ArqBrasOftalmol.2006;69(6):959-63Sjgrens syndrome: diagnosis and treatmentSetor de Crnea e Doenas Externas do Departamentode Oftalmologia da Santa Casa de So Paulo - So Paulo(SP) - Brasil.1Ps-graduandodaUniversidadeFederaldeSoPaulo- UNIFESP - So Paulo (SP) - Brasil;2Doutor em Medicina pela Universidade de So Paulo -USP - So Paulo (SP) - Brasil.Endereo para correspondncia: Sergio Felberg.RuaConselheiroBrotero,1273-SoPaulo(SP)CEP01232-011E-mail:sergio@oftalmosantacasa.com.brRecebidoparapublicaoem15.08.2005ltima verso recebida em 02.03.2006Aprovaoem05.03.2006Nota Editorial: Depois de concluda a anlise do artigosobsigiloeditorialecomaanunciadoDr.MarceloCarvalho da Cunha sobre a divulgao de seu nome comorevisor,agradecemossuaparticipaonesteprocesso.Sergio Felberg1Paulo Elias Correa Dantas2INTRODUOA sndrome de Sjgren (SS) uma doena sistmica inflamatria crnica, deprovvel etiologia auto-imune, com distribuio mundial. As glndulas lacri-mais e salivares so os principais rgos afetados pela infiltrao linfo-plasmo-citria, originando disfunes que desencadeiam quadro clssico de xeroftal-mia (olhos secos) e xerostomia (boca seca). Outras glndulas excrinas tambmpodemseracometidascomoopncreas,glndulassudorparas,glndulasmucosas dos tratos respiratrio, gastrointestinal e uro-genital(1-3).ASSpodeexistircomodoenaprimriadasglndulasexcrinas(SSprimria)ouestarassociadaaoutrasdoenasauto-imunescomoartritereumatide, lpus eritematoso sistmico, esclerose sistmica progressiva,esclerodermia, doena de Graves, dentre outras (SS secundria)(4). Os pa-cientes com SS apresentam elevada incidncia de linfoma maligno de clu-las B tipo no-Hodgkin, quando comparada com a da populao sadia(5).Fatores ambientais, como infeces virais prvias (vrus Epstein-Barr,citomegalovrus, herpes vrus humano, vrus da hepatite C dentre outros)ou bacterianas (Helicobacter pylori) j foram relacionadas como potenciaisdesencadeadores da resposta imune ao tecido glandular, devido freqen-teconcomitnciaempacientescomSS(6-7).Cercadenovemulheressoacometidas para cada homem, por este motivo, disfunes hormonais pare-cem fazer parte da fisiopatologia no desenvolvimento da SS, principalmenteasdeficinciasdeandrgenos,estrgenoedeprogesterona(8-9).H hiper-reatividade dos linfcitos B, que se convertem em plasmcitos eproduzemanticorposcontraantgenosdoepitliodoscinosedosductosdasglndulasexcrinas.LinfcitosTsupressorestambmsoatingidos,perpetuando a atividade dos linfcitos B ativados e a agresso tecidual(10-11).Embora avanos recentes tenham ocorrido na elucidao da fisiopatolo-gia da SS, muitos pontos permanecem obscuros.QUADRO CLNICOEmbora pessoas de todas as idades possam ser afetadas, a doena temDiagnstico e tratamento da sndrome de SjgrenDescritores:SndromedeSjgren/diagnstico;SndromedeSjgren/terapia;Sndromesdoolhoseco;Xeroftalmia;Xerostomia;CeratoconjuntivitesecaA sndrome de Sjgren (SS) doena sistmica inflamatria crnica, deprovvel etiologia auto-imune, com distribuio mundial. Seu quadro clnicoresponsvelporconsidervelimpactonaqualidadedevidadeseusportadores. O objetivo deste artigo descrever seus principais sintomas, oscritrios atualmente usados para seu diagnstico e as modalidades teraputi-cas disponveis at o momento.RESUMOATUALIZAO CONTINUADA69(6)24.p65 15/12/06, 18:25 959ArqBrasOftalmol.2006;69(6):959-63960 Diagnstico e tratamento da sndrome de Sjgrenmaior incidncia entre indivduos na quarta e quinta dcadasdevida,sendoasmulheresmaisacometidasdoqueosho-mens(12-13).Asmanifestaescorrespondemchamadasndromesicca, sendo as mais encontradas:Manifestaesoculares:sovariadaseestorelaciona-das diminuio da secreo lacrimal. H fraca relao entre aintensidade dos sintomas e a gravidade das alteraes encon-tradas na superfcie ocular(14). As manifestaes oculares somaisfreqentesdoqueasmanifestaesoraisnasformasecundria da SS.Oespectroclnicobastantevarivel,sendoqueospa-cientes podem desde no apresentar sintomas at queixarem-se de importantes limitaes nas suas atividades dirias, compiora da qualidade de vida devido irritao ocular, sensaodecorpoestranho,queimaoocular,fotofobia,chorosemlgrimas e turvao visual. Os sintomas costumam piorar emambientessecos(arcondicionado,poeira,vento),durantealeitura e uso do computador(15-16).Questionrios podem ser utilizados para auxiliar no diag-nsticodoolhoseco,paraavaliaroimpactodadoenanaqualidade de vida dos portadores e para acompanhar a evolu-odadoenaesuarespostaaostratamentospropostos.A deficincia na produo de lgrima pode levar hipere-mia ocular, defeitos epiteliais, aumento da quantidade de mu-co na superfcie ocular, ceratite filamentar, lceras de crnea eperfurao ocular nos casos mais severos.Os testes mais utilizados no diagnstico do olho seco e naavaliao da superfcie ocular dos pacientes com crato-con-juntivite seca so:a)biomicroscopia:presenadedebrisnofilmelacrimal,vasodilatao dos vasos conjuntivais, restos celulares, defei-tos epiteliais e lceras de crnea,b) avaliao do menisco lacrimal: geralmente escasso ouausente,c) testes de Schirmer (basal, com anestsico e com estmu-lo da mucosa nasal),d) colorao da superfcie ocular com Rosa Bengala, fluo-rescena ou lisamina verde,e) tempo de ruptura do filme lacrimal,f) teste do "clearence" do filme lacrimal,g) medida da osmolariade da lgrima (osmolaridade aumen-tada),h) avaliao do perfil protico do filme lacrimal (diminuiodas concentraes de lisozima, lactoferrina e albumina),i)citologiadeimpresso:podeevidenciaralteraesdasclulas caliciformes (embora o mecanismo que leve s alteraesdasclulascaliciformesnacrato-conjuntivitesecaaindasejamotivo de controvrsia, supe-se que ocorra secundariamente hiper-osmolaridadedofilmelacrimalouproduodeauto-anticorpos diretamente contra as clulas caliciformes)(17-18).Manifestaes orais: boca seca, cries freqentes, neces-sidadedeumedecerabocafreqentemente,necessidadedaingesto de lquidos durante a noite com comprometimento daqualidadedosono,dificuldadenadeglutiodealimentosslidos,dordeglutio,aftaselcerasnamucosalabial,infeces bucais (principalmente candidase), aumento no vo-lumedaglndulapartida(maisfreqentenaSSprimria).Cintilografiasalivar,sialografiadaglndulapartida,ultra-sonografiadasglndulassalivareseaestimativadofluxosalivar podem conduzir ao diagnstico.Manifestaes musculo-esquelticas: so mais freqen-tes na SS secundria. Dores steo-articulares, fadiga e defor-midades articulares.Manifestaes respiratrias: secura da mucosa nasal, fal-tadeareinfecesfreqentesdotratorespiratriosoosachados mais comuns.Manifestaes genito-urinrias: secura e prurido vaginal,coito doloroso e dor mico podem ocorrer. Pacientes comSS primria podem apresentar glomrulo-nefrites.Manifestaes cutneas: mais freqentes na SS secund-ria. Despigmentaes, eritemas, prurido e eczemas.Manifestaes vasculares: fenmeno de Raynauld, trom-bose venosa profunda e vasculites (pele, fgado e rins).Manifestaes psiquitricas: ansiedade, depresso e dis-trbios da personalidade foram descritos com maior freqn-cia nos pacientes com SS que na populao geral(1-3).AUTO-ANTICORPOS CIRCULANTESAnticorposrgos-especficosdescritosnaSSincluemanticorposcontraantgenospresentesnosductosglandula-res, tireide, mucosa gstrica, eritrcitos, pncreas, prstata eclulasnervosas.Auto-anticorposnoespecficostambmpodem ser encontrados como fator reumatide (FR), fator anti-ncleo(FAN),anticorpoanti-mitocondrial,anticorpoanti-centrmero,dentreoutros(19).Anticorposcontraribonucleoprotenas:anti-Ro(SS-A)eanti-La(SS-B)somuitofreqentesnospacientescomSSprimria e menos freqentes na SS secundria. J o FR e FANso mais freqentes na SS secundria que na primria. Tambmestocirculantesnosangueperifricoauto-anticorposcontrareceptoresmuscarnicos(anti-MUC3)econtraprotenasdocitoesqueleto das clulas acinares (anti-alfa-fodrim)(20).CRITRIOS DIAGNSTICOSOfatodeseremadotadosdiversoscritriosdiagnsticospropostos por diferentes entidades e sociedades para definir aSS,tornadifcilouquaseimpossvelcomparaesentreosdiversos estudos clnicos, principalmente com relao ao trata-mentoeaosdadosepidemiolgicos.Nenhumsinal,achadoclnicoouimuno-marcadordescritoatomomentoaceitoisoladamente,comoidealparafecharodiagnsticodaSSoudetectarosperodosdeatividadeeremissodadoena.importante que o paciente com suspeita de SS seja avaliado por69(6)24.p65 15/12/06, 18:25 960ArqBrasOftalmol.2006;69(6):959-63Diagnstico e tratamento da sndrome de Sjgren961equipe multidisciplinar composta de oftalmologistas, reumato-logistas,otorrinolaringologistasedentistas,dentreoutros.A demonstrao de bipsia de fragmento da glndula sali-var menor com evidncia de infiltrado linfo-plasmocitrio con-tendo 50 ou mais linfcitos (este conglomerado chamado de"focus")representaumdosexamesmaisimportanteparaodiagnsticodocomponenteoraldaSS.Noentanto,algunspacientes com quadro grave de secura bucal apresentam infla-maoapenasmoderadanasbipsiasobtidasdasglndulassalivares menores, indicando que outros mecanismos alm dadestruio tecidual devem estar relacionados disfuno dasglndulas excrinas.Os critrios mais aceitos para o estabelecimento do diag-nstico da SS so:1) Critrios de San Francisco para o diagnstico de SSprimria e SS secundria (1994)(21):-SS primriaa) Bipsia de glndula salivar menor evidenciando sialoa-denite focal com infiltrao linfocitria com mais de 1 focus/4 mm2 ou leso benigna linfo-epitelial localizada em glndulasalivar maior.b) Diagnstico de crato-conjuntivite seca-usodeRosaBengalademonstrandocomprometimentocrneo-conjuntival e- reduo do menisco lacrimal ou do tempo de ruptura dofilme lacrimal ou- teste de Schirmer I (sem anestsico) menor ou igual a 5 mmem 5 minutos-SS secundriaa) Presena de artrite reumatide ou outra doena do teci-doconectivob)Pelomenosumdositensdescritosparaodiagnsticoda SS primriaPossvelSS:pelomenosumdositensdescritosparaodiagnstico da SS primria e uma das doenas a seguir: infil-trado linfoctico pulmonar, nefrite intersticial, prpura, hepati-tecrnica(semcirroseouinfeco),neuropatiaperifricaehiper-gamaglobulinemia.2) Critrios de San Diego para o diagnstico de SS (1986)(22):a)evidnciaobjetivadecrato-conjuntiviteseca,docu-mentada com colorao por Rosa Bengala ou fluorescena.b) evidncia objetiva da diminuio do fluxo salivar.c) bipsia de glndula salivar menor, contendo pelo menos4 lbulos e com presena de pelo menos 2 "foci"/4 mm2.d) Presena de doena auto-imune sistmica comprovadapor auto-anticorpos sricos como FR, FAN, SS-A e SS-B.SS:quandoosquatroitenssoencontradosPossvelSS:quandotrsitensestopresentesExcluso: doenas existentes como linfoma, infeco peloHIV, uso de medicaes que sabidamente causam olho seco,sarcoidose, doena enxerto x hospedeiro.3) Critrios europeus modificados pelo Grupo de Consen-so Americano-Europeu (2002)(23):1.SintomasocularesPelomenosumarespostaafirmativaparaumadastrsquestes formuladas abaixo:a) Tem problemas oculares dirios e persistentes, relacio-nados a quadro de olho seco h mais de trs meses?b) Tem sensao de areia ou queimao ocular?c) Usa colrios lubrificantes mais de trs vezes ao dia?2.SintomasoraisPelomenosumarespostaafirmativaparaumadastrsquestes formuladas abaixo:a) Tem sensao de boca seca h mais de trs meses?b)Teminchaorecorrenteoupersistentedasglndulassalivares, na idade adulta?c)Sentenecessidadedeingerirlquidosparaajudarnadeglutio de alimentos slidos?3.SinaisocularesEvidenciademodoobjetivoocomprometimentoocular,quando pelo menos um dos dois testes abaixo positivo.a) Teste de Schirmer I ( 5 mm em 5 minutos)b) Rosa Bengala ( 4 pontos na escala de Bijsterveld)4.AchadoshistopatolgicosAglomeraodepelomenos50clulasmononuclearesnuma bipsia de 4 mm2 da glndula salivar.5.ComprometimentodaglndulasalivarEvidencia de modo objetivo o comprometimento das gln-dulas salivares, com pelo menos um dos trs mtodos abaixo.a) Cintilografia da glndula salivarb) Sialografia da glndula partidac) Fluxo salivar sem estmulo reflexo ( 1,5 mL em 15 minutos)6.Auto-anticorposPresenadepelomenosumdosseguintesauto-anticor-possricos:a) Anticorpos contra os antgenos Ro/SS-A ou La/SS-Bb) Anticorpos anti-nuclearc) Fator reumatideCritrios de excluso: Linfoma pr-existente, AIDS, sar-coidose ou doena do enxerto x hospedeiro.Provvel SS primria: Presena de pelo menos 3 dos 6 itens.SS primria: Presena de pelo menos 4 dos 6 itens (aceitan-do como padro sorolgico positivo apenas SS-A ou SS-B).Provvel SS secundria: Combinao da resposta positi-va para os itens 1 ou 2 com pelo menos 1 item positivos entreas questes 3, 4 ou 5.SS secundria: Combinao da resposta positiva para ositens 1 ou 2 com pelo menos 2 itens positivos entre as ques-tes 3, 4 ou 5.69(6)24.p65 15/12/06, 18:25 961ArqBrasOftalmol.2006;69(6):959-63962 Diagnstico e tratamento da sndrome de SjgrenTRATAMENTOOestabelecimentododiagnsticodaSSfundamentalparaainstituioprecocedotratamento.Noh,atomo-mento, cura para a SS. O tratamento tem por objetivo o alviodos sinais e sintomas, com conseqente melhora na qualidadede vida dos pacientes, alm da modificao no curso da doen-aafimdequeasseqelassejamevitadasouminimizadas.So utilizados:1) Tratamentos substitutivos e de reteno: administraodecolrioslubrificantessempreservantes,pomadasegismuitasvezessosuficientesparaproporcionaralviodossintomas oculares e prevenir complicaes corneais(24). Col-rios hipotnicos ou isotnicos, base de hialuronato de sdiomostraram-seeficazesnoalviodossintomas(25).Oscolriosde soro autlogo contm fatores de crescimento, vitamina A einterleucinas,auxiliandonaestabilizaodasuperfcieocu-lar(26). Ocluso dos pontos lacrimais e tarsorrafia so medidasusadaspararetermaiorquantidadedelgrimanasuperfcieocular.Medidasambientaisquevisamaumentaraumidaderelativadoarnosambientesfreqentadospelosportadoresda SS podem ser teis nos casos mais graves (panos midos,bacias com gua, aqurio)(18).Higiene oral rigorosa importante para prevenir infecesbucais. Para alvio da xerostomia, gomas de mascar sem a-car,guacomgotasdelimo,agentesmucolticoscomoabromexina e formulaes de saliva artificial podem ser teis noalviodossintomas(1,27).2) Estimulao da produo de lgrima e saliva: agonistasmuscarnicos de uso oral, como a pilocarpina e a cevimelinaagem nos receptores muscarnicos das glndulas estimulandoa secreo salivar e lacrimal com melhora objetiva e subjetivado quadro clnico e poucos efeitos colaterais associados(28-30).3) Reduo da inflamao local: administrao tpica decorticosterides reduz o processo inflamatrio, estabiliza a su-perfcie ocular, melhora sinais e sintomas oculares, mas seu usoprolongado est associado a efeitos colaterais como desenvol-vimento de glaucoma e catarata(31). Ciclosporina-A tpica retar-daadestruiodaglndulalacrimal,promoveapoptosedoslinfcitos, suprime apoptose das clulas acinares e da conjunti-va e reduz a infiltrao linfo-plasmocitria no tecido glandular.Comoresultado,haumentodolacrimejamentoealviodossintomas com poucos efeitos colaterais descritos(32).Alguns estudos demonstraram melhora nos sinais e sinto-mas de pacientes portadores de SS com administrao tpicadeandrgenos(33).4) Modulao da resposta imune: agentes imuno-modula-dores que diminuem a intensidade da resposta imune, reduzema linfo-proliferao e a produo dos auto-anticorpos podemestarindicados.Dieta rica em megas (peixes, azeite de oliva, leo de se-mente de linhaa) apresenta alguma atividade anti-inflamat-ria e podem melhorar a superfcie ocular com algum alvio dossintomas(34).Aadministraodebaixasdosesdeinterferon-porviaoraldurantealgumassemanas,melhorouofluxosalivardepacientes com SS, aliviando os sintomas da boca seca(35).Ousosistmicodecorticosteridesmelhoraossinaisesintomasdadoena,masdevidoaosseusefeitoscolaterais,ficam reservados para as manifestaes extra-glandulares daSS. Hidroxicloroquina, ciclofosfamida e methotrexate so utili-zados nos casos mais graves e de difcil controle(35-37).O fluxograma ao lado resume as diversas vertentes implica-das no tratamento dos pacientes portadores da SS.ABSTRACTSjgrenssyndromeisasystemicinflammatoryautoimmunedisease with worldwide distribution, responsible for considera-ble impact on the patients quality of life. The aim of this articleis to describe its main symptoms, the currently used differentdiagnostic criteria and the available treatment for the syndrome.Keywords: Sjgrens syndrome/diagnosis; Sjgrens syndro-me/therapy; Dry eye syndromes; Xerophthalmia; Xerostomia;Keratoconjunctivitis siccaREFERNCIAS1. RehmanHU.Sjogrenssyndrome.YonseiMedJ.2003;44(6):947-54.Review.2. MoutsopoulosHM,ChusedTM,MannDL,KlippelJH,FauciAS,FrankMM,etal.Sjogrenssyndrome(Siccasyndrome):currentissues.AnnInternMed.1980;92(2Pt1):212-26.3. JonssonR,MoenK,VestrheimD,SzodorayP.CurrentissuesinSjogrenssyndrome.OralDis.2002;8(3):130-40.Review.4. 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