sebenta imunologia teórica - catarina lourenço e joão padilla (1)

7/27/2019 Sebenta Imunologia Terica - Catarina Loureno e Joo Padilla (1)

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Resposta Celular .......................................................................................................................... 40

Desenvolvimento de linfcitos T............................................................................................... 40

Sistema MHC ........................................................................................................................... 41

Transplantao ........................................................................................................................ 43

Reconhecimento de antignios ................................................................................................ 44

Citocinas .................................................................................................................................. 46

Molculas de adeso celular .................................................................................................... 50

Auto-Imunidade .......................................................................................................................... 52

Mecanismo de aco ................................................................................................................ 52

Etiologia das doenas auto-imunes .......................................................................................... 53

Classificao das doenas auto-imunes .................................................................................... 54

Pesquisa de auto-anticorpos .................................................................................................... 54

Imunizao .................................................................................................................................. 56

Vacinao ................................................................................................................................ 56

Imunidade passiva ................................................................................................................... 58

PARTE II DOENAS ASSOCIADAS AO SISTEMA IMUNITRIOCancro ......................................................................................................................................... 59

Marcadores imunobiolgicos de tumores ................................................................................ 61

Sindromes linfoproliferativas ................................................................................................... 62Hipersensibilidade ....................................................................................................................... 66

Hipersensibilidade do Tipo I ..................................................................................................... 67

Hipersensibilidade do tipo IIa ................................................................................................... 69

Hipersensibilidade do tipo IIb ................................................................................................... 70

Hipersensibilidade do tipo III .................................................................................................... 70

Hipersensibilidade do tipo IV .................................................................................................... 70

SIDA ............................................................................................................................................ 72 Virologia do HIV-1 .................................................................................................................... 72

Componentes antignicos do HIV ............................................................................................. 73

Mecanismos de infeco do HIV ............................................................................................... 73

Modos de infeco viral ........................................................................................................... 74

Resposta imunitria ao HIV ...................................................................................................... 75

Patognese do HIV ................................................................................................................... 76

Tuberculose ................................................................................................................................. 79


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A resposta imune adquirida pode ser dividida em:

Resposta Humoral resulta da estimulao dos LyB que produzem Ac capazes de entrarem circulao (podendo difundir-se para locais distantes do seu local de produo) eneutralizar os agentes patognicos;

Resposta Celular baseia-se na estimulao dos LyT e exprime-se numa defesa mais lo-calizada, actuando clula a clula.

O conceito de imunidade caracterizado por:

Especificidade as respostas imunitrias so especficas para os diferentes antignios eoutras macromolculas com alteraes estruturais. As pores dos antignios que soreconhecidas pelos linfcitos so chamadas eptopos. Esta especificidade existe devidoaos linfcitos expressarem receptores na sua membrana capazes de distinguir pequenasdiferenas na estrutura de diversos antignios.

Memoria a memria imunolgica permite que o organismo fique sensibilizado quandoentra em contacto com um determinado antignio, memorizando essa informao eguardando-a, de modo a promover uma resposta mais rpida e intensa num contactoposterior com esse mesmo antignio.

Universalidade o organismo capaz de desenvolver uma resposta contra as molculassusceptveis de o agredir, estando apto para distinguir o que seu ( self ) do que estra-nho (non-self ), atacando somente o que desconhecido.


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Clulas do Sistema Imunitrio As clulas do sistema imunitrio so elementos essenciais para a defesa do organismo, a parcom outras defesas imunitrias como as barreiras epiteliais. As clulas do sistema imunitrioso comuns nos dois tipos de imunidade (imunidade inata e adquirida).

Essas clulas podem ser divididas em clulas polimorfonucleares (tambm chamadas granu-lcitos) e em clulas mononucleares. Os granulcitos esto intimamente relacionados com aimunidade inata enquanto os linfcitos esto intimamente ligados resposta adquirida.

Origem das clulas do sistema imunitrio

As clulas sanguneas tm origem na medula ssea, a partir de clulas pluripotentes comuns,denominadas clulas estaminais hematopoitica . Estas possuem a capacidade de diferenciao

e auto-renovao e originam vrios tipos de clulas, incluindo as do sistema imunitrio.

A clula-me pode diferenciar-se em progenitora linfide, que dar origem aos linfcitos, e emprogenitora mielide, que levar formao de plaquetas, eritrcitos, moncitos e clulas


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polimorfonucleares. As clulas dendrticas podem ter origem em qualquer um dos tipos declulas progenitoras.

A diferenciao da clula-me caracteriza as diferentes linhagens de clulas existentes:

Linhagem mielide

Moncitos/Macrofagos

Quando passam do sangue para os tecidos, os moncitos diferenciam-se em clulas maioresdenominadas mastcitos. So clulas apresentadoras de antignios (devido presena doMHC II) e apresentam capacidade fagocitria.

A sua actividade aumentada pela presena do IFN- produzido pelos linfcitos TH1 e apresen-tam receptores para vrias molculas e so capazes de produzir substncias activas como a IL-1, o PG e o complemento.

Os macrfagos tm receptores para anticorpos e para factores de crescimento. Os anticorpos

ligados a antignios tambm se podem ligar aos macrfagos por opsonizao. Para este pro-cesso so necessrios dois anticorpos para cada receptor.

Aps serem fagocitados, os microrganismos so geralmente destrudos, a no ser que sejamresistentes e fiquem como parasitas por fuga dos fagossomas. Alguns peptdeos so combina-dos com MHC II que, com o factorco-estimulatrio B7 , resultam na activao dos linfcitos TH.

Neutrfilos

Os neutrfilos, tal como os macrfagos e os moncitos, so clulas fagocitrias. Apresentamum tempo de vida bastante curto e so as primeiras clulas a serem recrutadas para o local da

inflamao por quimiotaxia.

Linhagemeritride

Eritrcitos

Linhagemmegacariocitide

Plaquetas

Linhagemmielide

Moncitos

Neutrfilos

Eosinfilos

Basfilos

Linhagemlinfide

Linfcitos B

Linfcitos T

Linfcitos NK


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Eosinfilos

Os eosinfilos tm uma fraca capacidade fagoctica mas actuam libertando o contedo dosseus grnulos para o meio extracelular. Estes actuam principalmente contra parasitas mastambm so frequentes nos casos de reaces inflamatrias crnicas.

Basfilos/Mastcitos

Os mastcitos so basfilos que migraram para o interior dos tecidos. Tanto uns como outroscontm grnulos com histamina e outras substncias activas importantes nas reaces alrgi-cas e possuem receptores para a poro Fc das IgE.

Quando a IgE superfcie dos mastcitos detecta um alergeno, provoca uma reaco nos mas-tcitos que leva desgranulao dos mesmos, levando libertao de aminas vasoactivas queinduzem vasodilatao. Em casos extremos pode levar ao choque anafilctico.

Clulas Dendrticas

As clulas dendrticas so clulas apresentadoras de antignios, ou seja, captam antignios eapresentam-nos s clulas T H. Possuem altos nveis de MHC II e prolongamentos citoplasmti-cos capazes de captar os antignios para, posteriormente, se deslocarem aos ndulos linfticose sensibilizar os linfcitos a presentes.

Funcionam mais eficazmente como APC do que os macrfagos e que os linfcitos B, uma vezque no precisam de ser activados. Aps capturarem os antignios, migram para rgos linfi-des secundrios, onde interagem com os T H.

Plaquetas

Pequenos fragmentos celulares cuja funo a manuteno da hemstase, sendo os compo-nentes fundamentais na agregao e na coagulao sangunea. Possuem, na sua superfcie,receptores para a poro Fc das Ig e expressam molculas MHC I.

Linhagem linfide

Os linfcitos B tm a sua origem na medula ssea e possuem na sua membrana um receptorexclusivo dessas clulas, sendo por isso designado por BCR.Um componente desse receptor

uma protena que apresenta a estrutura de uma imunoglobulina e que capaz de se ligar a osantignios. Esta protena indispensvel para a activao dos linfcitos B e para a sua diferen-ciao em plasmcitos.

So clulas no fagocticas e antes de interagiram com um antignio so denominados Linfci-tos Naive , permanecendo em G0. Ao interagirem com o antignio, o ciclo celular progride e asclulas aumentam consideravelmente de tamanho, dando origem a linfoblastos que podemformar:

Clulas de memria;

Clulas efectoras ou plasmcitos, cuja funo a produo de anticorpos.


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Os linfcitos TH podem ser divididos em TH1 e TH2 que produzem diferentes molculas e apre-sentam diferentes funes no organismo. Esses dois tipos de linfcitos T H interagem entre sipara suprimir as aces uns dos outros, de forma a manter uma resposta adequada. O IL-10suprime a as TH1 enquanto o IFN- suprime as TH2.

Um terceiro grupo de linfcitos, os linfcitos NK, apresentam uma capacidade espontnea dereconhecer e destruir clulas infectadas e tumurais, assim como de produzir rapidamente fac-tores solveis como as quimocinas e as citocinas.

Os linfcitos NK no apresentam os receptores para antigneos, no produzem anticorpos,no tm memria e no so especficos. Respondem IL-2 e possuem na sua membrana osreceptores CD16 e CD56.

Estes linfcitos reconhecem o seu alvo por dois processos: Pela baixa concentrao de MHC I nas clulas e pelos padres anormais de antignios; Pela ligao de antignios ligados clulas-alvo, possvel graas ao CD16.

Marcadores de superfcie

superfcie das clulas do sistema imunitrio, existem molculas que so produzidas pelasprprias. Esses marcadores permitem a identificao das clulas e tambm podem agir comoreceptores para outras molculas.

Os marcadores de superfcie aparecem geralmente aps uma certa diferenciao celular epodem manter-se ao longo de toda a sua vida ou por apenas algum perodo de tempo.

Existem diversos tipos de marcadores de superfcie, como poe exemplo:

Marcadores de activao aparecem quando uma clula estimulada por um dado an-tignio, como o cas do CD25, receptor da IL-2;

Marcadores de diferenciao permitem a identificao de tipos de clulas como o CD4e o CD8 que permitem distinguir linfcitos TH e TC.

Marcadores de maturao manifestam-se transitoriamente durante a diferenciaocelular, como caso do CD1 que se encontram nas clulas em desenvolvimento no timo.


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Os marcadores de superfcie presentes nos linfcitos so importantes para os distinguir, j quecada tipo de linfcito possui diferentes marcadores na sua membrana.

Tipo de Linfcito Marcadores de superfcie

Linfcito TLinfcito T

HCD3 / CD4

Linfcito TC CD3 / CD8

Linfcito B CD19 / CD20 / CD22

Linfcitos Natural-Killer CD16 / CD56


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Processo de captura e eliminao de anticorpos:

1. Os antignios presentes na artria esplnica so capturados por clulas dendrticas e sotransportados at s PALS, na polpa branca;

2. D-se a activao dos linfcitos TH e dos linfcitos B;

3. Os linfcitos T e B migram para folculos primrios, na zona marginal;4. Os folculos primrios do origem aos folculos secundrios, com centros germinativos

de linfcitos B e plasmcitos.

O sistema de mucosas ( MALT) protege o organismo contra agressores que penetrem directa-mente atravs do epitlio das superfcies mucosas. Deste modo, esto associadas s superf-cies de revestimento do tracto gastrointestinal (GALT), respiratrio (BALT) e genico-urinrio.

Todas as superfcies mucosas apresentam clulas dendrticas que so bastante importantes nainternalizao, processamento e transporte dos antignios para os ndulos linfticos. Existem

tambm clulas M que no so apresentadoras de antignios mas tambm so importantes nadefesa contra invasores. Estas clulas so achatadas e formam bolsas contendo linfcitos B, T emacrfagos que eliminam os antignios que entram nessas clulas.

As clulas epiteliais da membrana mucosa transportam pequenos peptdeos de antigniosatravs das clulas M para o MALT. No MALT, os antignios activam os linfcitos B, formandoplasmcitos, que abandonam folculos e formam IgA que neutralizaos antignios.

As respostas imunitrias ao nvel da mucosa so, principalmente, associadas imunoglobulinaIgA, j que um anticorpo capaz de atravessar as membranas epiteliais e auxiliar na prevenoda penetrao de microorganismos infecciosos.

Apele , embora no seja nenhum rgo linfide, uma barreira anatmica importante, j quecontm queratincitos (segregam citocinas) e MHC II. Existem tambm as clulas de Lan-gerhans que, assim como os queratincitos, activam os linfcitos T H. A pele contm tambmlinfcitos B e macrfagos


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Recirculao de linfcitos

O movimento contnuo dos linfcitos via corrente sangunea ou linftica, de um tecido linfidesecundrio para outro e depois para zonas perifricas inflamadas essencial para respostasimunitrias eficazes a antignios.

A recirculao assegura o contacto dos linfcitos com o antignio, independentemente dolocal onde este se encontre, alm de permitir que os linfcitos se dirijam aos locais onde necessria uma resposta adaptativa, em vez de serem lanados em stios onde no tm qual-quer propsito. Tal particularmente importante uma vez que as clulas linfides so mono-especficas e existe apenas um nmero finito de linfcitos capazes de reconhecer uma confor-mao antignica em particular.

Este movimento dependente e regulado por interaces de adeso entre os linfcitos e asclulas endoteliais dos vasos e entre linfcitos e componentes extravasculares dos tecidos

conjuntivos. Os linfcitos T recirculam preferencialmente em torno dos rgos linfides se-cundrios, onde reconhecem e respondem aos antignios. Os antignios so concentrados nosndulos linfticos e bao, onde se encontram clulas dendrticas maduras capazes de iniciar aresposta dos T.

Quando h uma inflamao, principalmente os linfcitos T de memria so chamados ao lo-cal. A proliferao dos T e a diferenciao em clulas de memria ocorre logo aps os linfci-tos T terem reconhecido o antignio, passando para a corrente sangunea e sendo transporta-dos at ao local de inflamao. Como os linfcitos B produzem anticorpos que actuam dis-tncia , no necessitam de se deslocar at aos locais onde decorre a inflamao para mediar a

sua defesa.

Pode dizer-se que h dois tipos de recirculao:

Pequena recirculao passagem dos linfcitos do sangue para o bao e novamente pa-ra o sangue;

Grande recirculao os linfcitos so transportadas at aos gnglios e s posterior-mente retomam corrente sangunea.


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Resposta InataA imunidade inata um sistema que ajuda a combater a infeco nas fases iniciais, pouco es-pecifica, antes da actuao mais eficaz e especifica da imunidade adaptativa.

As barreiras anatmicas , nomeadamente a pele e as membranas mucosas, so a primeira li-nha de defesa durante o perodo crtico, prevenindo a entrada de invasores no organismo.

Dentro da pele encontra-se a epiderme e a derme que tm vrios constituintes capazes deevitar a invaso de agentes patognicos:

Epiderme possui vrias camadas de clulas epiteliais, sendo a mais externa constitudapor clulas mortas e por uma cama impermeabilizante, a queratina ;

Derme contm glndulas sebceas, que produzem sebum que mantem o pH da pele

cido, inibindo o crescimento de microrganismos.

Asmembranas mucosas so mecanismos de defesa aguda inata que tentam impedir a entradade microrganismos nas mucosas. A saliva, as lgrimas e as secrees mucosas possuem subs-tncias anti-bacterianas e anti-virais. No tracto respiratrio existem clios que, juntamente comas secrees, impedem a entrada de invasores externos.

As lisozimas so enzimas hidrolticas presentes nas secrees mucosas e nas lgrimas, capazesde clivar os peptidoglicanos de agentes invasores.

Em clulas epiteliais superficiais existe a flora comensal , constituda por microorganismos nopatognicos que competem com os patognicos por superfcies de aderncia e alimento.

Dentro das barreiras fisiolgicas encontram-se :

Temperatura do corpo ; Enzimas digestivas e baixo pH; Sistema do complemento ; Clulas Fagocitrias; Citocinas;

Interfero grupo proteico produzido por clulas infectadas por vrus capazes de se li-garem a clulas vizinhas e despoletar um estado geral anti-vrico.

Sistema do Complemento

O complemento assim designado por complementar a aco dos anticorpos e foi original-mente aplicado para descrever a actividade srica que, combinada com anticorpos especficos,causava a lise das bactrias. Consiste num conjunto de protenas plasmticas ou membranaresproduzidas sob a forma inactiva (zimognios) e activadas aps a sua clivagem.


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Vias de activao do complemento

A funo final do complemento a lise. O complemento activado sequencialmente, ou seja,a activao de umas unidades induz a activao de outras, com a participao de enzimas,protenas solveis, receptores membranares e protenas reguladoras.

Via clssica

a via mais frequente e pressupe umaformao prvia do imunocomplexo paraactivao do C1. Est, portanto, relacio-nada essencialmente com a imunidadeadaptativa.

Os anticorpos que actuam nestes com-plexos so as IgM e as IgG. Esta via podeser activada por imunocomplexos emque os antignios so vrus de um de-terminado tipo, podendo raramente serbactrias. Podem tambm ser activadospor substncias qumicas como fosfatos esulfatos.

A activao desta via pressupe que oprimeiro C1 se organize e se ligue por-o Fc das Ig. O C1 constitudo por C1q,C1r e C1s.

Aps a ligao do C1 ao imunocomplexo,o C1q liga-se ao C4 que se encontra emcirculao provocando uma fixao eactivao do C4. Ocorre a clivagem do C4em C4a (que libertado) e C4b (que sefixa).

Seguidamente activado o C2, que se

liga ao C1. Aps a clivagem a parte C2afica ligada ao C4b e a parte C2b liberta-da. Este passo necessita da presena deMg2+. A toda a molcula d-se o nome deC3 convertase .

Aps a formao da C3-convertase, vaiser activado o C3, originando C3a (que libertado) e C3b (que se fixa). O complexo obtido C4b2a3b denomina-se C5 convertase e vaiactivar e fixar o C5.

O processo a partir daqui comum a todas as vias.


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Via alternativa

uma via mais simples que a via clssic em que no necessria a formao do imunocomple-xo, j que h determinados microorganismos que libertam toxinas que activam directamente oC3 por processo de hidrlise do C3 designado hidrlise em fase fluida .

O C3 sofre uma hidrlise espontnea na presena de Mg 2+. De seguida o factor B liga-se ao C3que posteriormente clivado e activado pelo factor D na presena de properdina que estabili-za este complexo.

Forma-se o complexo C3bBb que forma uma convertase do C3 em fase fluida que vai directa-mente clivar o C3 em C3a e C3b. Este um processo de regulao positivo. A formao da C5-convertase o processo semelhante ao da via clssica sendo que essa convertase compostapor C3bBb3b.


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Nesta via existem mecanismos de feedback negativo que impedem que o C3 activado se vligar a clulas do prprio organismo. Porm, se a clula for bacteriana no h mecanismos deinibio.

A activao da via alterna depende da presena de activadores de superfcie, sendo que o C3b

ligado est protegido da degradao proteoltica. Em superfcies do prprio organismo favo-recida a ligao do C3b ao factor H em vez do factor B. Posteriormente o C3b inactivado pelofactor I. Em conjunto, o factor H e o factor I clivam a molcula de C3b em vrias pores for-mando-se o C3c e C3d.

Via das Lectinas

Pode ser adicionada clssica mas sem ocorrer a formao do imunocomplexo. O complemen-to activado e actua ao nvel da resposta inflamatria, potenciando a aco de macrfagos ede anticorpos de modo a haver destruio de microorganismos por lise celular.

Existe uma protena chamada MBL (mannose binding lectin ) que se vai ligar a resduos de ma-nose (MASP-1 e MASP-2). A MBL o correspondente ao C1q presente na via clssica e asMASP so correspondentes ao C1r e ao C1s. O complexo MBL-MASP vai provocar a activao efixao do C4 e C2 da mesma maneira que a via clssica.

Via terminal comum

A C5 convertase converte e activa o C5a (quese liberta) e o C5b (que se fixa) havendo umaactivao simultnea do C6 e C7 originando o

C5b67. Este hidrfobo e possui um centro deligao membrana permitindo a ligao docomplexo em membranas plasmticas nasimediaes do stio de reaco.

O C8 liga-se a este complexo e insere-se nointerior da membrana onde, polimeriza vriasmolculas de C9 para gerar o complexo deataque membrana ( MAC)

As molculas C9 so especiais, havendo poli-merizao e formao de um canal que pro-move um stio para a clula ser perfurada demodo a dar-se a lise. Uma vez activados oscomponentes do complemento est activada afuno ltica.

Regulao do Complemento

O complemento pode ser regulado positivamente por uma activao e cascata ou por umaamplificao em loop. Este ltimo d-se ao nvel da C3. O C3b, que fica ligado membranapode ser formado pela via clssica ou alternativa simultaneamente.


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O complemento tambm ser regulado negativamente por:

Factor I actua a nvel da clivagem do C3; C1 inibidor regula negativamente a formao do C1s, C1r e Ciq dentro do equilbrio; CD59 regula a formao do MAC, intercalando-se na membrana e nos complexos para

impedir que ocorra a polimerizao do C9; DAF, MCP e CR1 impede ou dissocia a ligao do C4b2a, impedindo a formao do

complexo C3-convertase.

Actividades biolgicas no citolticas do complemento

Potenciao da fagocitose e opsonizao

As clulas que promovem a fagocitose tmreceptores para C3b e C4b. Esta ligao

essencial para o reforo da fagocitose.

A opsonizao envolve o revestimento doalvo com protenas do complemento. Asclulas fagocitrias possuem receptorespara as protenas do complemento, ligam-se ao alvo, levando activao celular eendocitose do alvo.

Quimiotaxia

O C5a um potente activador das clulas da linhagem mielide. A ligao do receptor ao C5a seguida por uma rpida internalizao do ligando e o C5 intracelular degradado por prote-lise em fragmentos inactivos.

O C5a causa:

Activao dos neutrfilos ; Aumento na expresso de molculas de adeso libertao de citocinas; Migrao e quimiotaxia de neutrfilos ; Activao de moncitos ; Desgranulao dos mastcitos provoca a libertao de histamina, que provoca o au-

mento da permeabilidade vascular e contraco da musculatura lisa.

Anafilotoxinas

A C3a e a C5a recrutam clulas inflamatrias para os locais de inflamao e activam os seusmecanismos efectores.

Fagocitose

A fagocitose permite a ingesto de partculas com mais de 0.5 m como vrus e bactrias. ummecanismo da imunidade inata especfica, iniciado por receptores que fecham sequencial-


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mente a membrana celular em torno da partcula, induzindo a polimerizao de actina e for-mao de pseudpodes.

Para matar o microorganismo, primeiro ocorre a acidificao do fagossoma, seguida de umasntese de produtos txicos derivados do oxignio e finalmente uma fuso do fagos-

soma/lisossoma. O lisossoma contm lisozimas, defensinas e protases.

A existncia de opsoninas (protenas produzias pelo hospedeiro que se ligam e revestem asuperfcie do agente invasor atravs de um receptor especifico) e de integrinas (protenasmembranares que favorecem a interaco entre clulas ou co a matriz) facilitam a fagocitose.

Existe uma grande variabilidade de protenas nas bactrias. Se os receptores nos fagcitosfossem especficos para protenas, o seu grau de variabilidade teria de ser equivalente ao davariabilidade adaptativa, ou seja dos linfcitos.

Assim, os fagcitos no necessitam de receptores com to grande variabilidade, havendo tam-bm menor probabilidade de ocorrer uma mutao nas PAMO que faa com que o macrfagodeixe de as reconhecer.

Um tipo de receptores bastante importantes so os Toll like receptors (TLR):

Estes podem ser extracelulares (expressos nos fagcitos) ou intracelulares; Activam a fagocitose e a libertao de citocinas (efeito anti-microbiano e pr-inflamat-

rio); De acordo com o tipo de TLR so induzidas diferentes respostas imunitrias;

Estes receptores tm a capacidade de reconhecer classes de molculas de patognicosde um modo especfico;

As clulas dendrticas mielides tm uma maior quantidade de TLR superfcie, principal-mente TLR2e TLR4. As clulas dendrticas plasmacitoides tm TLR intracelular, em especial TLR9e TLR8.

Pensa-se que as clulas dendrticas podem ser encontradas num estado imaturo e graas sinalizao TLR tornam-se maduras. As clulas dendrticas imaturas tm um conjunto de carac-tersticas mais teis captao de antignios enquanto as clulas dendrticas maduras tmcaractersticas necessrias activao dos linfcitos T.

Assim conclui-se que ligao entre a imunidade inata e adaptativa feita pelas clulas dendr-ticas. Estas capturam antignios, sofrendo posterior activao ou maturao. O seu nvel defagocitose diminui, migram para os gnglios linfticos e activam as clulas T.

Resposta inflamatria

A resposta inflamatria uma reao do organismo a uma infeco ou a uma leso dos tecidose parte da imunidade inata.

Numa resposta inflamatria, a regio atingida fica avermelhada e quente, isto ocorre devido aum aumento do fluxo do sangue e demais lquidos corporais migrados para o local. Tambm


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ocorre a acumulao de clulas provenientes do sistema imunitrio, como neutrfilos e macr-fagos, bem como dor localizada mediada por certas substncias qumicas produzidas pelo or-ganismo.

Neste processo, os leuccitos destroem o tecido danificado e enviam sinais aos macrfagos,

que ingerem e digerem os antignios e o tecido morto. Em algumas doenas, este processopode apresentar um caracter destrutivo.

Os neutrfilos, apesar de apresentarem um perodo de vida curto, so os primeiros a chegarao local, ocorrendo:

1. Reconhecimento dos antignios;2. Activao e fagocitose;3. Mecanismos efectores: respiratory burst e pptidos antimicrobianos e enzimas.

Estas clulas provocam a morte da celular, distinta da apoptose ou da necrose. Este fenmeno chamado NETs (neutrophil extracellular traps ).

Os factores quimiotcticos so produzidos pelas clulas lesadas e leuccitos que afluem regio inflamada e geram um gradiente de concentrao que induz a quimiotaxia das clulasfagocitrias (macrfagos e neutrfilos). Como exemplos citam-se:

Fragmento C5a; Factor activador das plaquetas (PAF); Quimiocinas (IL-8, factor activador dos macrfagos, MCP-1, MIP-1a, MIP-1b, etc.).


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Resposta Humoral A resposta humoral uma subdiviso da imunidade adquirida, onde a resposta imunolgica realizada por anticorpos, produzidos pelos linfcitos B. Este tipo de resposta diferente da res-posta mediada por clulas, que so realizadas, em grande parte, pelos linfcitos T.

Antignios

Os antignios so substncias que conseguem ser reconhecidas pelos receptores dos linfcitosB ou pelos receptores dos linfcitos T quando complexados com o MHC. Desse modo, um anti-gnio pode desencadear uma resposta humoral ou celular.

Nem todos os antignios so capazes de induzir uma resposta imunitria. Assim, os antignios

podem ser divididos em imunognios e em haptenos, com diferentes capacidades de gerarrespostas imunitrias.

Os imunognios so substncias capazes de induzir uma resposta imunitria e reagir com osprodutos dessa resposta (antignios e receptores de membrana). Pode-se dizer que todos osimunognios so antignios mas o contrrio no verdade.

Os haptenos , por outro lado, so substncias capazes de se ligar aos produtos da resposta masno so capazes de a provocar por si s. Como so antignios fracos, s conseguem provocaruma resposta quando se encontram ligados a um transportador ( carrier ). Os haptenos s socapazes de se tornar imunognicos quando esto na forma complexada [hapteno carrier ].

As protenas e pptidos so exemplos de imunognios enquanto os glcidos e os cidos nuclei-cos so haptenos.

Quando estimulados, os linfcitos B produzem anticorpos que so lanados para o sangue. Namaior parte das vezes, essa produo necessita da cooperao dos linfcitos T H. De acordocom o tipo de antignio, pode existir uma cooperao T-B ou no, podendo classificar-se osantignios da seguinte maneira:

Antignios timo-dependentes so antognios que estimulam os linfcitos B, mas para

que haja a produo de anticorpos necessria a cooperao com linfcitos T: Apresentam respostas imunitrias mais fortes, gerao de linfcitos B de memria

persistentes e recombinao class-swicth ; Contactam clula-a-clula e secretam citocinas (IL-3, IL-4, IL-5).

Antignios timo-independentes so antignios que no precisam da cooperao comos linfcitos T para que da estimulao dos linfcitos B resulte a produo de anticor-pos:

Tm respostas imunitrias mais rpidas mas mais fracas e no existe a presenade geraes de linfcitos B de memria;

A maioria de Igs secretadas so as IgM.


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O LPS (lipopolissacrido das bactrias) pode actuar como mitognio, reforando uma respostaespecfica. Isto pode ser benfico ou prejudicial para o organismo, j que este pode responderdemasiado mas inespecificamente.

Existem vrias substncias usadas in vitro para estudar a actividade funcional dos linfcitos. A

estimulao dos linfcitos B pode ser feita com PWM ou com LPS, enquanto a estimulao doslinfcitos T pode ser feita com PWM ou com PHA.

Classificao de antignios

Os antignios podem ser classificados como exgenos ou endgenos, de acordo com o seulocal de produo. Qualquer um deles pode ainda ser dividido em vrios tipos.

Os antignios exgenos so a grande maioria dos antignios que provocam respostas nos or-ganismos humanos e so substncias estranhas ao organismo que podem ser divididas em:

Antignios bacterianos ; Antignios virais; Antignios fngicos; Antignios de parasitas .

Os antignios provenientes dos parasitas podem ser classificados em somticos se fizeremparte da estrutura desse organismo, fixando retidos no mesmo, ou como metablicos, quetm um maior poder de invaso, sendo produzidos pelo parasita e posteriormente lanadospara o exterior do organismo.

Os antignios endgenos so substncias produzidas no organismo mas que no so toleradaspelo prprio sistema imunitrio e podem ser divididas em:

Antignios heterlogos provm de uma espcie diferente do organismo imunizado; Antignios autlogos provenientes do prprio organismo, quando presentes do ori-

gem a doenas auto-imunes; Antignios heterfilos antignios comuns a espcies diferentes; Antignios haloantignios antignio de uma espcie que permite caracterizar um in-

divduo dentro dessa espcie e distingui-los dos outros (como o sistema AB0).

Anticorpos

Os anticorpos so molculas efectoras da imunidade humoral, estando presentes nos fluidosfisiolgicos e principalmente no sangue. So produzidos pelos linfcitos B e tm a capacidadede se ligar aos antignios, formando imunocomplexos.

Os anticorpos, tambm denominados imunoglobulinas, circulam no plasma ou superfcie doslinfcitos onde actuam como receptores de membrana. Aps a estimulao dos linfcitos,estas clulas transformam-se em plasmcitos que produzem anticorpos em larga escala.

Os anticorpos so constitudos por dois pares de cadeias polipeptdica: um par de cadeias levese outro par de cadeias pesadas.


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Imunoglobulina Cadeia pesada Cadeia leve

IgG ou

IgA ou

IgM ou

IgE ou

IgD ou

Algumas destes anticorpos possuem uma estrutura com mais de um monmero, podendoexistir na forma de dmero (IgA) ou de pentmero (IgM), em que a cadeia J responsvel pelaligao entre os monmeros.

Funes dos anticorpos

Receptores membranares de linfcitos B1

; Neutralizao de antignios; Regulao da resposta imunitria; Iniciao da resposta a um antignio:

Activao do complemento (IgG1, IgG2, IgG3, IgM); Opsonizao (IgG1, IgG3, IgG4); Citoxicidade mediada por antignios; Imunidade das mucosas (IgA) e neonatal (IgG); Hipersensibilidade imediata (IgE).

Classes de imunoglobulinas

IgG

Constitui 80% do total das imunoglobulinas sendo a mais abundante; Possui 4 subclasses (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4); A produo de IgG necessita da aco dos linfcitos T; Apresentam um perodo de vida mais prolongada (23 dias); Existem em monmeros.

A digesto das IgG pode ser feita pelas seguintes enzimas:

Papana Cliva acima das pontes S-S que ligam cadeias pesadas, formando 2 fragmen-tos de Fab e 1 fragmento de Fc.

Pepsina Cliva abaixo das pontes S-S que ligam cadeias pesadas, formando 2 cadeiasde Fab unidas, com 2 stios de ligao ao antignio, enquanto o Fc degradado em ml-tiplos fragmentos.

1 Composto por uma imunoglobulina e por um heterodmero, como a Ig e IgB . Esta associao necessriapois a cauda de Ig muito pequena para transmitir sinais por si s.


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A IgA secretora composta por um dmero unidos por uma cadeia J e pela componentesecretora que produzida por clulas epiteliais das membranas mucosas.

IgE Existe em baixa concentrao srica, mas com actividade biolgica potente; Medeia reaces de hipersensibilidade tipo I; Importante na defesa contra parasitas; Apresenta um tempo de vida mdio (2,5 dias).

IgD

Constitui cerca de 0,2% do total imunoglobulinas presentes no organismo;

Actua em receptores de antignios nas membranas dos linfcitos B numa fase precocedo seu desenvolvimento, activando crescimento de linfcitos B e formao de anticor-pos;

Os IgD e os IgM so os nicos receptores expressos pelos plasmcitos.

Gentica e diversidade nas imunoglobulinas

A variabilidade da estrutura das Igs pode ser de trs tipos:

Variao Isotpica resultante dos diferentes tipos de cadeias pesadas e que permite adeterminao das classes de Igs;


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Nas cadeias pesadas existe uma recombinao com a sequncia D, formando uma nova se-quncia varivel. Estes segmentos D apresentam variaes tanto no nmero de codes comono nmero de pares de bases, atribuindo por isso mais diversidade. Na sntese das cadeiaspesadas, o gene C diferente consoante o isotipo (IgA, IgG1, etc), que possui uma pequenasequncia de nucletidos que permite a reteno da Ig superfcie do linfcito B.

1. Primeiro ocorre rearranjo do DNA de forma que um dos segmentos D e J so ligados,com o corte da sequncia de DNA entre eles;

2. Um dos vrios segmentos V, juntamente com o gene L respectivo, ligado ao complexoD-J recentemente formado;

3. Este rearranjo VDJ acontece apenas nas clulas que daro origem aos linfcitos B e oponto crtico de controlo na expresso da Ig;

4. As regies C ainda se mantm afastadas do complexo VJD por um intro;5. O RNA primrio sofre o processo desplicing , retirando o intro entre o complexo VJD e

o primeiro gene C;6. Aps a montagem do mRNA, este traduzido dando origem a um polipeptdeo que ain-

da tem os peptdeos codificados pelo gene L;7. Estes ltimos so cortados durante o processamento de glicolizao da protena, dando

origem cadeia pesada.


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O desenvolvimento dos linfcitos B inicia-se a partir das clulas estaminais hematopoiticasque origina as clulas progenitoras dos linfcitos e, posteriormente as clulas pr-B. As clu-las neste estdio sofrem rearranjo nos segmentos genticos que codificam a cadeia pesada .

No segundo estgio de proliferao, as clulas pr-B, alm de expressarem o marcador CD19

sua superfcie, apresentam a cadeia pesada no seu citosol. Nesta altura inicia -se o rearranjodos segmentos genticos que codificam a cadeia leve.

Normalmente, o primeiro gene a rearranjar o da cadeia leve . Caso no ocorra o rearranjonum dos alelos deste gene, segue- se o rearranjo do gene de cadeia . Se nenhum rearranjogentico tiver sido iniciado ou se a cadeia leve formada no emparelhar com a cadeia pesada, a c lula entra em apoptose. Se, pelo contrrio, houver a expresso de uma imunoglobulinaIgM funcional superfcie da clula, surgem as clulas B imaturas .


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As clulas B imaturas, que se caracterizam por apresentarem a imunoglobulina IgM no BCR,do origem s clulas B maduras que iro entrar na circulao sangunea. Essas clulas socapazes de produzir IgM e IgD podendo identificar anticorpos presentes no organismo.

Quando estimulados por um antignio, as clulas B maduras tornam-se activas e sofrem um

processo de diferenciao, formando-se plasmcitos e clulas B de memria . O plasmcitopode produzir todas as imunoglobulinas e lana-las na corrente sangunea, a fim de neutralizaro antignio.

O processo de desenvolvimento linfocitrio B regulado de modo a que cada clula B maduraformada expresse um BCR funcionalmente activo mas, ao mesmo tempo, inerte para o prprioorganismo.

Na medula ssea os anticorpos so produzidos como IgD e IgM mas quando interagem comum determinado antignio fora desse rgo, ocorrem alteraes genticas que permitem mu-

dar de classe, formando-se IgG, IgA e IgE.Sabendo que necessrio rearranjos, se a cadeia pesada rearranjada intil, ou se o rearranjofoi mal feito, no vale a pena continuar o processo, porque j existe uma protena abortiva.Mesmo que exista uma cadeia leve perfeita o receptor no vai conseguir emparelhar com na-da. Cerca de 70% falham o rearranjo, e por isso nem sequer chegam a terminar o desenvolvi-mento BCR e sofrem apoptose.

O fentipo das clulas B durante o seu desenvolvimento extremamente dinmico. As mol-culas que a clula expressa superfcie e intracelularmente vo variando. A expresso de um

dado receptor est relacionada com a funcionalidade da clula na fase em que se encontra.


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Resposta Celular A imunidade celular consiste na aco dos linfcitos T, sejam eles auxiliares ou citotxicos. Oslinfcitos TH so importantes na activao dos macrfagos enquanto os linfcitos T C actuam nosentido de eliminar as clulas infectadas.

So tambm clulas importantes na apresentao dos antignios e na produo de citocinas.

Desenvolvimento de linfcitos T

Ao contrrio dos linfcitos B, que se desenvolvem na medula ssea, as clulas progenitoras delinfcitos T migram, atravs do sangue, para o timo. Nessa altura, estas clulas ainda no seencontram completamente comprometidas com a linhagem T, podendo dar origem a outrasclulas linfides.

Uma vez no timo, as clulas indiferenciadas iro formar linfcitos T j que existe um receptorque transmite sinais intracelulares que inibem o desenvolvimento de linfcitos B.


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Atravs de sinais celulares, as clulas progenitoras linfides formam clulas pr-T, usualmentedesignados como timcitos . Estas clulas so negativas para as molculas de CD4 e CD8 mas,num segundo estgio, so duplamente positivas para essas mesmas molculas.

A diferenciao selectiva dos timcitos imaturos leva formao de clulas com apenas um

tipo de marcador de superfcie (CD4 ou CD8), diferenciando-os em linfcitos THou TC. Porm,essas clulas s abandonam o timo quando possurem o seu receptor TCR maduro.

A diversidade do TCR ocorre ao nvel dos rearranjos dos genes presentes nas cadeias e e,durante a sua formao, os linfcitos T sofrem um processo de seleco positiva ou negativa .Quando o rearranjo gentico termina, o receptor formado exposto a um complexo com oMHC e com um pptido do prprio organismo.

A natureza dessas interaces vai deliberar o destino dos timcitos que pode ser a apoptose,se o TCR reconhecer o auto-antignio (seleco negativa ), ou a sua sobrevivncia se essas

clulas no reconhecerem os componentes do prprio organismo ( seleco positiva ).Existem dois tipos principais de linfcitos T que tm funes diferentes:

Linfcitos TH mais comuns e de menores dimenses, possuem o receptor CD4 respon-dendo a um antignio especfico em associao s molculas classe II do MHC. Tem co-mo funo coordenao da imunidade, quer pelo reconhecimento de antignios, querpela interaco com as clulas TC e com as clulas B. Possuem duas subpopulaes, queinteragem entre si, para suprimir as aces umas das outras:

Linfcitos TH1 cooperam principalmente com as clulas citotxicas e produzem

IL-2, IFN gama (suprime a aco dos linfcitos TH2) e TNF; Linfcitos TH2 cooperam com os linfcitos B e produzem IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10

(que suprime a aco dos linfcitos TH1). Linfcitos TC so de grandes dimenses e possuem o receptor CD8, respondendo a um

antignio especfico em associao s molculas classe I de MHC. Tm como principalfuno a citotoxicidade, ou seja, a destruio de clulas infectadas ou malignas.

Sistema MHC

O complemento de major histocompatibilidade (MHC) um conjunto de genes ligados cujosprodutos desempenham papis de reconhecimento celular e de discriminao entre o prprioe o no prprio, tais como:

Determina se o tecido transplantado histocompatvel/histoincompatvel; Desenvolvimento de resposta imunitria humoral e mediada por clulas.

Este complexo age como estruturas apresentadoras de antignios, influenciando o espectro deantignios aos quais os linfcitos TC e TH podem responder. Desse modo, esto profundamenterelacionados com a susceptibilidade individual doena.

Nos humanos podem ser denominados como HLA (human leukocyte antigen ) e localizam-se nocromossoma 6. Estes esto organizados em regies que codificam trs classes de molculas:


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Transplantao

Para se proceder a um transplante necessrio que haja uma compatibilidade das molculasdo HLA. Os politransfusionados e em multiparas sensibilizaes h o desenvolvimento de anti-corpos contra algumas molculas de HLA (halosensibilizaes ). A determinao para transfu-ses pesquisa o haltipo do HLA.

Nos transplantes de medula ssea necessrio existir uma compatibilidade total (classe I e II),porque o rgo transplantado imunocompetente e reage contra o receptor.

Numa transplantao renal ou da crnea, no necessria compatibilidade total, o importante existir compatibilidade na classe II , pois a primeira a ser reconhecida pelos T H. No trans-plante renal tem que haver compatibilidade AB0, compatibilidade HLA com cross-match nega-tivo.

Nos transplantes cardacos, hepticos e pulmonares, a necessidade de compatibilidade no geralmente respeitada devido urgncia da situao. O paciente sujeito a uma teraputicaimunossupressora, para que a sua resposta imunitria fique deprimida e o transplante sejabem sucedido.

As pessoas candidatas a receber um transplante recebem imensas transfuses e recebem anti-gnios de HLA de diferentes tipos, contra os quais vo criar anticorpos. Assim, mesmo que severifique compatibilidade total, vai haver uma reaco do receptor ao rgo, pois j adquiriuanticorpos que no expressa geneticamente.


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Reconhecimento de antigniosA apresentao de antignios s clulas efectoras da imunidade adquirida o passo funda-mental para desencadear uma resposta imunitria. Permite a identificao e o desenvolvimen-to de uma resposta especfica direccionada contra o agente infeccioso.

As APC captam o antignio, migram para os rgos linfides secundrios e complexam o anti-gnio com uma molcula do MHC para expressar superfcie do complexo [pptido MHC]. apenas no todo de um complexo que o linfcito T consegue reconhecer o antignio, sendo queapenas o pptido no consegue estimular o desencadear de um sinal.

O reconhecimento do complexo [pptido MHC] pelo TCR resulta numa sinalizao intracelu-lar no linfcito T iniciando a proliferao e diferenciao.

Como j foi visto, os antignios podem ser classificados em endgenos ou exgenos .

Os antignios endgenos so produzidos no interior das clulas, nomeadamente protenas declulas tumorais ou de clulas infectadas por vrus. Como podem aparecer em qualquer clula,so apresentados por molculas do complexo MHC I.

Os antignios exgenos so protenas produzidas por microorganismos que no entram nasclulas. Estes antignios so captados por clulas APC (como os macrfagos ou clulas dendr-ticas) e so apresentados por molculas do MHC II.


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O processamento de antignios consiste na degradao do antignio em pequenos fragmentospeptdicos, que se iro associar s molculas do MHC. Os antignios exgenos necessitam deser endocitados para serem parcialmente degradados em fagolisossomas com recurso a enzi-mas hidrolticas. No caso dos antignios endgenos , so degradados no citosol por proteos-somas, e os fragmentos so encaminhados para o retculo endoplasmtico rugoso (RER).

Aps a degradao, necessrio que os pptidos se liguem ao MHC. A estrutura quaternriada molcula possui um sulco onde se ligar o fragmento do antignio. Esta ligao realizadapor interaces no covalentes entre resduos do pptido e resduos do MHC. Os pptidos quese ligam molcula de MHC de classe I tm geralmente 9 resduos de aminocidos, enquanto

as de classe II tm mais resduos.


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IL-4 diferenciao; IL-6 diferenciao e activao de clulas; IL-1 produzida pelos macrfagos, activao dos TH; IL-2 produzidos pelos linfcitos TH, so importantes na activao e proliferao de ou-

tras clulas, colaboram em simultneo os T C e com os linfcitos B.

As citocinas apresentam quatro propriedades gerais:

Pleiotropismo quando uma citocina tem diferentes aces em diferentes clulas;

Redundncia quando diferentes citocinas possuem um mesmo efeito sobre determi-nado tipo celular;

Sinergia quando duas ou mais citocinas agem em conjunto para induzir determinadafuno nas clulas;


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Antagonismo quando duas ou mais citocinas possuem efeitos contrrios entre si numadeterminada clula.

As citocinas vo promover a diferenciao dos linfcitos T H em TH1 e TH2 que vo produziroutras citocinas e activar diversas respostas tal como ilustrado nesta imagem:

A diferenciao dos linfcitos TH1 surge como resposta a uma infeco ou activao de ma-

crfagos por microorganismos e a uma activao das clulas NK . Um acontecimento caracte-rstico destas infeces a produo de IL-12 durante a resposta imunitria inata.

Alguns microorganismos activam directamente os macrfagos a secretar IL-12 e outros indu-zem a sua secreo indirectamente: alguns vrus e bactrias estimulam as NK a produzir IFN-,que depois induz a secreo de IL-12 a nvel de macrfagos.

A principal funo destas clulas a nvel da defesa mediada por fagcitos contra infeces .O IFN- produzido pelas T H1 estimula as actividades microbicidas dos fagcitos, promovendo adestruio intracelular dos microorganismos fagocitados. Esta citocina tambm estimula aproduo de anticorpos IgG fixadores do complemento e opsonizao.


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O sistema imunitrio inato recruta as clulas de defesa para as auxiliar a combater as infecesnos tecidos. Aps o seu recrutamento com TNF e IL-1, produz-se IL-12 com o objectivo de acti-var essas mesmas clulas. Podemos assim concluir que as citocinas esto envolvidas e so oelo de ligao de todo o sistema imunitrio.

As citocinas participam tambm no crescimento e diferenciao das clulas sanguneas. Duran-te a hematopoiese, as citocinas agem como sinais que indicam que linhagem cada clula vaiseguir. Por exemplo, um progenitor mielide na presena de eritropoietina seguiria um cami-nho que levaria produo de eritrcito. Na presena de concentraes adequadas de IL-3,GM-CSF, IL-1 e IL-6vai causar a diferenciao que leva a uma gerao de moncitos, neutrfi-los e outros leuccitos.

Molculas de adeso celular

As molculas de adeso celular so protenas que se situam superfcie das clulas e que per-

mitem a interaco e ligao entre as clulas. So interaces no especificas e de baixa afini-dade, pois muitas das molculas de adeso celular podem ligar-se a mais que um ligando.

Consoante as situaes, as clulas podem modificar a expresso superfcie das molculas deadeso. Como mecanismos para aumentar o nmero de molculas superfcie existem:

A fuso de vesiculas intracelulares, que j possuem as molculas de adeso, com amembrana citoplasmtica (processo rpido);

A sntese de novas molculas (processo lento); A reorganizao das molculas de adeso superfcie.

O nmero de molculas que possuem propriedades de adeso celular conhecidas at data muito grande pelo que so agrupas em famlias:

Superfamlia das imunoglobulinas Possuem semelhanas com as Ig e incluem-se nestegrupo as molculas CAMs (cellular adhesion molecules ), como ICAM1, ICAM2 ou aVCAM1 que so expressas superfcie do endotlio.

Integrinas so o principal grupo de molculas de adeso. So protenas constitudaspor duas subunidades ( e ) com localizao transmembranar. Cada cadeia pode serde trs tipos que vai dar funes diferentes integrina:

1-integrina ligao das clulas matriz extracelular; 2-integrina adeso dos leuccitos ao endotlio ou a outra clula imune; 3 -integrina interaco das plaquetas e neutrfilos nos stios inflamatrios ou

locais onde h leso vascular. Selectinas ligam-se a estruturas de natureza glicosdica, principalmente glicoprotenas.

Como exemplo temos a P-selectina, E-selectina e L-selectina que tm como funopromover o abrandamento dos linfcitos em circulao, para permitir uma melhor ade-so ao endotlio.

Caderinas.


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Auto-ImunidadeO sistema imunitrio desenvolveu um sistema eficaz para distinguir o que faz parte do orga-nismo daquilo que estranho ao organismo, no atacando o seus tecidos mas atacando vio-lentamente o que estranho.

A auto-imunidade a resposta causada pelo sistema imunitrio contra os componentes doprprio corpo por auto-anticorpos e clulas T auto-imunes. Isto acontece porque ocorre umafalha dos mecanismos que mantm a tolerncia.

A auto-imunidade pode ser:

No-patolgica quando um gene gera um determinado anticorpo que, atravs do seuidiotipo, reconhecido, havendo ento a produo do anti-idiotipo, resultando num de-

sequilbrio fisiolgico. Patolgica quando existe a produo de auto-anticorpos que reagem contra o prprioorganismo. Trata-se de uma resposta humoral, relacionada com a sensibilizao das c-lulas, dando origem a doenas auto-imunes .

Mecanismo de aco

Nas doenas auto-imunes, a actuao dos componentes do sistema imunitrio so semelhan-tes s condies normais, mas a diferena reside na inactivao dos mecanismos reguladores.

1. Activao das clulas T citotxicas as clulas CD8 vo ser activas e proliferam em clu-las citotxicas, sendo necessrio o reconhecimento de antignio e a co-estimulao (asclulas CD4 que estimula as clulas dendrticas a produzir os factores co-estimuladoresque estimulam a CD28 da CD8). Desse modo, apesar do mecanismo efector final depen-der da CD8, vai tambm estar dependente da CD4. Este o mesmo mecanismo da res-posta viral, mas neste caso contra o prprio organismo (insulina, no caso dos diabti-cos).

2. Activao das clulas T auxiliares possui um mecanismo semelhante ao anterior, comenvolvimento de MHC II e das clulas CD4. Nestas activaes possvel constatar o pa-pel das clulas dendrticas na auto-imunidade, podendo ser alvo de investigao e tra-

tamento.3. Activao das clulas naive um estmulo tctil activa as clulas naive que vo migrar

para os tecidos perifricos, sendo co-estimuladas por clulas dendrticas, produzindoCTL (clulas citotxicas) que matam a clula-alvo. A migrao celular est dependentede quimiocinas, havendo tentativas teraputicas de bloqueio destas para que no ocor-ra a migrao celular para os tecidos perifricos.

4. As clulas dendrticas precisam de ser licenciadas para activar clulas CD8 as clu-las dendrticas precisam de ser activadas pelas clulas CD4 atravs de CD40 para quepossam co-estimular as clulas CD8.


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Etiologia das doenas auto-imunes

Existem diversos factores que tornam mais provvel a existncia de doenas auto-imunes:

Factores Genticos

Pr-disposio familiar a incidncia familiar quase certamente gentica. Em algumasfamlias observam-se frequentemente um tendncia de auto-imunidade para reactivi-dade rgo-especifica;

Genes MHC virtualmente, todas as doenas auto-imunes estudadas apresentam umaassociao com alguma especificidade MHC, podemos p.e ter alteraes da expressode antignios MHC classe II;

Sexo h algumas doenas auto-imunes como LES ou tiroidite de Hashimoto que somais propicias a desenvolverem-se nas mulheres;

Genes das Igs e anomalias genticas .

Disfuno do sistema imunitrio

Os linfcitos T e B auto-reactivos podem persistir no organismo at mesmo em indivduosnormais. Normalmente as clulas apresentadoras de antignios tmicas portadoras de auto-epitopos, desencadeiam a seleco negativa que resulta na morte dos linfcitos T auto-reactivos. Mas os eptopos ocultos, quer pelo processamento, quer pela diminuio da afini-dade pela fenda do MHC, so incapazes de induzir a tolerncia nas clulas T auto-reactivas.

Reaces Cruzadas

Por vezes as clulas T auto-reactivas no so activadas pelas clulas apresentadoras de antig-nios, devido a uma baixa afinidade ou a uma baixa concentrao destas. Porm, a infeco deum microorganismo portador de antignio de reaco cruzada pode favorecer o aparecimentode novos peptdios superfcie das clulas apresentadoras de antignios em nveis suficientespara activar essas clulas T.

Deste modo, devido a um aumento da expresso de molculas acessrias, como o LFA e CD, oslinfcitos TH sensibilizados passam a apresentar uma afinidade maior e, como no necessitamde um sinal co-estimulador, podem interagir com auto-antignios em determinadas clulasapresentadoras de antignios.

Os antignios de reaco cruzada que apresentam iguais eptopos aos das clulas B podemromper a tolerncia por outros mecanismos. O linfcito B reconhece um eptopo presentenumauto-antignio mas, coincidente, apresenta tambm um antignio estranho. Normalmente oslinfticos B apresentam um auto-antignio mas no recebem auxlio dos T H auto-reactivos.Quando o antignio estranho de reaco cruzada encontrado, pode apresentar os pptidosdesta molcula para os linfcitos T no-reactivos, e pode ser induzida a proliferar, diferenciar esecretar auto-anticorpos.

Por exemplo, na febre-reumtica existe a produo de auto-anticorpos para os antignios davlvula cardaca. Os antignios dos Streptococcus reagem cruzadamente com os antignios das


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vlvulas cardacas, de modo, que a infeco pode desviar os mecanismos de auto-tolernciadas clulas T aos antignios cardacos.

Desregulao dos mecanismos de supresso

A desregulao ao nvel das citocinas pode levar a activao de clulas auto-reactivas, quecausam uma destruio auto-imune de determinadas clulas.

Potenciao da actividade das clulas T H

Libertao de antignios sequestrados

Ocorre quando os antignios no esto activos ou, embora activos, no esto em evidncia.Como exemplo dessa condio tem-se as doenas auto-imunes especificas de rgos, como ainfertilidade masculina em que existe um anticorpo anti-espermatozoide.

Defeitos pr-existentes no rgo-alvo

Classificao das doenas auto-imunes

Especificas de rgos

Os anticorpos reagem apenas com um rgo, de modo que, a leso resultante totalmentelocalizada. Os rgos-alvo mais comuns so a tiride, adernais, pncreas e estmago. Comoexemplos desta patologia tem-se a diabetes insulinodependentes e a tiroidite de Hashimoto.

Especificas de clulas

Os anticorpos so dirigidos contra componentes especficos da clula, dando origem anemiahemoltica (sntese de anticorpos contra eritrcitos) ou miastina Gravis (produo de anti-corpos contra a acetilcolina que podem atravessar a placenta provocando fraqueza musculartransitria no recm nascido).

Especificas de rgos paradoxais

Embora o rgo possa ter a leso, os anticorpos so dirigidos contra componentes especficosdo rgo e no contra o rgo em si, como acontece com a cirrose biliar primria e com a he-patite crnica activa.

Sistmicas

Os anticorpos reagem com muitos tecidos do organismo. As leses manifestam-se na pele,rins, articulaes e msculos. Como exemplo tem-se a artrite reumatide ou o lpus eritemto-so sistmico (LES) ou dissiminal (LED).

Pesquisa de auto-anticorpos

A pesquisa de auto-anticorpos importante a nvel do valor diagnstico e prognstico deauto-anticorpos. Esta feita atravs de tcnicas de imunidade humoral como:


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Imunizao A imunizao pode ser classificada em activa e passiva. A imunizao activa o resultado daestimulao do hospedeiro atravs de uma preparao antignica com induo de respostaimunitria, podendo ser natural ou artificial. A imunizao passiva no envolve a estimulaodo sistema imunitrio.

Vacinao

O objectivo da vacinao proporcionar uma imunidade efectiva, desencadeando no hospe-deiro a produo de anticorpos e de clulas sensibilizadas. A vacinao envolve a imunidade

adaptativa e o seu princpio fundamental consiste na produo de preparaes antignicas apartir do agente patognico podendo este ser microorganismos vivos atenuados, inactivadosou mortos, toxides.

Vacinas Tradicionais vacinas em que os prprios microorganismos so administradospodendo ser:

Vivos/naturais processo muito eficaz mas com muitos efeitos secundrios; Atenuados onde o objectivo diminuir a virulncia, mantendo os antignios de-

sejados, o que conseguido atravs de mutaes sitio-especificas;

Mortos ou inactivos so mais seguras mas menos eficazes. Utilizam-se vrus oubactrias mas no so eficazes por longos perodos de tempo. As virais, emboraperigosas, so as nicas capazes de induzir uma imunizao vitalcia quando ad-ministradas em criana.

Sintticas os antignios usados so sintetizados experimentalmente, sob a forma deoligopeptidos, necessitando de molculas maiores para promoverem a resposta imuni-tria ;

Toxides so as vacinas bacterianas de melhor resultado, elaboradas com exotoxinasque foram inactivadas;

RespostaHumoral

Activa

Natural Gripe

Artificial Vacinao

Passiva

Natural Passagemmaterna

Artificial Administaode Ig


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De subunidades nestas vacinas administram-se apenas pores imunognicas (extrac-o dos antignios, seguida de purificao e adio a um adjuvante), podendo ser polis-sacridos ou antignios de superfcie;

Anti-iditipo usa-se a tecnologia de anticorpos monoclonais para a produo de gran-des quantidades de anti-iditipo contra a regio V de um anticorpo protector quando oantignio original no imunognico;

Recombinantes recorre-se a biotecnologias avanadas e a vectores de modo a obter apreparao antignica em quantidades suficientes. Podem usar-se como vectores vrusou bactrias atenuadas que, aps injectados no paciente, permitem a replicao do ge-ne antignico e a sua manifestao;

De DNA inoculao do prprio DNA, acoplado a um promotor adequado, via intramus-cular, no individuo a ser imunizado.

As vacinas com organismos vivos possuem as vantagens de oferecer um desafio antignico

crescente por vrios dias ou semanas, de conferirem imunidade no local correcto e de conterum grande nmero de antignios microbianos. As vacinas com organismos mortos apresentamdois inconvenientes sendo eles a independncia das clulas T e a restrio pelo MHC.

Composio das vacinas

As vacinas so importantssimas uma vez que tm permitido erradicar doenas (varola) e evi-tar situaes de risco (rubola na grvida). As vacinas so constitudas por antignio e solven-te, conservantes (aumentam a validade do preparado antignico), estabilizadores (glicina) eadjuvantes.

Os adjuvantes so imunopotenciadores da resposta imunitria e podem ser sais orgnicos (hidroxio de aluminio, fosfato de aluminio, fosfato de clcio, hidroxido de berilio), produtosbacterianos (bordetella pertussis ), diversos sistemas de libertao (lipossomas, BCG),TLRs ecitocinas. A funo dos adjuvantes concentrar o antignio num local acessvel aos linfcitosdo organismo e induzir a produo de citocinas, que regulam a funo linfocitria.

Uma vacina eficaz deve induzir o tipo correcto de imunidade, ser estvel ao armazenamento eter imunogenicidade suficiente (com vacinas atenuadas recorre-se a adjuvantes).

Segurana nas vacinas

Algumas complicaes podem surgir da prpria vacina ou do prprio doente:

Podem estar contaminadas com protenas ou toxinas indesejveis, ou at mesmo vrus; As vacinas preparadas com organismos mortos podem no ter sido devidamente inacti-

vadas e, deste modo, pode haver uma reverso s formas virulentas; O paciente pode apresentar hipersensibilidade a pequenas quantidades de protenas

contaminante ou pode estar imunocomprometido.

Apesar das vacinas serem usadas no combate s infeces causadas por microorganismos,

existe nos tempos de hoje, estudos para a criao de vacinas contra situaes malignas uma


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vez que as infeces virais podem estar, de algum modo, relacionadas com situaes de cancroe que a imunizao contra determinadas protenas tumorais pode oferecer alguma proteco.

Imunidade passiva

Aimunidade passiva caracteriza-se por ser uma imunizao transitria e por haver uma trans-ferncia de anticorpos podendo ser natural ou artificial.

Existem vrias molculas que podem actuar como imunomoduladores da resposta imunitria.Os imunomoduladores so frmacos que, por diversos mecanismos, podem alterar a respostaimunitria do doente.

Os corticosterides podem ser utilizados no tratamento de doenas neoplsicas devido aosseus efeitos linfolticos e capacidade de suprimir a mitose nos linfcitos

A prednisolona e a metilprednisolona so frmacos corticosterides bastante utilizados emoncologia, nomeadamente no tratamento de leucemia linfoblstica aguda, da doena deHodgkin e nos linfomas no-Hodgkin.

Asprotenas imunomoduladoras so compostos que alteram a resposta biolgica do organis-mo a um determinado estado patolgico. Fazem parte deste grupo substncias que actuamindirectamente mediando os efeitos anti-tumorais (aumentando a resposta imunolgica sclulas neoplsicas) ou directamente nas clulas tumorais (substncias que actuam na diferen-ciao celular). Neste grupo esto includos os anticorpos monoclonais, os interferes e asinterleucinas.


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CancroO cancro a segunda causa de morte no mundo. A morte celular e a renovao celular soprocessoa controlados por mecanismos de regulao. Se por alguma razo houver uma falhanestes mecanismos de controlo vai haver a formao de clones de clulas anormais.

Um tumor torna-se maligno quando ocorre uma proliferao celular descontrolada, podendoser primrio (com localizao circunscrita) ou metstases (clulas malignas que atingem osvasos linfticos ou a circulao sangunea).

A formao de tumores malignos comea numa clula normal que sofre uma transformaoprovocada por agentes fsicos, qumicos ou vrus. Esta transformao pode ser uma mutaosomtica, um amplificao de DNA ou um fenmeno de translocao. Esta fase chama-se inici-ao e d origem a um estado pr-canceroso. Numa segunda fase, chamada promoo, ocorre

diviso celular (malignizao) onde a clula maligna se desenvolve rapidamente tornando-semais invasiva chegando ao estado canceroso.

A formao de clulas cancerosas um processo que envolve vrios passos. Normalmentesurgem de clulas normais j existentes com papis importantes no nosso organismo:

Proto-oncogenes gene normal associado ao desenvolvimento de tumores. Quandono se encontra modificado funciona como uma importante ferramenta que evita aformao de tumores.

Gene supressor de tumores ou anti-oncogenes controla o mecanismo de maligniza-o, funcionando como checkpoint. O exemplo mais estudado o P53, que faz parar aclula em determinada fase da sua diviso, dando a possibilidade a que mecanismos re-


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Lise pelo complemento os anticorpos anti-tumorais podem actuar isoladamentena opsonizao ou em ligao ao complemento)

Resposta Mista Citotoxicidade no directa dependente de anticorpos.

Existem vrios tipos de cancros, sendo eles classificados desta maneira:

Carcinomas (+ de 80%) derivados dos tecidos da endoderme ou ectoderme, como apele ou a linfa epitelial dos rgos internos e glndulas;

Leucemias e linfomas (9%) derivadas das clulas hematopoiticas da medula ssea; Sarcomas - (1%) derivados dos tecidos conectivos da mesoderme, como a medula, gor-

dura e cartilagem; Outros.

Marcadores imunobiolgicos de tumoresEstes marcadores so substncias produzidos por clulas tumorais e so libertadas na circula-o. Existem trs tipos de marcadores imunobiolgicos:

Tradicionais

CEA (carcinoembrionrio so normais no tecido embrionrios e s voltam a surgirquando relacionados com o desenvolvimento de tumores)

NSE, PSA, imunoenzimas Tireoglobuina, ferritina, TPA, TPS BHCG, calcitonina, gastrina CA125 (tumor do ovrio), CA153 (tumor da mama), CA199 (tumor gastrointestinal e do

ovrio do tipo mucinoso), CA724 (tumor do estmago), SCC (clulas escamosas) Imunoglobulinas monoclonais

Novos Marcadores

Oncogenes Genes supressores de tumores

Protenas associadas a tumores como Erb-B2, Erb-A, SRC, RAS, Myc, p53 e Bcl-2

Outros

TATI (tumor do clon/recto) TPS (tumor do ovrio) TPA (tumor do clon/recto)

Podem ser detectados no sangue ou em outros fluidos biolgicos e em anlises a tecidos (bi-opsia). Para pesquisar estes marcadores so usados mtodos imunolgicos como o RIA; EIA;

FIA E LIA. Para serem detectados em tecidos usada imunohistoquimica.


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10.Linfoma de Hodgkin

Linfoma maligno em que ocorrem clulas de Sternberg-Reed; Est associado ao vrus de Epstein-Barr; Linfoma maligno que percorre 4 estgios e tm como principais marcadores CD15+ e

CD30+; Constitui cerca de 30% da totalidade dos linfomas e so mais frequentes no homem; Como tratamento so feitos tratamentos com quimioterapia aplicada de forma cclica

usando diferentes combinaes de drogas citotxicas.

11.MGUS (gamapatia monoclonal de significado indeterminado)

12.Linfoma Linfoplasmacitico

13.Doenas das Cadeias Pesadas

14.Neoplasia dos Plasmcitos

15.Mieloma Multiplo

Tambm chamado doena de Kahler; Tumor maligno com localizao predominantemente medular caracterizada pela pre-

sena de uma proliferao plasmocitria e monoclonal; Localiza-se na medula ssea; A adeso celular provoca a activao de vrios mediadores (IL6, IFN3) levando a perda

dos controlos da apoptose. Resistncia ao tratamento ocorre por inibio da apoptose.


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Hipersensibilidade do Tipo I

As reaces de hipersensibilidade do tipo I, tambm denominadas de alergias, iniciam-sesempre com um primeiro contacto com o alergeno, atravs dos linfcitos T H2, provocando asntese de IgE por parte dos linfcitos B.

Tem, por isso, caractersticas semelhantes resposta humoral. O que as distingue os plasm-citos aqui produzirem IgE e que posteriormente se liga, com grande afinidade, a receptores Fcdos mastcitos e basfilos, que ento se dizem sensibilizados.

Uma segunda exposio a esse mesmo alergnio conduz desgranulao, com vasodilatao econtraco do msculo liso. A apresentao e reconhecimento do alergeno feita por clulasapresentadoras de antignios, MHC II, linfcitos TH2, linfcitos B e interaces celulares.

Pode dizer-se que os componentes das reaces de hipersensibilidade tipo I so:

Alergenos so antignos que no parasitas, capazes de estimular reaces HI. A maio-ria das pessoas usa IgE como defesa contra os parasitas. Algumas pessoas apresentamatopia, isto , predisposio hereditria para o desenvolvimento da hipersensibilidadeimediata contra antignios comuns. Estes indivduos atpicos tm altos nveis de IgE ede eosinfilos, sendo mais susceptveis a alergias, eczemas e asma. A maioria das reac-es alrgicas por IgE ocorre nas mucosas, em resposta a antignios que entram no or-ganismo por inalao ou ingesto. Podem ser:

Medicamentos anti-inflamatrios no esterides, antibiticos, corticosterides,anestsicos, anti-epilticos e vacinas;

Cosmticos; Alimentos leite, ovo, peixe, cereais, mariscos e cacau;


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Plens; Esporos e fungos; caros; Plos de Animais.

Anticorpo (IgE) possui duas cadeias leves, duas cadeias pesadas e um domnio CH4,que contribui para a ligao da poro Fc a receptores na superfcie de mastcitos ebasfilos.

Mastcitos e basfilos : tm grnulos com substncias farmacologicamente activascomo a histamina e aminas tensoactivas.

IgE-binding FcR a actividade reagnica de IgE depende da capacidade de se ligar a re-ceptores especficos para a poro Fc das cadeia s . Existem os receptores FcRI eFcRII. Os mast citos e os basfilos expressam FcRI, que se liga a IgE com m aior afini-dade, permitindo que menor concentrao de IgE se ligue a essas clulas.

Mediadores podem ser primrios se forem produzidos antes da desgranulao e ar-mazenados em grnulos (histamina, proteases, heparina, factor quimitxico de eosin-filos) ou secundrios se so sintetizados aps activao da clula-alvo (factor de acti-vao de plaquetas, citocinas, leucotrienos, prostaglandinas, bradicinina).

Histamina a sua actividade biolgica s vista alguns minutos depois da activa-o dos mastcitos. Liga-se a trs tipos de receptores:

H1 aumenta a constrio intestinal e brnquica e aumenta permeabilidadede vnulas.

H2 promove a vasopermeabilidade e a vasodilatao, estimula de glndulas

endcrinas, estimula a ligao de histamina a receptores H2 inibe desgranu-lao ( feedback negativo).

H3.

A ligao do alergeno IgE mediada por duas molculas de IgE, ou seja, o alergeno liga-se aduas molculas de IgE. Como consequncia ocorrem uma serie de reaces intracelulares :

1. A alterao do metabolismo dos fosfolpidos leva a alteraes na permeabilidade damembrana plasmtica;

2. Como consequncia do aumento de permeabilidade, ocorre um grande aumento da en-

trada de clcio, que provoca a desgranulao dos mastcitos;3. A libertao dos mediadores qumicos existentes nos grnulos leva a reaces ao nvel

dos vasos sanguneos como a vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular.

Atravs de mensageiros secundrios, a ligao do alergeno IgE provoca a sntese de deriva-dos do cido araquidnico. Este sintetizado pela aco da fosfolipase A2 que activada peloAMPc.

O cido araquidnico, atravs das enzimas ciclooxigenases (COX) e lipioxigenases, produzprostaglandinas e leucotrienos que levam a que ocorram fenmenos inflamatrios.


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Consequncias das reaces HI

Choque anafilctico

O choque anafilctico uma resposta exagerada a um determinado antignio e provoca a fa-

lha dos sistemas respiratrio, circulatrio e gastrointestinal. O tratamento feito com a admi-nistrao de epinefrina: relaxa o msculo liso, reduz permeabilidade vascular e aumenta odbito cardaco.

Atopia

A Atopia uma reaco limitada a um tecido ou ao rgo, no stio de entrada do alergnio. Amanifestao relaciona-se com a via de entrada, tipo de alergeno, concentrao do alergeno eimunocompetncia. Pode manifestar-se clinicamente na:

Pele eczema, urticria e angioedema;

Brnquios rinite alrgica e asma; Olhos conjuntivite; Vasos sanguneos anafilaxia;

Hipersensibilidade do tipo IIa

So reaco de citotoxicidade ou lise de clulas-alvo, mediada por anticorpos. Os anticorpos(IgG) ligam-se aos ags expressos superfcie de clulas-alvo, conduzindo activao do com-plemento e consequente lise das clulas.

As situaes associadas so:

Doena hemolitica do recm-nascido quando os IgG materno especfico para antig-nio do tipo de sangue do beb atravessa a placenta e destri os glbulos vermelhos dofeto. Pode ser detectada testando o soro maternal em busca de anticorpos anti-Rh. Sepositivo, a me est a criar anticorpos anti-Rh contra os glbulos vermelhos do filho e oseu tratamento depende do grau de severidade da situao:

Muito severo transfuso sangunea endovenosa a fim de substituir os glbulosvermelhos do beb Rh- por Rh+ ou o contrrio.

Menos severo nascena, o beb exposto a baixos nveis de radiao UV paradestruir bilirrubina.

Reaces transfusionais vrias protenas e glicoprotenas so expressas na membra-na dos eritrcitos que, aquando de uma transfuso, leva a uma resposta imunitria. Seum individuo do tipo sanguneo A sofre uma transfuso de sangue tipo B, as isohema-toglutininas anti-B ligam-se a eles, mediando a sua destruio por lise mediada pelocomplemento, levando a uma hemlise intravascular e hemoglobria.

Hipersensibilidade a medicamentos . Doena hemoltica auto-imune .


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Hipersensibilidade do tipo IIb

Neste tipo de hipersensibilidade, os anticorpos (IgG) ligam-se a receptores celulares, com alte-rao da funo das clulas alvo. Um exemplo a miastenia gravis . Nesta doena, a acetilcoli-na no se liga aos seus receptores, provocando problemas a nvel muscular.

Hipersensibilidade do tipo III

uma reaco secundria ao depsito tecidular de imunocomplexos, resultando de inflamaolocal. uma hipersensibilidade mediada por complexos imunes. A reaco de anticorpos comantignios gera complexos imunes, que facilitam a eliminao por clulas fagocticas, poisso maiores e mais facilmente identificadas .

Na hipersensibilidade do tipo III, estes complexos causam danos nos tecidos. A magnitude dareaco depende da quantidade e da distribuio dos complexos. Se se encontram junto ao

local de entrada do antignio, d-se uma reaco local mas se se formam no sangue, a reacoocorre no local de deposio (rins, articulaes, crebro, etc).

A deposio dos complexos imunes atrai neutrfilos. O tecido envolvente lesado pela liberta-o de grnulos (edema e rubor).

Uma reaco de hipersensibilidade III ocorre se os imunocomplexos activam o complementoque vai provocar a agregao plaquetria e a desgranulao dos mastcitos, provocando umavasopermeabilidade.

As situaes mais associadas so:

Doena do soro por administrao de antitoxinas com soro estranho, formando-se an-ticorpos contra protenas do soro, formando complexos imunes com antignio do soro;

Infeces microbianas ; Hipersensibilidade a medicamentos ; Nefropatias ; Doenas oculares ; Auto-imunidade .

Hipersensibilidade do tipo IVA hipersensibilidade do tipo IV tambm chamada de hipersensibilidade retardada e pode serdo tipo a1, a2 e b.

Primeiramente d-se a activao dos linfcitos T por parte das clulas apresentadoras de anti-gnios, que secretam as citocinas IL-2, IFN- , TNF- e MIF. Essas citocinas vo promover aatraco e a activao dos macrfagos que promovem de fagocitose e libertao de enzimaslticas.

Esta reaco demora entre 2 a 3 dias a ocorrer. importante na defesa contra microrganis-mos intracelulares, fora do alcance dos anticorpos.


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Tipo a1 apresentao dos antignios a linfcitos T H1 e tem como situaes associadasa dermatite de contacto, reaco da tuberculina e hipersensibilidade a medicamentos.

Tipo a2 apresentao de antignios a linfcitos T H2, induzindo uma resposta inflama-tria com aumento de eosinfilos. As situaes mais associadas so os eczemas.

Tipo b apresentao de antignios a linfcitos T C, induzindo citlise e apoptose das c-lulas alvo. Exemplos de situaes associadas so diabetes de tipo I e rejeio de enxer-tos.


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SIDAAs imunodeficincias so defeitos que ocorrem num ou mais componentes do sistema imuni-

trio e que, portanto, afectam toda a resposta imunitria associada a esse componente.Designam-se imunodeficincias primrias quando esses defeitos so de natureza gentica ouocorrem durante o desenvolvimento do prprio sistema imunitrio. Estes j se encontrampresentes no indivduo quando nasce, mesmo que se manifestem mais tarde.

As imunodeficincias secundrias so situaes em que existe perda da funo imunitria eestas so adquiridas pelo indivduo sendo a deficincia adquirida como resultado de outrasdoenas como infeces, m-nutrio, imunossupresso e radiao. O vrus do HIV insere-seneste tipo.

Virologia do HIV-1O HIV surgiu pela primeira vez em cidades dos estados Unidos como um infeco oportunistaem doentes homossexuais em 1981. Em 1984 foi isolado em culturas por Luc Montagnier eRobert Gallo. Este isolamento foi feito pois havia a perda de marcadores CD4 em clulas TH, noentanto como o vrus no crescia nestas clulas no era fcil encontr-lo para o isolar.

Os testes que detectavam a sua presena e permitiam o diagnstico surgiram em 1985 e umaprimeira tentativa de antiviral, o zidovunine surgiu em 1986. Um pouco mais tarde surgiu umapandemia do vrus sendo ele responsvel pela morte de mais de 22 milhes de pessoas num

total de 50 milhes infectados.


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Existem dois tipos de HIV que se distinguem genotipicamente. O HIV-1 o da pandemia mun-dial e o HIV-2 encontra-se isolado na frica Ocidental, apresentando o mesmo tipo de apresen-tao clinica mas mais lento. Vamos focar o estudo no primeiro tipo HIV-1 que pode ser classi-ficado em:

Grupos do HIV-1(diferenciam-se geneticamente)

M (major) causador da epidemia mundial; O (outlier) e N (camares) grupos raros do HIV-1 que apareceram isoladamente.

Subgrupos HIV-1 M

Identificados mais de 10 (A a K); Descendem de um nico HIV-1; Um subgrupo domina uma rea geogrfica;

Diferem geneticamente, e tem comportamentos clnicos e biolgicos diferentes.

Componentes antignicos do HIV

GP120 importante a nvel da adeso na 1 fase e ligao com o CD4; GP41 transmembranar e importante para os mecanismos de auto-imunidade; P32 tem um papel a nvel mais interno de replicao do vrus e infeco das clulas; P10 protase; P24 e P17 importantes a nvel da cpsides do vrus.

Mecanismos de infeco do HIV

1. Ligao do GP120 ao receptor CD4 e ao co-receptor na superfcie da clula: Receptor CCR5 usado pelo HIV que infectam macrfagos; Receptor CXCR4 - usado pelo HIV que infectam linfcitos;

2. Fuso do envelope viral com a membrana da clula;

3. Libertao do conteudo viral no citoplasma;4. Transcrio reversa o RNA viral transcrito a DNA viral;


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5. O DNA viral move-se para o ncleo da clula;6. O DNA viral integrado pela enzima integrase no genoma formando o pr-vrus HIV7. O DNA do pr-virus HIV transcrito para RNA do genoma e mRNA, que vai ser traduzido

originando poliproteinas do HIV;

8. O RNA viral e as poliproteinas juntam-se na clula da membrana;9. Todo este conjunto apodera-se da membrana da clula hospedeira formando o vrus;10. Uma posterior maturao pela enzima protease torna o virus do HIV infeccioso .

Atravs deste processo so produzidos cerca de 10 bilies de vrus num doente diariamente. Otempo de vida de um vrus no plasma do doente de 6 horas e o tempo de vida de um linfci-to de 1,6 dias. O HIV pode ficar latente nos linfcitos T CD4 de memria.

Modos de infeco viral

Transmisso sexual pelas mucosas genitais e do clon; Transfuso de sangue;

De me para filho; Exposio ocupacional;


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Os vrus que se transmitem primeiro infectam os macrfagos e clulas dendrticas que tm oCD4 e o receptor CCR5. A clulas dendrticas iniciam a infeco do HIV-1 pelo transporte dovrus das mucosas aos tecidos linfticos.

Os variantes HIV R5 ligam-se ao DC-SIGN das clulas dendrticas presentes nas camadas da

superfcie das mucosas dos tecidos dos rgos sexuais e intestinais.

As clulas dendrticas transportam o HIV at aos linfcitos T CD4 presentes nos ndulos linfti-cos. Ao fim de 2 dias o vrus pode ser detectado nos ndulos linfticos e ao fim de mais 3 diaspode ser detectado no plasma.

Resposta imunitria ao HIV

A resposta imunitria ao vrus do HIV adaptativa. Esta pode ser de dois tipos: mediada porclulas (clulas T citotxicas) e humoral (anticorpos).

Normalmente o tipo de r

sebenta imunologia teórica - catarina lourenço e joão padilla (1)

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