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Short vs Long CourseComo escolher ?
Erlon Gil
RT neoadjuvante no Câncer de Reto
2
• Dowstaging – aumentar a chance de sucesso da cirurgia- Preservação de esfincter- Preservação de orgão
• Reduzir o risco de recorrência local
• Esterelizar o envolvimento de linfonodos
• Reduzir a toxicidade global do tratamento
• Ganho de sobrevida ?
Definições
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• Short Course RT- 5 Gy em 5 frações diárias (25 Gy)- Dose equivalente de 21 x 2 Gy (42 Gy)- Toda a pelve- Sem QT
• Long Course RT- 45 Gy em 25 frações de 1,8 Gy em toda a pelve, - Boost até 50,4-54 Gy em lesão (total 28-30 dias)- QT concomitante (5 FU ou Capecitabina)
Estudos Short course
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Estudo Randomização N Cirurgia/FU
Inclusão End Points
Swedish Rectal Study(JCO 2005)
Preop RT vsCirurgia
1167 1 semana
13 anos
Ressecável< 80 anos
SG 38% x 30%SCE 72% x 62%
(p=0.003)RL 9% x 26%
(p<.001)
Dutch TME TrialLancet Oncol2011
Pré-op RT seguidopor *TME vs TME 1861
1 semana
12 anos
Ressecável< 15 cm da
BA
SG ≠ RL 5% x 11,5%
(p<.001)
MRC CR7Lancet 2009
Pré-op RT vsCirurgia
QT/RT margem +1350
1 semana
4 anos
Ressecável< 15 cm da
BA
SG ≠ SLD: 77% x 71%RL 4,4% x 10%
Estudos Long course
5
Estudo Randomização N Cirurgia/FU
Inclusão End Points
GermanRectal StudyJCO 2012
Pre-op QT/RTvs
Pós-op QT/RT823
4-6 semanas11 anos
RessecávelcT3-T4 / N+<16 cm BA
SG ≠ RL 7% x 10%
(p=.048)
FFCD 9203JCO 2006
Pré-op QT/RT vs
Pós-op QT/RT733
3-10 semanas
6,75 anos
RessecávelT3-T4 Nx
SG ≠ pCR 11% x 4%RL 8% x 11,5%
(p<.05)
EORTC22921Lancet Oncol2014
Pré-op RT +/- QT +/- QT adjuvante
(4 braços)1011
3-10 semanas
10.4 anos
RessecávelT3-T4 Nx
SG ≠ RL 22 % RT 12% QT/RT 15% RT – QT
12 % QT/RT - QT
Estudos Long course
6
Estudo Randomização N Cirurgia/FU
Inclusão End Points
NSABP R03JCO 2009
Pré-op QT/RT vs
Pós-op QT/RT*267
8 semanas
5 anosRessecávelT3-T4/ N+
SG 74.5% x 65.6% (p=.065)
SLD 64.7% x 53.4%(p=.011)
NSABP R04JNCI 2015
Pré-op QT/RT(5FU) x
Capecitabina +/-*Oxaliplatina
16086-8
semanas
3 anos
RessecávelEC II-III
SG, pCR, SLD, CLR ≠
Toxicidade G3
Oxalipaltina
*ACCORD 12, STAR-01, CAO/ARO/AIO-04
Diferenças
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ShortcT1-T3 Nx
Sem QT
Cirurgia 1 semana
Dowstaging
Sem toxicidade aguda
Margem circunferencial
Compliance/custo
LongcT3 -T4 / N+
QT
Cirurgia 4-8 semanas
+ Dowstaging
Toxicidade aguda G3 10-24%
+ Margem circunferencial
Custo
Estudos Randomizados S x L Course
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• Polish I Study (Bujko K, Br J Surg 2006)
• TROG 01.04 (Ngan Sy, JCO 2012)
• Polish II Study (Bujko K, Ann Oncol 2016)
• Stockholm III (Erlandson J , Lancet Oncol 2017)
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Respostapatológica
Margem circunfrencial +
Preservação Esfíncter * RL SG (4a)
ToxicidadeAgudaIII/IV
ToxicidadeTardiaIII-IV
S 1%40% pT0-252% pN0
13% 61% 10,7% 67,% 3% 10%
L 16%62% pT0-268% pN0
4% 58% 15,6% 66,% 18% 7%
p <0,001 P=0.02 NS NS NS p<0.001 NS
• T3-4 N0 M0
• RT isolada (Short):
• 5 x 5 Gy → TME em 7 dias (6 x QT adj.)
• QT+RT (Long):
• 5FU + Leucovorin: 1ª e 5ª semana da RT
• 50,4 Gy (28x 1.8 Gy) → TME em 4-6 semanas
• 4 x QT adj.
Polish I
10
5x5 QT/RT p
ypT0 1 % 15 % < 0,001
RL (3 anos) 7,5 % 4,4 % 0,24
RL < 5 cm BA (79pac) 12,5% 3,2%
TROG 01.04326 pacientes; T3N0-2, até 12cm da BA
5 x 5 Gy→ TME 3 a 7 dias28 x 1,8 Gy + 5FU → TME 4 a 6 semanas
QT adjuvante 4/6 ciclos
End point 1º - recorrência local em 3 anos
Até aqui ....• QT/RT (long course) com intervalo de 4 a 6 semanas de intervalopara TME não tem diferença em CL, SG e SLD quando comparado a Radioterapia isolada (short course) com intervalo de 1 semana paraTME.
• QT/RT (long couse) apresenta melhores resultados em respostapatologica e taxa de ressecção R0, porém com maiores taxas de toxicidade aguda
• Aumento do intervalo entre a RT (short course) e a cirurgia ?
• Papel da QT sistêmica + RT (short course) ?
???...
Polish II trial
Short Long p
Toxicidadeaguda
75% 83% 0.006
R0 77% 71% NS
pCR 16% 12% NS
SG (3anos) 73% 65% 0.046
SLD 53% 52% NS
RL 22% 21% NS
Toxicidade tardia
20% 22% NS
516 pacT3/T4
5 x 5 Gy3 x FOLFOX6 sem - TME
50,4 Gy+5FU*4-6 sem–TME
• QT adjuvante opcional
* Oxaliplatina sensibilizante, retirada em 2012
Stockholm III Trial
• 840 pacientes ressecável, < 15 cm BA
• Objetivo primário – tempo pra recorrência local
5 x 5 Gy
25 x 2 Gy
5 x 5 Gy
TME
TME
TME
1 semana
4-8 semanas
4-8 semanas
R *13%, 13% e 19% QT adjuvante
Stockholm III Trial
5 x 5 Gy
Short Short4-6 semanas
Long
Resposta patológica 0.8% 11.8% 5%
SG (5 anos) 73% 76% 78%
SLR (5 anos) 65% 64% 65%
RL 2,2% 3,1% 5,5%
Complicações pós-op 50% 38% 39%
Internação Hospitalar 0% 6% 5%
5 vs 28 frações
Semin Radiat Oncol 2011
RAPIDO Trial
5 x 5 Gy
• Estudo fase III, randomizado• Critérios de alto risco pela RM: cT4 ou CRM+, N2 ou N lateral
ou Invasão vascular extramural +• Endpoint primário: SLD 3 anos (885 pacientes)
Rectal Cancer And Pre-operation Induction therapy followed by Dedicated Operation
14-16 sem
22-24 sem
Melhorando Resultados…
TNT – Total Neoadjuvant Treatment
Incorporação de QT sistêmica antes ou após QT/RT
• Tratamento de doença micrometástatica
• Teste de sensibilidade in vivo
• Melhor tolerabilidade
• Maior taxa de resposta ? (preservação de orgão)
• Ganho de sobrevida? (Polish Trial II)
TNT (FOWARC Study)
5 x 5 Gy
5FU
pCR 14%, ypT0-1= 37%
pCR 28%, ypT0-1= 56%
pCR 7%, ypT0-1= 36%
(495 paciente EC II/III ; 3 anos)
Deng et al. JCO 2016
TNT Estudos
MSKCC (NCT02008656)- FOLFOX/CAPOX + QT/RT vs QT/RT + FOLFOX/CAPOX- Preservação de orgão- Endpoint primário SLD
CAO/ARO/AIO-18 Phase III- QTRT (5FU/Oxali) + FOLFOX- Endpoint primário = SLD
NRG-GI002 (NCT02921256)- FOLFOX + QT/RT vs
FOLFOX + CRT/veliparib+ CRT/pembro+ CRT/? (additional arm?)
- Endpoint primário = NAR score (Valentini et al.)
PROSPECT (NCT01515787)- QT/RT + TME vsFOLFOX →resposta >20% TME→ resposta < 20% QT/RT + TME
- Endpoint primário: R0 resection, DFS
• Melhor sequencia?• Melhor esquema de QT?• Short x Long course ?
Melhorando Resultados RDT…
3D IMRTToxicidade
IMRT
• Boost integrado – 25 x 1,8 Gy / 25 x 2 Gy
• Possibildade de escalonamento de dose Aumento de resposta patológica
• Sem dados para escalonamento em Short Course
IMRT – Escalonamento de dose
Lupattelli et al. Radiation Oncology 2017
*45 / 55 Gy em 25 x 1,8 / 2,2 Gy
RapidArc
cT3 N1
45 Gy
55 Gy
50 Gy
45 Gy
50 Gy
55 Gy
55 Gy
Short x Long CourseComo escolher ?
• Escolha Multidisciplinar
• Avaliar fatores para decisão do tratamento (RM)- Margem circunferencial- Invasão venosa extramural- Plano inter-esfincteriano- Estádio clinico T (T3a, T3b, T3c, T3d)- Estádio clinico N
• Esquema confortável para o cirurgião
Short x Long CourseComo escolher ?
- T4, fixa a pelve- Margem circunferencial- Proxima ao esfíncter- Preservação de orgão- Escalonamento de dose RT
- Idosos com comorbidades- Lesão de reto médio- Oligometástáticos
Long Course
Short Course