aumento de los niveles de las partículas VLDL, las que inducen la producción de TxA2 plaquetario, con la posterior agregación plaquetaria.

La función de las plaquetas también se encuentra regulada por la insulina a través de receptores presentes en la superficie celular. Se ha demostrado que la insulina antagoniza los efectos plaquetarios de activación/agregación, incluyendo el ADP, el factor activador plaquetario y el colágeno. La hiperinsulinemia asociada al SM debería entonces tener un rol protector contra la aterotrombosis. Sin embargo, se ha demostrado que en los estados de IR las plaquetas son resistentes a la acción de la insulina, por lo que la agregación plaquetaria estaría sobre estimulada. En los individuos insulinorresistentes, la insulina aumenta las concentraciones de calcio intraplaquetarias, promoviendo la agregación y activación plaquetarias. La pérdida de la acción regulatoria de la insulina sobre la actividad plaquetaria en los estados de IR contribuiría a aumentar el riesgo vascular asociado al SM. En la Tabla 2 se detallan los factores que influyen en la actividad fibrinolítica.

Tabla 2 Factores que influyen en la actividad fibrinolítica


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Actividades

1. Describa las tres fases del mecanismo Hemostático

Tratamiento del estado protrombótico Terapéutica antitrombótica no farmacológica Se ha observado que los planes alimentarios hipocalóricos pueden disminuir los niveles de PAI 1 en pacientes obesos. La incorporación de ejercicio físico y el abandono del tabaquismo pueden disminuir significativamente el estado de hipercoagulabilidad, promover la fibrinolisis y disminuir la agregación plaquetaria. El ejercicio físico induce la producción de t-PA y PAI-1 a partir del músculo esquelético. Por este motivo es importante en este tipo de pacientes iniciar la terapéutica con cambios en el estilo de vida que promuevan el descenso de peso y el desarrollo de actividad física.

Terapéutica antitrombótica farmacológica El fármaco antiplaquetario ideal debería ser efectivo por vía oral, tener buena potencia antitrombótica y estar desprovisto de toxicidad sistémica y de riesgo de hemorragia significativo. Ninguno de los inhibidores plaquetarios disponibles satisfacen esos requisitos.

La primera línea de tratamiento en la terapéutica farmacológica antitrombótica antiplaquetaria está constituida por:

• Aspirina • Clopidogrel • Ticlopidina • Dipiridamol

Aspirina Los procesos inflamatorios y trombóticos son modulados por metabolitos oxigenados del ácido araquidónico y ácidos grasos poliinsaturados relacionados que en conjunto se denominan eicosanoides. El mecanismo de acción de la aspirina se basa en la inhibición de esta cascada metabólica, efecto que se alcanza con dosis menores a las antiinflamatorias, y que se anula o invierte cuando se incrementan las dosis. En las plaquetas, el metabolito principal de esta cascada es el tromboxano A2 (TxA2), inductor de la agregación plaquetaria y vasoconstrictor potente, cuya producción es inhibida por la aspirina. Como las plaquetas no tienen la posibilidad de sintetizar proteínas, la acción de la aspirina persiste durante toda la vida plaquetaria, que dura entre 7 y 10 días. La ingesta diaria de 160 mg de aspirina produce un efecto acumulativo sobre la función plaquetaria, con inactivación de la ciclooxigenasa 1 (COX-1) productora de TxA2. Numerosos trabajos sugieren que la dosis se encuentra entre 50 y 320 mg/d, con un promedio entre 100 y 160 mg/d. Las dosis mayores inhiben además la síntesis de prostaglandinas, y aun interfiriendo con los mecanismos inflamatorios, disminuyen la actividad antiplaquetaria, incrementando el riesgo de sangrado y otros efectos adversos.


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Los otros antiinflamatorios no esteroides no han mostrado eficacia en el tratamiento antitrombótico, y su administración puede interferir con la acción de la aspirina por la inhibición de las prostaglandinas. Numerosos trabajos han demostrado la efectividad de la aspirina en la profilaxis de la trombosis coronaria. La aspirina es considerada patrón oro para la prevención del IAM. Su utilización en bajas dosis se asocia a una reducción significativa del riesgo de eventos cardiovasculares, mortalidad por todas las causas, infarto no fatal y accidente cerebrovascular no fatal en prevención secundaria, en pacientes que ya han padecido un evento vascular. En prevención primaria, la efectividad del uso de aspirina para prevenir eventos es incierta y además puede incrementar el riesgo de hemorragias mayores. El Servicio Americano de Prevención de la Fuerza Aérea (US Preventive Services Task Force: USPSTF) realiza las siguientes recomendaciones para el uso de aspirina: (Tabla 3)

• El uso de aspirina en prevención debería ser indicado solamente cuando el beneficio esperable supera el riesgo para los efectos adversos severos: hemorragia gastrointestinal mayor y accidente cerebrovascular hemorrágico.

• Utilizar aspirina en hombres entre 45 y 79 años de edad cuando el beneficio potencial en la reducción del riesgo para infarto de miocardio es mayor que el riesgo de incrementar las hemorragias gastrointestinales y el accidente cerebrovascular hemorrágico. El riesgo para el primer efecto colateral mencionado es progresivo con la edad, 8/1000, 24/1000 y 36/1000 para los rangos de edad 45-59 años, 60-69 años y 70-79 años respectivamente, en tanto el riesgo para accidente cerebrovascular hemorrágico se mantiene en el 1/1000 en los 3 rangos etarios.

• Utilizar aspirina en mujeres entre 55 y 79 años cuando el beneficio potencial en la reducción de accidente cerebrovascular es mayor que el riesgo de incrementar las hemorragias gastrointestinales. El riesgo para incrementar las hemorragias gastrointestinales es progresivo con la edad 4/1000, 12/1000 y 18/1000 para los rangos de edad 45-59 años, 60-69 años y 70-79 años respectivamente.

• Concluye que la evidencia actual en el balance del riesgo y beneficio es insuficiente para recomendar aspirina en hombres y mujeres mayores de 80 años.

• No recomienda el uso de aspirina para prevención de accidente cerebrovascular en mujeres menores de 55 años ni para prevención de infarto de miocardio en hombres menores de 45 años.

Un metaanálisis publicado recientemente, que evaluó la seguridad de la aspirina en la prevención primaria y que incluyó 100.000 participantes, demostró que el tratamiento con aspirina reduce los eventos cardiovasculares totales en un 10% (RR 0,90; IC95% 0,85-0,95) principalmente por reducción de IAM. No se demostró una reducción significativa en la muerte de causa cardiovascular o cáncer, y hubo un aumento del riesgo para eventos de hemorragias no triviales (RR 1,31; IC95% 1,14-1,50). El mataanálisis concluye que, a pesar de la importante reducción del IAM no fatal, la profilaxis con aspirina en personas sin enfermedad cardiovascular no conlleva reducción del riesgo para muerte de causa cardiovascular o cáncer, pero sí un incremento del riesgo para hemorragias severas. Las contraindicaciones formales para el uso de aspirina son la existencia de hemofilia, hemorragia activa de cualquier localización, alergia e intolerancia a la aspirina, asma agravada por aspirina o AINE y hepatopatía crónica grave. En los casos de hernia hiatal, esofagitis por reflujo, dispepsia, úlcera péptica previa y otras patologías gastroduodenales leves, se debe realizar la gastroprotección pertinente.

Clopidogrel Es una droga emparentada con su precursora la Ticlopidina, cuyo uso actualmente se halla muy restringido por los efectos adversos, presentando un perfil más favorable con trombocitopenia y leucopenia menos frecuentes. Es una prodroga con comienzo de acción lento. La dosis habitual se encuentra en los 75 mg/d, pudiendo realizarse una dosis inicial de 300 mg para acelerar el comienzo de la acción. La eficacia en prevención secundaria de accidente vasculoencefálico es equivalente a la de la aspirina. En algunos casos Clopidrogel puede asociarse a la aspirina con el propósito de incrementar la potencia inhibitoria de la agregación plaquetaria (acción sinérgica), ya que inhiben el estado protrombótico por diferentes mecanismos de acción. Por la posibilidad de eventos adversos y mayor precio se sugiere la indicación de Clopidogrel en prevención secundaria.


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El estudio CURE comparó la efectividad de esta combinación y, si bien demostró cierto beneficio preventivo, los episodios de sangrado fueron significativamente más importantes con la combinación que con la administración de aspirina como única medicación, por lo que el riesgo – beneficio de esta asociación aún se encuentra en discusión.

Tabla 3 Uso de Aspirina en prevención de Infarto de Miocardio en hombres

y Accidente cerebrovascular isquémico en mujeres

Variable Estimación de los Infartos de miocardio

prevenidos (n cada 1000 hombres)

Estimación de los accidentes cerebrovasculares isquémicos prevenidos

(n cada 1000 mujeres)

Riesgo a 10 años

45 a 59 años

60 a 69 años

70 a 79 años

45 a 59 años

60 a 69 años

70 a 79 años

1% 3,2 3,2 3,2 1,7 1,7 1,7

2% 6,4 6,4 6,4 3,4 3,4 3,4

3% 9,6 9,6 9,6 5,1 5,1 5,1

4% 12,8 12,8 12,8 6,8 6,8 6,8

5% 16,0 16,0 16,0 8,5 8,5 8,5

6% 19,2 19,2 19,2 10,2 10,2 10,2

7% 22,4 22,4 22,4 11,9 11,9 11,9

8% 25,6 25,6 25,6 13,6 13,6 13,6

9% 28,8 28,8 28,8 15,8 15,8 15,8

10% 32,0 32,0 32,0 17,0 17,0 17,0

11% 35,2 35,2 35,2 18,7 18,7 18,7

12% 38,4 38,4 38,4 20,4 20,4 20,4

13% 41,6 41,6 41,6 22,1 22,1 22,1

14% 44,8 44,8 44,8 23,8 23,8 23,8

15% 48,0 48,0 48,0 25,5 25,5 25,5

16% 51,2 51,2 51,2 27,2 27,2 27,2

17% 54,4 54,4 54,4 28,9 28,9 28,9

18% 57,6 57,6 57,6 30,6 30,6 30,6

19% 60,8 60,8 60,8 32,3 32,3 32,3

20% 64,0 64,0 64,0 34,0 34,0 34,0

Estimación de complicaciones (n cada 1000 tratados)

Tipo de evento

Hemorragia digestiva 8 24 36 4 12 18

Accidente cerebrovascular hemorrágico

1 1 1 - - -

El beneficio esperado no supera al riesgo El beneficio esperado supera al riesgo La indicación de aspirina para prevenir el infarto agudo de miocardio o el accidente cerebrovascular isquémico debe realizarse exclusivamente cuando el beneficio esperado supera el riesgo

Modificado de Ann Intern Med 2009;150:396-404.


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Ticlopidina La ticlopidina es una tienopiridina de potente e irreversible acción inhibidora de la función plaquetaria. Su molécula no presenta relación estructural con ninguno de los demás fármacos inhibidores de la activación plaquetaria, lo que le confiere un mecanismo de acción diferente. Tras la administración oral de ticlopidina, se absorbe rápidamente a nivel del intestino delgado, uniéndose el 98% del fármaco reversiblemente a las proteínas séricas. Sufre metabolización hepática, eliminándose un 25% por vía urinaria. Produce efectos secundarios poco frecuentes pero muy graves: neutropenia, trombocitopenia, anemia aplásica, púrpura trombótica trombocitopénica. El más serio de los efectos secundarios es la neutropenia reversible.

Su mecanismo de acción se asocia principalmente al bloqueo del receptor plaquetario del ADP y a la interferencia de la unión del fibrinógeno a la glicoproteína IIb/IIIa de la membrana plaquetaria. Por otra parte, está bien documentado que no interfiere en el metabolismo del ácido araquidónico, y por lo tanto no modifica la síntesis de prostaglandinas plaquetarias o vasculares. Por otra parte, al igual que sucede con la aspirina, el efecto inhibitorio de la ticlopidina es todavía detectable varios días después de ser interrumpida su administración, no alcanzándose la recuperación total de la función plaquetaria hasta que se ha producido la renovación de las plaquetas circulantes, lográndose valores basales de cuatro a diez días de acuerdo a la vida media plaquetaria.

A pesar de la existencia de varios estudios con la utilización de la ticlopidina (Italian Multicenter Trial: en pacientes con angina inestable e infarto agudo de miocardio; Ticlopidine Multicenter Trial: en pacientes con oclusión aguda trombótica tras angioplastia coronaria), la ticlopidina sólo ha sido aprobada para uso clínico en pacientes con isquemia cerebral, donde la aspirina ha fallado, o en otras circunstancias en las que esté contraindicado el uso de aspirina o ésta no se tolere por problemas gastrointestinales.

Dipiridamol Es un vasodilatador que tiene escasa acción antitrombótica. Cuando se realizaron ensayos asociando dipiridamol a aspirina no se observó ningún efecto antitrombótico adicional. Actúa interfiriendo con la acción plaquetaria incrementando la concentración celular de 3,5 AMP cíclico, por inhibición de la fosfodiesterasa o probablemente también por bloqueo de la captación de adenosina, la cual actúa en los receptores A2 de adenosina estimulando la adenilciclasa plaquetaria. No tiene indicación actual como antitrombótico en prevención vascular.

Actividades 2. Señale el enunciado correcto respecto de la aspirina

a) La acción de la aspirina sobre las plaquetas persiste más de 1 mes b) La ingesta diaria de aspirina activa a la ciclooxigenasa 1 c) La hernia hiatal y la esofagitis por reflujo son contraindicaciones formales del uso de

aspirina d) La dosis promedio de aspirina oscila entre 100 y 160 mg/d e) La aspirina debe ser utilizada con precaución en pacientes con hemofilia

Conclusiones El SM está constituido por un conjunto de factores de riesgo aterogénicos que se asocian o resultan de la IR subyacente, determinando el riesgo vascular (Figura 3).


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Figura 3 Interacción de los factores protrombóticos con el riesgo vascular

El conjunto de factores de riesgo vascular metabólicos y protrombóticos en el SM probablemente refleje interacciones genéticas y ambientales. La asociación de estos factores metabólicos y protrombóticos podrían reflejar procesos subyacentes separados así como también vías patológicas comunes (Figura 4).

Figura 4 Interacción de los factores que influyen en el estado protrombótico


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Actividades. Claves de Respuesta 1.

• fase de coagulación y fibrinolisis • fase celular, con predominio de plaquetas, células endoteliales, macrófagos y monolitos • sistema de receptores y proteínas transportadoras que localizan la formación del trombo

2- d

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