resumo neoplasias - byburnsinc

8/17/2019 resumo neoplasias - byburnsinc

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Patologia Geral ~ Neoplasias ~ By Burnsinc© 1

Faculdade de MedicinaFaculdade de Medicina

dada

Universidade de São Paulo Universidade de São Paulo

Patologia GeralMódulo – Neoplasias

“Porque o que começa, tem que continuar...”

Exame Imunohistoquímico com marcador epitelial para câncer de mama

OBRIGADOProf. Pepino (que me livrou de ter que ler uma porrada de livros!!!)

Profª. M. Cláudia Zerbini (Por ter ministrado a melhor aula do módulo de oncologia)Sandra Serson Rohr, ha!s Ba"elo#hio, Pa"r!#ia $elena Zanoni

Meu Co%pu"ador (Que não deu nenhum pau durante a elaboração deste)

Aos ou"ros #ole&as de "ur%a (pelo incentivo e consideração)


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Resumo Compilado de TUMORES

Robbins & The Cell

Obs.: O de Vitta não est inclu!do" a#inal" $nerdice% te& li&ite'''

Tumor é qualquer massa que ocupe espaço anômalo no ser vivo lém das neoplasias pode haver outros tipos de tumor como por e"emplo so tumores in#lamatórios $ causados por e"emplo por impactação de espinho de pei"o ou tumores mal#ormativoscomo e"empli#icado pelos cistos%m tumor neopl&sico é a massa anormal de tecido' cuo crescimento é virtualmenteautônomo (porque depende de #atores como nutrição' vasculariação e hormônios dohospedeiro) e e"cede o dos tecidos normais o contr&rio das proli#eraç*es nãoneopl&sicas' o crescimento dos tumores persiste após a interrupção dos est+mulos queiniciaram a alteração,s tumores competem com as células normais por nutrientes e suprimento energético,s tumores são classi#icados em duas grandes categorias- benignos e malignos

.,/0.12T%3

Todos os tumores possuem dois componentes b&sicos- (4) as células neopl&sicas5trans#ormadas6 (são as células do par7nquima) e (8) o estroma de apoio' #ormado por elementos não trans#ormados' como tecido conuntivo e vasos sang9+neos (1rescimento eevolução) classi#icação das neoplasias baseia:se nas caracter+sticas de seu par7nquima

;esmoplasia $ estroma com col&geno r+gidoTumores


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nomenclatura de tipos espec+#icos de carcinomas ou sarcomas baseia:se no seuaspecto e na sua suposta origem histogenética Portanto' os tumores epiteliais malignos com padr*es de crescimento glandular são re#eridos como adenocarcinomas' e os tumoresepiteliais malignos com prad*es de crescimento epitelial são os carcinomas epitelióides'enquanto os sarcomas que se originam de células musculares lisas' ou que a elas seassemelham' são denominados leiomiossarcomas

1erca de BCD de c>nceres humanos são carcinomas' talve porque a maior parte da proli#eração celular no corpo ocorre no epitélio ou talve porque tecidos epiteliais são mais#req9entemente e"postos a v&rias #ormas de dano #+sico e qu+mico que #avorece odesenvolvimento de c>ncer

.a nomenclatura' é importante identi#icar' quando poss+vel o órgão de origemlguns tumores parecem ter mais de um tipo de células parenquimatosa ;ois

membros importantes nesta categoria são-

Tumores mistos' derivados de uma camada de células germinativas que se di#erenciam emmais de um tipo de célula parenquimatosa Por e"emplo' o tumor misto das gl>ndulassalivares contém células epiteliais' bem como estroma mi"óide e tecido semelhante acartilagem (adenoma pleomór#ico) Todos os elementos t7m origem na di#erenciaçãoalterada de células epitaliais dos ductos

Teratomas' constitu+dos por uma variedade de tipos de células parenquimatosasrepresentativas de mais de uma camada de células germinativas' em geral de todas as tr7s=urgem a partir de células totipotentes' que ret7m a capacidade de #ormar tecidoendodérmico (por e"emplo' epitélio intestinal)' ectodérmico (por e"emplo' a pele) emesenquimatoso (por e"emplo' gordura) 0sses tumores são encontrados principalmentenos test+culos e nos ov&rios

E&rias são as nomenclaturas errôneas que ocorrem e que #icaram por convençãocomo por e"emplo melanoma e seminoma

;uas les*es não:neopl&sicas que simulam tumores possuem nomes enganosamentesemelhantes aos tumores-

1oristomas- restos ectópicos' algumas vees nodulares' de tecidos não:trans#ormados (por e"emplo' células pancre&ticas sob a mucosa do intestino delgado),utro e"emplo são células da adrenal abai"o da c&psula renal

Famartomas- mal#ormaç*es que apresentam:se como uma massa de tecidodesorganiado próprio de um determinado local (isto é' um nódulo hamartomatoso no pulmão pode conter ilhotas de cartilagem' brônquios e vasos sangu+neos) ,s hamartomassão sempre benignos

nomenclatura dos tumores é muito importante porque tem v&rias implicaç*escl+nicas importantes

131T03G=TA1= ;= .0,P2=A=


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Anvasão local/et&stases

;AI030.1AJK, 0 .P2=A di#erenciação baseia:se no grau em que as células tumorais assemelham:se a

células normais compar&veis (mor#ológica e #uncionalmente) .a maioria dos tumores

benignos' as células assemelham:se muito Ls células normais correspondentes Portanto' osadenomas da tireóide são compostos por &cidos tiroideanos que se assemelham ao normal' eas células nos lipomas assemelham:se Ls do tecido adiposo normal 0mbora as neoplasiasmalignas sea' em geral' menos bem di#erenciadas que seus equivalentes benignos' mostram padr*es que variam de bem di#erenciadas a muito pouco di#erenciadas aus7ncia dedi#erenciação' também denominada anaplasia' é uma caracter+stica das células malignas(,corre por proli#eração não seguida de maturação' os casos de desdi#erenciação são muitoraros) ,s seguintes achados citológicos caracteriam os tumores anapl&sicos' ou poucodi#erenciados-

Pleomor#ismo nuclear e celular $ ampla variação na #orma e no tamanho das célulase dos n?cleos

Fipercromatismo $ .?cleos intensamente corados que' ami?de' possuem nucléolos proeminentes

3elação n?cleo:citoplasm&tica $ apro"ima:se de 4-4' ao invés de 4-M ou 4-N're#letindo o aumento dos n?cleos

/itoses abundantes $ 3e#letem atividade proli#erativa s #igura mitóticas sãoanormais (#usos tripolares por e"emplo) $ /as não indica necessariamente que um tumor émaligno ou o tecido neopl&sico Por e"emplo a medula óssea tem um grande n?mero de#iguras mitóticas' mas não apresentam #iguras mitóticas biarras

1élulas gigantes tumorais $ contendo um ?nico grande n?cleo poliplóide oum?ltiplos n?cleos hipercrom&ticos e pleomór#icos

,rientação $ H marcadamente alterada' em especial nas neoplasias malignas

,s tumores anapl&sicos pouco di#erenciados também mostram um desarrano total daarquitetura tecidual Por e"emplo' em um tumor anapl&sico do colo uterino' encontra:se perda de orientação normal das células epiteliais escamosas' umas em relação Ls outras ,stumores bem di#erenciados' seam eles benignos ou malignos' tendem a manter ascaracter+sticas #uncionais de seus equivalentes normais 0"istem atributos como a produçãode hormônios nos tumores de origem endócrina ou queratina nos tumores epiteliaisescamosos

H bastante di#+cil dar o diagnóstico de tumores malignos bem di#erenciados' ume"emplo é o carcinoma maligno da tireóide que' apesar de maligno pode manter a estrutura#olicular

displasia re#ere:se ao crescimento desorganiado' porém não:neopl&sico1aracteria:se por pleomor#ismo' hipercromatismo e perda de orientação normal F& umgrande n?mero de mitoses que aparecem normais' porém em locais anormais' por e"emplo'as mitoses epiteliais não localiadas na camada basal s alteração displ&sicas costumamser encontradas nos epitélios' em especial do colo uterino Quando as alteraç*es displ&sicassão acentuadas e envolvem toda a espessura do epitélio' a lesão é considerada como umaneoplasia pré:invasiva' e é re#erida como carcinoma in situ 0ste é um precursor' emmuitos casos' de carcinoma invasivo 0ntretanto' graus brandos de displasia comum no colo


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uterino' nem sempre levam ao c>ncer e são' em geral' revers+veis quando a causa inicial #or removida s displasias não necessariamente vão culminar em c>ncer Quando se diminui adi#erenciação o metabolismo est& bastante alterado em relação ao normal para aquele tipocelular e por isso aparecem subst>ncias 5estranhas6 como prote+nas #etais (10 e IP) ehormônios ectópicos (1TF' insulina' glucagon' etc)

Quanto mais r&pido o crescimento e mais anapl&sico o tumor' maior é a

indi#erenciação1abe colocar aqui o conceito de células trans#ormadas que são células mutadas para aimortalidade' sem necessariamente ser célula neopl&sica como caracter+sticas temos-

aumento da glicólise membrana plasm&tica di#erente do normal di#erenças na e"pressão de glicoprote+nas na membrana (diminuição de

#ibronectina) $ implica em #ibroblastos menos esticados alteraç*es no citoesqueleto $ desorganiado perda de inibição por contato perda de a#inidade ao tipo celular

diminuição do requerimento de soro e secreção de #atores de crescimento e"pressão di#erencial de alguns genes

E02,1A;;0 ;0 130=1A/0.T,

0m geral a velocidade de evolução depende de quatro par>metros principais' emuma população de células e"plorando as oportunidades para o comportamento canceroso nocorpo- (4) velocidade de mutação' isto é' a probabilidade por gene e por unidade de tempoque qualquer membro da população ir& so#rer mudanças genéticasO (8) n?mero deindiv+duos na populaçãoO () velocidade de reprodução' isto é' o n?mero médio de geraç*esda prog7nie produida por unidade de tempoO e (M) vantagem seletiva obtida pelo indiv+duo

mutante bem:sucedido' isto é' a raão entre o n?mero de prog7nie sobrevivente #értil produida por este por unidade de tempo' para o n?mero de prog7nie #értil produida por indiv+duos não:mutantes

maioria dos tumores malignos tem crescimento mais r&pido que os tumores benignos 0ntretanto' alguns c>nceres crescem lentamente durante anos e' então' entram emuma #ase de crescimento r&pidoO outros e"pandem:se rapidamente desde o in+cio ,crescimento dos c>nceres que surgem de tecidos sens+veis ao hormônio' como o ?tero' por e"emplo' é a#etado pelas variaç*es nos n+veis hormonais associados L gravide e Lmenopausa

, ritmo de crescimento não é constante ao longo do tempo' depende de v&rios#atores como hormônio e suprimento sang9+neo Por e"emplo o leiomioma que depende de

estrógeno pode regredir na menopausa ou aumentar com a administração deanticoncepcionais orais

,s tumores malignos de crescimento r&pido em geral contém &reas centrais denecrose isqu7mica' porque o suprimento sang9+neo do tumor não consegue acompanhar asnecessidades de o"ig7nio da massa de células em e"pansão

A.E=K, 2,12


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maioria dos tumores benignos cresce sob a #orma de massas e"pansivas ecompactas (#ormação esta #avorecida pelo padrão lento de crescimento)' que desenvolvemuma borda de tecido conuntivos condensado e células parenquimatosas atro#iadas' ouc&psula' na peri#eria

.ão penetram na c&psula' nem nos tecidos circundantes normais =ão móveis ediscretamente palp&veis

, plano de clivagem entra a c&psula e os tecidos circundantes #acilita a enucleaçãocir?rgica /as nem todos são assim' por e"emplo os hemangiomas que normalmente penetram na derme e pele

s neoplasias malignas são invasivas' in#iltrando e destruindo os tecidos normais aoseu redor

Ialtam uma c&psula bem de#inida e um plano de clivagem' tornando a enucleaçãodi#+cil ou imposs+vel =ão pouco delimitados lguns tumores malignos de crescimentolento porém podem desenvolver uma c&psula semelhante

, tratamento cir?rgico desses tumores e"ige a remoção de uma margemconsider&vel de tecido saud&vel e aparentemente não:a#etado' uma ve que o tumor nãoreconhece limites anatômicos,s carcinomas in situ são #enotipos pré:invasivos apresentando todas as caracter+sticas demalignidade e"ceto a de invasão da membrana basal

/0T=T=0=s met&stases são implantes descont+nuos do #oco tumoral prim&rio0ste processo envolve a invasão dos lin#&ticos' dos vasos sangu+neos e das

cavidades corporais pelo tumor' seguida pelo transporte e pelo crescimento de massas decélulas tumorais secund&rias que não apresentam continuidade com o tumor prim&rio 0steé o achado mais importante que di#erencia entre os tumores benignos e malignos 1om anot&vel e"ceção dos tumores de cérebro e dos carcinomas basocelulares da pele' quasetodos os tumores malignos t7m capacidade para metastatiar

disseminação distante dos tumores ocorre através de tr7s vias-

;isseminação nas cavidades corporais- ,corre através de semeadura de super#+ciesnos espaços peritoneal (principal)' pleural' peric&rdico e subaracnóide , carcinoma doov&rio' por e"emplo' dissemina:se por via transperitoneal para a super#+cie do #+gado ou para outras v+sceras abdominais

1>ncer de ov&rio e apendice:cecal que secretam muco e este cai na cavidade peritonial $ pseudomi"oma peritonial

Quanto mais agressivo o tumor' mais r&pido o crescimento e maior o tumor prim&rio' maior então ser& a probabilidade de metastatiar desse tumor $ F& diversase"ceç*es para esse padrão geral

Anvasão dos lin#&ticos- H a principal via para as células de origem epitelial Hseguida pelo transporte de células tumorais para os lin#onodos regionais e' #inalmente' paraoutras partes do corpo' sendo comum na disseminação inicial dos carcinomas (;epende da&rea de drenagem) ssim' os carcinomas da mama disseminam:se para os lin#onodosa"ilares ou mam&rios internos' dependendo da localiação do tumor ,s lin#onodos queconstituem os locais de met&stase estão' em geral' aumentados e constituem uma barreiratemporal para a disseminação onde o sistema imune tenta dar conta do recado mi?de' estaaumento é resultado do crescimento das células tumorais nos lin#onodos' mas' em alguns


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casos' resultam basicamente de hiperplasia reativa dos lin#onodos em resposta aosant+genos tumorais

;isseminação hematog7nica- T+pica de todos os sarcomas' mas também constitui avia pre#erida de certos carcinomas' como aqueles com origem nos rins ;evido a suas paredes mais delgadas' as veias costumam ser mais a#etadas que as artérias' mas estas podem ser a#etadas por duas vias principais' o leito capilar pulmonar e os shunts

arteriovenosos no pulmão ,s pulm*es e o #+gado são locais comuns de met&stasehematog7nica' porque recebem o e#lu"o sist7mico e venoso respectivamente ,utros locaisimportantes de disseminação hematog7nica incluem o cérebro e os ossos 1>nceres pró"imos L coluna vertebral (próstata e tireóide) podem dar met&stases para o ple"o venoso paravertebralTransmissão direta- Por 5transplante6 de células epiteliais ao acaso durante processoscir?rgicos' em geral' para a retirada do tumor

0PA;0/A,2,@A

E&rios #atores predisp*em um indiv+duo ou uma população ao desenvolvimento dec>ncer

IT,30= @0,@3IA1,= 0 /ncer .as mulheres' as #ormas mais comuns são os c>nceres de pulmão' mamae cólon

,s #atores ambientais in#luenciam de #orma signi#icativa a ocorr7ncia de #ormasespec+#icas de c>ncer em di#erentes partes do mundo (por diversos #atores locais' por e"emplo) Earia de local para local devido Ls in#lu7ncias ambientais e culturais

,utros e"emplos de #atores ambientes na carcinog7nense são-

3isco aumentado de certos tipos de c>ncer com e"posição ocupacional a asbesto'cloreto de vinila e 8:na#tilamina

ssociação de carcinomas da oro#aringe' laringe e pulmão com tabagismo (cigarro)lguns também relacionados ao consumo de &lcool

A;;0, c>ncer é mais comum nos indiv+duos com mais de RR anos de idade 0ntretanto'

certos tipos de c>ncer são particularmente comuns em crianças com menos de 4R anos deidade- tumores do sistema hematopoético (leucemia e lin#omas)' neuroblastomas' tumoresde Silms' retinoblastomas e sarcomas dos ossos e da musculatura esquelética

F030;AT3A0;;0 hereditariedade desempenha um papel no desenvolvimento do c>ncer' até mesmo

na presença de #atores ambientais bem de#inidos , tabagismo leva L predisposição dec>ncer de pulmão nos #ilhos s #ormas heredit&rias de c>ncer podem ser divididas em tr7scategorias-

=+ndromes heredit&rias de c>ncer $ caracteriam:se pela herança de genes mutantesisolados que aumentam muito o risco de desenvolvimento de um tumor predisposição para o tumor é' portanto' um traço autossômica dominante com penetr>ncia incompleta e


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e"pressividade vari&vel' como e"empli#icado pelo retinoblastoma #amiliar e pela poliposeadenomatosa #amiliar 0ssas s+ndromes estão associadas L hereditariedade de um ?nicoalelo mutante de 5genes supressores de c>ncer6 0m cada uma dessas s+ndromes' apenas oslocais ou tecidos espec+#icos são a#etados' e' em geral' e"iste um 5#enótipo marcador6associado' por e"emplo' a presença de m?ltiplos tumores benignos na polipose #amiliar docólon e de tumores benignos das gl>ndulas endócrinas na neoplasia endócrina m?ltipla

1>nceres #amiliares $ caracteriam:se pelo agrupamento #amiliar de #ormasespec+#icas de c>ncer' mas o padrão de transmissão não é claro em um caso individual s#ormas #amiliares dos c>nceres comuns' por e"emplo' de mama' cólon' cérebro e ov&rios'são registradas o contr&rio das s+ndromes heredit&rias de c>ncer' não e"iste um #enótipomarcadorO por e"emplo' os c>nceres #amiliares do cólon não t7m origem em pólipos pré:e"istentes predisposição dominante e aspectos multi#atoriais estão em estudo ,sc>nceres #amiliares a#etam de 8 a geraç*es

=+ndromes autossômicas recessivas de reparação do ;. de#eituoso $ caracteriam:se por instabilidade cromossomial ou do ;.' o que aumenta bastante a predisposição para carcinógenos ambientais eroderma pigmentoso

,utros par>metros podem ser encontrados como enimas que metabolisamcarcinógenos e pró:carcinógenos e são importantes nos tumores espor&dicos

;A=TU3ncer-

1irrose hep&tica $ carcinoma hepatocelular $ pela indução da regeneração@astrite atró#ica da anemia perniciosa $ c>ncer do estômago1olite ulcerativa crônica $ carcinoma do cólon2eucoplasia da mucosa oral e genital $ c>nceres de células escamosas

=ão agrupados sobre um grupo de 5condiç*es pré:cancerosas61ertos tumores benignos também estão associados ao desenvolvimento subseq9ente

de c>ncer 0mbora o desenvolvimento dos c>nceres nos tumores benignos sea incomum'e"istem algumas e"ceç*es (adenomas vilosos do cólon) 0ntretanto' a maioria dos tumoresmalignos surge de novo

ncer é uma doença genética lesão genética é adquirida nas células som&ticas

através de agentes ambientais (qu+micos' radiativos ou virais)' ou heredit&ria na linhagerminativa ,s tumores desenvolvem:se como prog7nie clonal de uma ?nica célula progenitora geneticamente lesada monoclonalidade dos tumores pode ser veri#icada peloestudo dos marcadores ligados ao ' por e"emplo' isoenimas @NP; ou 3I2P ligadas ao

Tr7s classes de genes são alvos da lesão genética- os proto:oncogenes que promovem crescimento' os genes supressores de tumores que inibem o crescimento e osgenes que regulam apoptose

carcinog7nese é um processo com m?ltiplas etapas #enot+picas e genéticas ,satributos do processo maligno' por e"emplo' invasão' crescimento e"cessivo' evasão para osistema imune' são adquiridos de uma #orma gradual $ um processo denominado


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progressão tumoral 0m n+vel genético' a progressão é resultado do ac?mulo de condiç*esgenéticas

,.1,@0.0= 0 1V.103 ,s oncogenes são genes derivados de proto:oncogenes cuos produtos estão

associados L trans#ormação neopl&sica

,s proto:oncogenes são genes celulares normais que a#etam o crescimento e adi#erenciação Podem ser convertidos em oncogenes através (4) da transdução em retrov+rus(v:onc) $ é importante notar que nem todos os v+rus causadores de c>ncer agem por essavia' ou (8) de alteraç*es in situ que a#etam sua e"pressão eWou #unção' convertendo:os emc:onc' pode ocorrer por mutag7nese insercional

maioria dos tumores humanos não é causada por v:onc e"ist7ncia de c:onc édetectada por trans#er7ncia de ;. derivado de tumor na linhagem celular decamundongos =e o ;. tumoral contém seq97ncias trans#ormadores (c:onc)' os#ibroblastos trans#ormados adquirem as caracter+sticas de crescimento das célulasneopl&sicas- perda de inibição por contato' crescimento em &gar mole e #ormação de tumor em camundongos imunossuprimidos trans#er7ncia do ;. revelou a e"ist7ncia de c:oncem muitos tumores humanos /uitas das seq97ncias trans#ormadoras detectadas pelatrans#er7ncia do ;. são homólogas L conhecida v:oncO outras representam v:onc nuncadetectado em v+rus de trans#ormação aguda

Produtos protéicos dos oncogenes : ,ncoprote+nas

Para compreender a atividade trans#ormadora dos oncogenes' é #undamentalconsiderar suas #unç*es no crescimento celular normal

, est+mulo da proli#eração celular normal é' em geral' de#lagrado por #atores decrescimento que ligam:se aos receptores de membrana celular , sinal recebido sobre amembrana celular é transduido para o citoplasma e' #inalmente para o n?cleo através dageração de segundos:mensageiros' como o c&lcio 0sses sinais ativam os #atores deregulação nuclear que iniciam a transmissão do ;.

Produtos dos proto:oncogenes com base nos seus papéis na transdução dos sinais

Iatores de 1rescimento $ lguns proto:oncogenes (c:sis) codi#icam #atores decrescimento' como o P;@I (cadeia beta) /uitos tumores que produem #atores decrescimento também respondem aos e#eitos promotores de crescimento dos #atores decrescimento secretados e' portanto' estão sueitos a est+mulo autócrino /utaç*es tornam:ooncog7nico lteraç*es de ras aumentam a s+ntese de @I que levam a produção de T@I:al#a que por sua ve estimula 0@I

3eceptores de #atores de crescimento $ E&rios oncogenes codi#icam receptores do#ator de crescimento s alteraç*es estruturais e a e"pressão e"cessiva dos genes receptores#oram encontradas associadas L trans#ormação maligna s mutaç*es em v&rios receptoresde crescimento do tipo tirosina:quinase (v:erb < $ por mutação truncada) levam L suaativação constitutiva sem ligação a seus ligantes e com isso h& est+mulo mitog7nicoconstante 0m geral' a e"pressão e"cessiva envolve membros da #am+lia do receptor I10O por e"emplo c:erb


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mina interna da membrana plasm&tica e no citoplasma perimembranar e agrupadas emduas categorias principais-4 $ Prote+nas de ligação do @TP $ esta categoria pertence a #am+lia ras de

prote+nas e as prote+nas @ 1erca de CD de todos os tumores humanos portam prote+nasras mutantes (importantes na mutag7nese induida por #atores de crescimento) s prote+nasras normais movem:se para #rente e para tr&s entre uma #orma transmissora de sinal ativado(ligada a @TP) (e dispara cascatas de #os#orilação via /PX e PX1) e uma #ormaquiescente inativada (ligada a @;P) conversão de ras ativa para ras inativa é mediada por sua atividade @TP:ase intr+nseca' que é aumentada pela #am+lia das prote+nas ativadorasde @TP:ase (@P) s prote+nas ras mutantes ligam:se L @P (breque do sinal de ras)' massua atividade @TP:ase não est& aumentada e' portanto' são aprisionadas em sua #ormatransmissora de sinal ligada a @TP Prote+nas @ associadas aos tumores só se sabe dasubunidade @a= que controla a atividade da adenil ciclase

Tirosinas quinases não associadas a receptor estão envolvidas comretrov+rus e estão envolvidas nos processos de mutação abl (tBO88) #ormando a quimeraablWbcr cuo produto quimérico ativa uma tirosina quinase

8 $ Prote+nas nucleares reguladoras $ ,s produtos dos oncogenes mYc' un'#os e mYb são as prote+nas nucleares (regulam genes de proli#eração) 0"pressam:se de uma#orma altamente regulada durante a proli#eração das células normais (mYc $ presente nasrespostas iniciais' independentes de s+ntese protéica e são importantes para as célulasquiescentes entrarem em divisão) e' acredita:se que regulem a tradução dos genesrelacionados ao crescimento =uas vers*es oncog7nicas estão associadas L e"pressão persistente não regulação da e"pressão mYc ocorre no lin#oma de


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X:ras que so#reram mutaç*es %m mecanismo poss+vel dessas mutaç*es é a e"posição asubst>ncias qu+micas causadoras de c>ncerO : prote+nas ras não estão envolvidas emc>nceres de cérvice uterina e mama

T3.=2,1J[0= $ credita:se que as translocaç*es cromossomais ativem os proto:oncogenes através de um de dois mecanismos-

1olocação de genes pró"imos a potentes elementos promotoresWe"acerbadores .o

lin#oma de ncer6

, loco 3b est& envolvido na patogenia da v&rios c>nceres' porque os pacientes comretinoblastoma #amiliar correm maior risco de desenvolver osteossarcomas e sarcomas dostecidos moles

, mecanismo de ação do gene 3b e de outros anti:oncogenes putativos é obscuro=eu produtos são prote+nas nucleares que podem atuar como repressores da s+ntese de


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;. , produto do gene 3b é uma #os#oprote+na nuclear que regula o ciclo celular 0m sua#orma ativa' o estado de hipo#os#orilado' serve para evitar que as células entrem na #ase ='ligando:se seq9estrando #atores de transcrição Quando estimulada por #atores decrescimento' a prote+na 3b é #os#orilada (no #inal de @4) por quinases dependentes deciclinas' e a prote+na 3b hiper#os#orilada resultante libera os #atores nucleares essenciais para a duplicação celular 1om as mutaç*es no gene 3b' esta regulação metódica do ciclo

celular é rompida ,s produtos protéicos de certos v+rus oncog7nicos do ;.' por e"emplo' v+rus de papiloma humano' podem ligar:se L prote+na 3b' evitando a regulaçãonormal da célula , T@I:beta atua mantendo a des#os#orilação' e prevenindo a #os#orilaçãode 3b /utaç*es ocorrem no bolso da p3b que é a parte que se liga Ls prote+nasreguladoras do ciclo , =EMC codi#ica uma prote+na que liga L p3b des#os#orilada e amantém inativa

E&rios outros genes supressores de c>ncer estão relacionados no Q%;3, s#unç*es bioqu+micas de .I:4 e pR são assim-

.I:4 $ 0ste gene so#re mutação na neuro#ibromatose do tipo A tua em comumacordo com o oncogene ras' porque o produto do gene .I:4 é uma prote+na ativadora de@TPase (@P) 0m sua #orma normal' o .I:4 #avorece a inativação da prote+na ras' paraevitar a transdução do sinal 1om as mutaç*es' esta #unção desaparece e ocorre ativação rasnão checada

PR $ s mutação de pR (4]q44) são as alteração genéticas mais comuns nosc>nceres humanos =ão encontradas em uma ampla variedade de tumores' incluindocarcinomas de mama' cólon e pulm*es ,s pacientes que herdam um gene pR mutante t7mmaior risco de desenvolver v&rios tumores (s+ndrome de 2i Iraumeni) %ma #unção do pR'que pode ser importante na carcinog7nese' é evitar que as células lesadas por agentesmutag7nicos dividam:se parada da #ase @4 permite que as células reparem a lesão do;.' e se este processo #alhar' as células so#rem apoptose PR mutante não provoca a parada de @4' as células com ;. lesado continuam a dividir:se' e o ac?mulo de mutaç*esleva L trans#ormação neopl&sica

prote+na pR se liga ao ;. e e"erce seu e#eito' em parte' por indução datranscrição de outro gene regulador' cuo produto' uma proteina de 84 Xd liga:se aocomple"o ciclina @4WcdZ8 e bloqueia o ciclo

, pR é uma prote+na policiador porque previne a propagação de células dani#icadasou com o genoma incompleto ou de#eituoso .ormalmente sua meia:vida é curta' da ordemde imnutos' não sendo essencial para a divisão celular normalmente Porém quando h& danocelular ela é recrutada por alteração pós:traducional que estabilia a molécula aumentandoa sua meia:vida' isso #a com que a pR se acumule e se ligua ao ;. brecando o ciclo em@4' no ponto de in+cio intenção do processo é ou #ornecer tempo para o reparo do danoou então levar a célula para a via apoptótica impedindo que ela propague as suas alteraç*esssim o pR inibe as novas mutaç*es e a progressão e #ormação de novas mutaç*es smutaç*es no gene pR normalmente são missense , =EMC pode atuar sequestrando o pR e produtos de oncogenes nucleares inativam a pR por ligar a ela lgumas #ormas mutantesnão só perdem a #unção mas também ganham a habilidade de se ligar e inativar a pRnormal ,utros produtos importantes sobre os quais o pR age é a @;;MR $ #am+lia degenes de reparo do ;. e mdm8

;11 $ 3elacionado ao 1>ncer colorretal' é uma prote+na transmembranasemelhante L molécula de adesão Tem papel importante na inibição por contato /utaç*eslevam L perda dessa propriedade e a célula não so#re esse tipo de inibição

ST:4 $ ssociado ao tumor de Silms


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P1 $ perda de um dos alelos leva L #ormação de pólipos (polipose) $ #ator hereditariamente importante perda do segundo alelo predisp*es L malignidade

P4N $ Amportante para controle da divisão celular' relacionado com v&rios tipos detumores servindo como marcador normalmente bloqueia a ação do 1;XM e N e impede aação da ciclina ; $ , comple"o #os#orilaria #ormando 08 $ caba ocorrendohipermetilação e perda da heteroigose $ consegue através da perda de heteroigose

determinar se aquela região cromossômica est& perdida)@0.0= Q%0 30@%2/ P,PT,=0

, gene protótipo deste grupo' bcl:8' evita a morte celular programada' ou apoptoseH prov&vel que a e"pressão e"cessiva de bcl:8 aumente a sobrevida celular' e se as células#orem geneticamente lesadas continuam a so#rer mutaç*es adicionais nos oncogenes e nosgenes supressores de c>ncer , e"emplo mais dram&tico de e"pressão e"cessiva de bcl:8ocorre nos lin#omas da célula < do tipo #olicular qui' a translocação t(4MO4\) ustap*e bcl:8 com loco de cadeia pesada de Ag com transcrição ativa' resultando na e"pressão e"cessivade bcl:8 ,utros genes também podem in#luenciar a apoptose , pR & #oi mencionadolém disso' se as células que portam c:mYc não possuem #atores de crescimento su#icientesem seu ambiente' so#rem apoptose' que pode ser evitada pela e"pressão e"cessiva de bcl:8

3adicais livres de o"ig7nio levam a dano letal que estimula a apoptose .ormalmente o bcl:8 dispara uma via antio"idante que resgata a célula do processoapoptótico

nceres in vivo Hnecess&ria a perda dos m?ltiplos controles e"ercidos pelas tr7s categorias dos genes $ oncogenes' genes supressores de tumor e genes reguladores da apoptose $ para aemerg7ncia das células cancerosas 0ste processo é mais bem e"empli#icado pela seq97nciaadenoma:carcinoma no cólon .esta seq97ncia' a evolução dos adenomas benignos emcarcinomas é acentuada pelo aumento e pelos e#eitos cumulativos da mutação a#etando osgenes ras' P1' pR e ;11 , ac?mulo de mutaç*es' talve resultantes da instabilidadegenética das células cancerosas' é promovido por alteraç*es genéticas nos principais 5genesmutadores6' como aquele mapeado no cromossomo 8p 0ste gene' em sua #orma normal'#avorece a reparação do ;. lesado

dmite:se que um c>ncer sea #ormado por no m+nimo a ativação de um oncogene ea perda de dois ou mais genes supressores de tumor

ativação de ras leva a aumento da secreção de @I e perda de ancoramento, mYc dei"a a célula mais sensitiva aos #atores de crescimento $ ;a+ a import>ncia

da associação mYcWras na carcinog7nese

2T03J[0= 13A,TGPA1= .= 1H2%2= T%/,3A=

/uitas neoplasias humanas estão associadas a anormalidades cromossomiais não:aleatórias' sugerindo que certas anormalidades citogenéticas podem representar eventosimportantes e possivelmente prim&rios na trans#ormação neopl&sica 0m alguns casos'também t7m import>ncia diagnóstica e prognóstica


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Ioram detectados tr7s tipos de anormalidades cromossomiais não:aleatórias nascélulas cancerosas-

Translocaç*es balanceadas $ ,s acometimentos hematopoiéticos muito importantesnessa classe 0"istem dois e"emplos importantes nesta categoria Primeiro' o cromossomo#iladél#ia (Ph)' abrangendo uma translocação balanceada rec+proca entre os cromossomos88 e B (t(BO88)' é observado em mais de BCD dos casos de leucemia mielóide crônica .os

casos remanescentes e"istem evid7ncias moleculares de rearrano de c:ablWbcr 0m segundolugar' em mais de BCD dos casos de lin#oma de


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grande' resultando em crescimento mais r&pido que naqueles tumores nos quais a produçãocelular e"cede a perda celular com apenas uma pequena margem

, conhecimento da cinética da célula tumoral tem as seguintes implicaç*es cl+nicas- velocidade do crescimento tumoral depende da #ração de crescimento e do grau

de desequil+brio entre a produção e a perda celulares %ma #ração de crescimento alta'

como ocorre em certos lin#omas' est& associada a crescimento r&pido=uscetibilidade tumoral L quimioterapia 1omo a maioria dos agentesantineopl&sicos atua dividindo as células' os tumores com #raç*es de crescimento mais altassão mais suscet+veis aos agentes antineopl&sicos lém disso' apresentam crescimento maisr&pido se não #orem tratados

Per+odo de lat7ncia dos tumores =e todas as descendentes de uma célulaoriginalmente trans#ormada permanecerem no pool replicativo a maioria dos tumorestornar:se:& clinicamente detect&vel alguns meses após o in+cio do crescimento da célulatumoral 0ntretanto' como a maioria das células tumorais dei"a o pool replicativo' oac?mulo de células tumorais é um processo relativamente lento Por sua ve' este processoresulta em um per+odo de lat7ncia de v&rios meses a anos antes que o tumor torne:seclinicamente detect&vel

;ubling time- tempo que um tumor leva para duplicar seu n?mero de células $ importanteno prognóstico

.@A,@^.0=0 T%/,32

1omo as células tumorais' assim como as células normais' precisam de o"ig7nio para sobreviver' a vasculariação tumoral pelos vasos sangu+neos do hospedeiro tem uma pro#unda in#lu7ncia sobre o crescimento do tumor (importante também na met&stase) .ostumores de crescimento r&pido' a velocidade de crescimento e"cede' algumas vees' avelocidade de vasculariação' causando &reas de necrose isqu7mica vasculariação dostumores é e#etuada pela liberação de #atores angiog7nicos associados ao tumor' derivadosde células tumorais ou de células in#lamatórias (/_) que entram nos tumores 0sses #atoresincluem T@I:al#a' T@I:beta' 0@I' P;@I' #ator de crescimento vascular endotelial e#atores de crescimento de #ibroblasto ligados L heparina (I@I $ que é quimiot&tico emitog7nico para células endoteliais além de estimular a produção de enima proteol+ticaque #acilita penetração das células endoteliais no estroma) 0ste ?ltimo é mais bemcaracteriado e pode promover todas as etapas da angiog7nese o evitar a liberação dos#atores angiog7nicos ou ao neutraliar os #atores liberados' é poss+vel retardar ocrescimento tumoral

,utro #ator é a liberação de T@I:beta pelo tumor que recruta macró#agos que atuamliberando I@I e T.I:al#a que provoca angiog7nese

,utro #ator que colabora é a perda de #atores de inibição da angiog7nese'codi#icados por genes supressores de tumor

2embrar que a di#usão se processa no m&"imo numa dist>ncia de 8 mm

P3,@30==K, 0 F0T03,@0.0A;;0 T%/,32

progressão tumoral re#ere:se ao #enômeno onde os tumores tornam:se progressivamente mais agressivos' adquirindo maior potencial maligno progressão est&


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relacionada ao aparecimento seq9encial no tumor de células que di#erem com relação aos processos de invasão' velocidade de crescimento' capacidade de #ormar met&stases' evitar imunovigil>ncia e v&rios outros atributos Portanto' um tumor clinicamente detect&vel'embora monoclonal' costuma ser constitu+do de células #enótipo e geneticamenteheterog7neas credita:se que a heterogeneidade sea resultado da instabilidade genéticadas células tumorais que estão sueitas a uma alta ta"a de mutaç*es aleatórias

lternativamente' a emerg7ncia de subclones heterog7neos nas células tumorais é#avorecida pela mutação em certos 5genes mutadores6 principais (I11 por e"emplo) heterogeneidade e a progressão da célula tumoral começa bem antes da detecção cl+nica dostumores (per+odo de lat7ncia) e continua depois disso

seq97ncia de etapas envolvidas na invasão e na met&stase pode ser dada pelaseguinte seq97ncia-

1élula epitelial trans#ormada0"pansão clonal' crescimento' diversi#icação=ubclone metast&ticoder7ncia e invasão da membrana basalPassagem através da matri e"tracelular Penetração nos vasos sangu+neos ou lin#&ticosAnteração com as células lin#óides do hospedeiro^mbolo de células tumoraisder7ncia L membrana basal de vasos sangu+neos em locais distantes0"travasamento para o tecido;epósito metast&tico

Anvasão da /atri 0"tracelular

s células tumorais precisam #i"ar:se' degradar e penetrar na /01 (constitu+da basicamente de col&geno' glicoprote+nas e proteoglicanos) em v&rias etapas da cascatametast&tica invasão da /01 pode ser subdividida em quatro etapas-

;escolamento das células tumorais umas das outras $ s células tumorais permanecem #i"adas umas Ls outras por v&rias moléculas de adesão' incluindo uma #am+liade glicoprote+nas denominada caderinas 0m v&rios carcinomas' ocorre redução daregulação das caderinas epiteliais (0)' provavelmente reduindo a naturea coesiva dascélulas tumorais

Ii"ação a componentes da matri s células tumorais ligam:se L laminina e L#ibronectina' também col&geno e vitronectina através de receptores da super#+cie celular ligação mediada pelo receptor é uma etapa importante na invasão %m padrão di#erencial éque as células tumorais apresentam muitos receptores de laminina e distribu+dos por toda asuper#+cie celular di#erentemente da célula normal que tem uma menor densidade dessesreceptores e que #icam somente na porção basal da célula que tem contato com a /01

;egradação da /01 $ pós a #i"ação' as células tumorais secretam enimas proteol+ticas que degradam os componentes da matri' criando passagens para migração .os sistemas e"perimentais' a capacidade das variantes da célula tumoral de degradar /01 pode ser relacionada a sua capacidade metast&tica s enimas importantes neste processosão as colagenases tipo AE (clivam o col&geno da /< $ é uma metaloproteinase)' catepsina; (uma ciste+na proteinase) e ativador de plasminog7nio do tipo uroquinase (uma serina proteinase) 0ssas enimas atuam em v&rios substratos' incluindo laminina' #ibronectina e


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centros protéicos dos proteoglicanos lém de produir e secretar essas enimas as célulastumorais podem induir as células hospedeiras (#ibroblastos e macró#agos) a #a7:lo

/igração das células tumorais $ ,s #atores que #avorecem a migração da célulatumoral nas passagens criadas pela degradação da /01 são pouco compreendidos .este processo estão envolvidos os #atores de motilidade autócrina (por ligação a receptor espec+#ico) e a clivagem de produtos da /01 e #atores de crescimento como A@I A e AA

;isseminação Eascular e grupamento das 1élulas Tumorais

.a circulação' as células tumorais #ormam 7mbolos através de agregação e adesãoaos leucócitos circulantes' particularmente Ls plaquetas s células tumorais agregadasrecebem alguma proteção das células e#etoras antitumorais do hospedeiro $ umenta asobreviv7ncia e a implantabilidade, local onde os 7mbolos da célula tumoral se aloam produindo crescimentos secund&riosé in#luenciado por v&rios #atores-

;renagem vascular e lin#&tica a partir do local do tumor prim&rioAnteração das células tumorais com os receptores órgãos:espec+#icos $ Por e"emplo' certascélulas tumorais t7m altos n+veis de uma molécula de adesão' 1;MM:liZe' que se liga Lsv7nulas de endotélios altos nos lin#onodos' #acilitando assim as met&stases ganglionares

, microambiente do órgão ou localO por e"emplo' um tecido rico em inibidores de protease poderia ser resistente L penetração das células tumorais

,utros #atores importantes na determinação do órgão:alvo reside em alguns #atoscomo a e"pressão de moléculas de adesão espec+#icas por esses tecidos e a produção desubst>ncias quimioatrativas como A@I A e AA

=up*e:se a e"ist7ncia de um gene supressor de tumor anti:metast&tico' o nm8

@0.T0= 131A.,@^.A1,=

irradiação e muitas subst>ncias qu+micas são carcinog7nicas nos animais e nohomem' e a suspeita sobre a implicação dos v+rus est& crescendo a cada dia

131A.,@^.0=0 Q%G/A1

trans#ormação neopl&sica ocasionada por subst>ncias qu+micas é um processodin>mico' com m?ltiplas etapas Pode ser amplamente dividido em dois est&gios- iniciaçãoe promoção

Aniciação $ 3e#ere:se L indução de certas alteraç*es irrevers+veis (mutaç*es) nogenoma das células s células iniciadas não são células trans#ormadasO não t7m autonomiade crescimento nem caracter+sticas #enot+picas ?nicas 0ntretanto' ao contr&rio das célulasnormais' dão origem a tumores quando adequadamente estimuladas por agentes promotores s alteraç*es causadas por um inicador são irrevers+veis

Promoção $ , processo de indução tumoral em células previamente iniciadas por subst>ncias qu+micas é conhecido como promoção , e#eito dos promotores é relativamentecurto e revers+vel' não a#etam o ;. nem são per se tumorig7nicos ação dos promotoresé dose dependente


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1arcinógenos incompletos só #aem iniciação enquanto carcinógenos completos não precisam de adição de outros #atores para disparar a carcinog7nese

/ecanismos de Aniciação

grande maioria das subst>ncia qu+micas é denominada como pró:carcinógenos

porque necessitam de ativação metabólica in vivo para produir carcinógenos penasalguns agentes alquilantes e acilantes são carcinógenos de ação direta (são subst>nciasmuito reativas e que reagem com subst>ncias eletro#+licas e s+tios celulares nucleo#+licos) .a maioria dos casos' a ativação dos pró:carcinógenos depende das citocromo P:MRCo"igenases microssômicas E&rios #atores' como idade' se"o e hormônios' modulam aatividade das enimas microssomais e' portanto' a pot7ncia dos pró:carcinógenos

2E,= /,201%230= ;,= 131A.`@0.,= Q%G/A1,=Todos os carcinógenos de ação direta são compostos eletro#+licos altamente reativos'

que reagem com locais nucleo#+licos na célula, ;. é o alvo prim&rio e mais importante dos carcinógenos qu+micosO portanto'

os carcinógenos qu+micos são mut&genos que induem mutaç*es nos proto:oncogenes' nosgenes supressores de tumor e ' possivelmente nos genes que regulam apoptose 1omoe"emplo' o oncogene ras costuma so#rer mutação nos tumores quimicamente induidos nosroedores 1omo as seq97ncias espec+#icas são alvo de di#erentes subst>ncias qu+micas' umaan&lise das mutaç*es encontradas nos tumores humanos permite a ligação a carcinógenosespec+#icos 0ntretanto' as alteraç*es carcinógenos:induidas no ;. não levamnecessariamente L iniciação da carcinog7nese' pois a lesão do ;. pode ser reparada pelasenimas celulares 0ntretanto' se a capacidade de reparação do ;. estiver comprometida'como na esclerodermia pigmentosa' o risco de desenvolvimento de c>ncer aumenta de#orma signi#icativa

1omo os carcinógenos qu+micos são mutag7nicos' o teste de mes é um teste invitro simples para carcinogenicidade' utiliando a capacidade de carcinógenos potenciais deinduir mutaç*es em cepas selecionadas de =almonella tYphimurium Testa a necessidadede histidina para o crescimento e divisão celular 1élulas mutadas não precisam da histidina para dividir

Promoção da 1arcinog7nese

célula iniciada deve se replicar para que a mutação sea #i"ada ntes da divisãoela pode so#re reparo e isso não seria iniciação e"pressão do evento mutag7nico inicial' na maioria dos casos' e"ige e"posiçãosubseq9ente a promotores que podem incluir v&rios hormônios' drogas' #enóis e ésteres de#orbol

,s ésteres de #orbol são os promotores mais amplamente utiliados nos sistemase"perimentaisO não são mutag7nicos e e"ercem seus e#eitos através de mecanismosepigenéticos Podem causar quebras no ;. em certos casos via radicais libres de o"ig7nioo que leva a morte celular que indu resposta regenerativa

, acetato de tetradecanoil:#orbol (TP)' um promotor ami?de utiliado' é um poderoso ativador da prote+na quinase 1' uma enima que é o elemento chave nas vias detransdução ativação da prote+na quinase 1 leva a uma série de reaç*es de #os#orilaçãoque #inalmente a#etam a proli#eração e a di#erenciação celular Portanto' os promotores


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parecem estar envolvidos na e"pansão clonal e di#erenciação aberrante das célulasiniciadas

=ubst>ncias Qu+micas 1arcinog7nicas

gentes alquilantes $ Ancluem agentes de ação direta' como ciclo#os#amita de

busul#an' utiliados no tratamento de c>ncer' assim como imunossupressores ,s pacientesque recebem este tipo de terapia apresentam maior risco de desenvolver outros c>nceresAnteragem com o ;. e o quebram

Fidrocarbonetos arom&ticos $ Presentes na #umaça do cigarro' e portanto'importantes na patogenia do c>ncer pulmonar /ais potente

o corante $ beta:na#tilamina' um corante anil+nico utiliado nas ind?strias de borracha' #oi no passado respons&vel por c>nceres de be"iga nos trabalhadores e"postos0nvolvido com c>ncer hepatocelular , citocromo P:MRC est& envolvido

1arcinógenos de ocorr7ncia natural $ #lato"ina ncer hep&tico na #rica , #ungo cresce em cereais eamendoim' e a to"ina é ingerida com alimentos contaminados

.itrosamidas e amidas $ Podem ser sintetiadas no T@A a partir de nitritos ingeridosou derivados de prote+nas digeridas' podendo contribuir para a indução de c>ncer g&strico

,utros agentes $ sbestos (carcinoma broncog7nico)' cloreto de vinila (PE1 $ associado a hemangiosarcoma) e metais' como o n+quel e cromo (associado a c>ncer no pulmão por inalação)' são carcinog7nicos Predisp*es os trabalhadores e"postos aodesenvolvimento de c>ncer sacarina e os ciclamatos #oram implicados' porém sem provade#initiva' como promotores de c>ncer de be"iga nos seres humanos Formônios' como osestrog7nios' desempenham um papel na causa do c>ncer endometrial gem principalmentevia P:MRC

Para piorar a coisa para os lados da quimioterapia' células que estão e"postas a umadroga #req9entemente desenvolvem uma resist7ncia não somente L droga' mas também aoutras drogas para as quais nunca #oram e"postas 0ste #enômeno de resist7ncia multidrogaé #req9entemente correlacionado com uma mudança curiosa no caioótipo- células contémum par adicional de minicromossomos $ chamados de minicromossomos duplos $ ouapresentam uma região corada de #orma homog7nea intercalada (F=3) no padrão de bandasde um dos seus cromossomos normais mbas as aberraç*es consistem na ampliaçãomaciça do n?mero de cópias de um pequeno segmento do genoma Ireq9entemente' o ;.ampli#icado contém um gene espec+#ico' conhecido como gene de resist7ncia multidroga(mdr4)' que codi#ica uma TPase de transporte ligada L membrana plasm&tica que parece prevenir o ac?mulo intracelular de certas classes de drogas lipo#+licas bombeando a droga para #ora das células

131A.,@^.0=0 P,3 A33;AJK,

energia radiante' na #orma de raios ultravioleta e irradiaç*es ioniantes podemcausar c>ncer

3aios %ltravioleta $ radiação %E natural ;epende do tipo' tempo de e"posição equantidade absorvida)' em especial %Encer de pele s pessoas de pele clara que vivem em locais que recebem muita lu solar são as que


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apresentam maior risco Portanto' os carcinomas e os melanomas da pele e"posta são particularmente comuns em regi*es mais tropicais e subtropicais =ão dois os mecanismosde indução de c>ncer por %E-

2esão do ;.' através da #ormação de d+meros de pirimidina econsequentemente erros transcricionais

Amunossupressão' demonstrada apenas nas cobaias

0nvolve ras e pR3adiação Aoniante $ s radiaç*es eletromagnéticas e na #orma de part+culas são todascarcinog7nicas s evid7ncias da carcinogenicidade da radiação são provenientes de v&rias#ontes-

,s mineiros de elementos radiativos apresentam risco aumentado de c>ncer pulmonar

incid7ncia de certas #ormas de leucemia est& bastante aumentada nossobreviventes das bombas atômicas no apão

radiação terap7utica no pescoço de crianças tem sido associada adesenvolvimento tardio de c>ncer da tireóide

.o homem e"iste uma hierarquia de vulnerabilidade a neoplasia induida por radiação-

s mais comuns são as leucemias mielóides' seguidas pelo c>ncer da tireóide emcrianças

,s c>nceres de mama e dos pulm*es são menos ami?de induidos por radiação pele' os ossos e o intestino são menos suscet+veis a carcinog7nese por radiação capacidade da radiação ioniante de provocar c>ncer situa:se em sua capacidade

de induir mutaç*es 0ssas mutaç*es podem ser resultado de um e#eito direto da energiaradiante ou de um e#eito indireto mediado pela geração de radicais livres a partir da &gua oudo o"ig7nio s radiaç*es na #orma de part+culas (al#a e n7utrons) são mais carcinog7nicasdo que a radiação eletromagnética (3: e gama)

Qualquer célula pode ser trans#ormada célula cancerosa por e"posição su#iciente aenergia radiante

;e#eitos na reparação do ;. $ 0"istem quatro condiç*es autossômicas recessivas-"erodermia pigmentosa' s+ndrome de


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/uitos desses v+rus causam tumores em animais Tr7s deles possuem associaç*escom tumores humanos- FPE' 0


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Todos os v+rus de 3. oncog7nicos são retrov+rus =eus genomas contém tr7sconuntos de genes- (4) gag' que codi#ica as prote+nas de revestimento viralO (8) pol' quecodi#ica a transcriptase reversaO e () env' que codi#ica glicoprote+nas do envoltório

3etrov+rus trans#ormadores agudos $ Ancluem v+rus tipo 1 que causam r&pida indução de

tumores nos animaiss seq97ncias trans#ormadoras desses v+rus são denominadas oncogenes virais ouv:onc

,s genes v:onc são derivados de proto:oncogenes incorporação dos proto:oncogenes no genoma viral (transdução) est& associada L

perda dos genes virais necess&rios para a replicação' portanto' os v+rus trans#ormadoresagudos são de#icientes quanto a sua capacidade de replicação

3etrov+rus de trans#ormação lenta $ 0sses v+rus não contém v:onc e são competentes emtermos de replicação Provocam trans#ormação lenta

=e mecanismo de trans#ormação é re#erido como mutag7nese insercional , ;. pró:viral est& sempre integrado perto de um proto:oncogene ,s promotores retroviraiscausam e"pressão aumentada do proto:oncogene adacente' convertendo:o em umoncogene celular (c:onc)

E+rus da 2eucemia de 1élulas T Fumanas (FT2E:4 $ 0stes v+rus t7m #orte tropismo pelascélulas T 1;M' e acredita:se que cause leucemiaWlin#oma desses lin#ócitos

FT2E:4 associado a leucemiaWlin#oma é end7mico em partes do mundo =endoespor&dico na maioria dos locais

, ;. pró:viral detectado no ;. das células T leuc7micas integração mostraum padrão clonal

, mecanismo de trans#ormação induida por FT2E:4 não é claro' não contém umv:onc' nem #oi encontrado integrado pró"imo a um proto:oncogene

, genoma FT2E:4 contém um ?nico segmento re#erido como região ta" s prote+nas codi#icada pelo gene ta" ativam a transcrição do #ator de crescimento da célula T(A2:8) e de seu receptor A2:83' portanto estabelecendo uma alça autócrina e"pansão policlonal resultante das células T apresenta um risco aumentado de mutaç*es adicionais'#inalmente dando origem a um tumor monoclonal de células T

;0I0= ;, F,=P0;0A3, 1,.T3 T%/,30=

.TG@0.,= T%/,3A=

Podem ser classi#icados em dois grupos- ant+genos tumorais espec+#icos (T=)' presentes apenas nas células tumorais' e ant+genos associados a tumores (T)' e"istentesnas células tumorais e também em algumas células normais

,s ant+genos tumorais espec+#icos são imediatamente demonstrados nos tumoresquimicamente induidos nos roedores e em alguns tumores humanos T= são compostosde pept+dios derivados de tumores' que estão presentes na super#+cie celular através demoléculas /F1 de classe A' e reconhecidas pelas células T 1;\ 0"istem tr7smecanismos através dos quais T= são #ormados lguns T= são derivados de #ormas


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mutantes de prote+nas celulares normais ,s pept+dios gerados a partir de prote+nasmutantes' quando apresentados na super#+cie celular por moléculas de classe A' sãoreconhecidos como não:próprios pelas células T 1;\' em outros casos' as mutaç*es nas prote+nas celulares alteram:nos de tal #orma que podem dar origem a pept+deos comnecessidades estruturais para ligar:se a moléculas de classe AO #inalmente' alguns T= sãogerados através de ativação g7nica' isto é' durante a trans#ormação' um gene com

transcrição silenciosa é ativado' cuo produto protéico d& origem a um pept+dioimunog7nico , ant+geno:A associado a melanoma humano é um e"emplo desta ?ltimacategoria H e"presso não apenas nos melanomas (MCD) mas também em 8CD dos c>nceresde mama e em CD dos c>nceres pulmonares do tipo pequenas células s mutaç*es do proto:oncogene e dos genes supressores de tumor também dão origem a pept+dios que podem evocar uma resposta da célula T

,s ant+genos associados a tumores podem ser agrupados em tr7s categorias-nt+genos de carboidrato associados a tumores $ representando #ormas

anormalmente glicosiladas de v&rias gliocprote+nas di#erentesnt+genos onco#etais $ cua e"pressão é desreprimida nas células tumorais' por

e"emplo' al#a:#etoprote+na e ant+geno carcino:embriog7nicont+genos espec+#icos de di#erenciação $ e"pressos no estado espec+#ico de

di#erenciação' no qual a célula tumoral é parada' por e"emplo' ant+geno 1;4C nos tumoresde células < $ progenitoras

0sses ant+genos não são alvos da resposta imune do hospedeiro' mas sua detecção éimportante no diagnóstico de alguns tumores' podendo ser o alvo da imunoterapia

A/%.,[email protected]

Ioi aventada a hipótese de uma suposta imunovigil>ncia contra os tumores sevid7ncias para sua e"ist7ncia consistem em-

Ireq97ncia aumentada de c>ncer nos pacientes com imunode#ici7ncia cong7nita ouadquiridaO pacientes com A;= e transplantados (submetidos L imunossupressão)

=uscetibilidade aumentada a in#ecç*es por 0ncia1rescimento e"cessivo e seletivo de variantes ant+geno:negativas' por seleção do

=istema Amune que deleta as células ant+geno positivasPerda ou menor e"pressão dos ant+genos de histocompatibilidade' tornando:os

menos suscet+veis L lise por células T citotó"icasAmunossupressão induida pelo tumor $ T@I:beta;iminuição da e"pressão de A1/:4

,s mecanismos e#etores são-1T2 $ principalmente contra c>nceres associados a in#ecção viral_ .X $ destrói a célula tumoral sem necessidade de sensibiliação (apresentação) e

por isso é a primeira linha de de#esa


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/_ $ por citoto"icidade seletiva mediada e estimulada por AI.:gama e T.I:al#a1omplemento $ por opsoniação e também por /1

;11 $ mediada por anticorpo e _ .X

,s argumento contra a hipótese da imunovigil>ncia são os seguintes-,s tumores que se desenvolvem em pacientes imunode#icientes são

principalmente os lin#omas' que poderiam ser a conseq97ncia de um sistema imuneanormal' ao invés de uma #alha na imunovigil>ncia

Terapia-0st+mulo da resposta endógena ou substituição de componentes suprimidos do =A2X $ ativação in vitro de lin#ócito por A2:8TA2 $ lin#ócito do tumor ativado por A2:8 associado a trans#ecção de gene para

T.I:al#a1itocinas antitumorais- A28' T.I al#a' AI.:gama e 1=Isnticorpos anti:T

131T03G=TA1= 12G.A1= ;,= T%/,30=

0I0AT,= 2,1A= 0 F,3/,.A=

3elacionados L localiação ,s tumores intracranianos (adenoma hipo#is&rio) podem e"pandir:se' destruindo a porção remanescente da gl>ndula hipo#is&ria' dandoorigem a um dist?rbio endócrinoO os tumores do trato @A causam obstrução intestinal' ouulceram provocando sangramento

Produção hormonal ,s tumores das gl>ndulas endócrinas elaboram hormôniosO sãomais comuns nos tumores benignos que nos malignos

1Q%0A 1.103,=

caque"ia cancerosa re#ere:se L perda de gordura corporal' consunção e #raquea pro#unda base da caque"ia é multi#atorial-

Perda de apetitelteraç*es metabólicas pouco compreendidas que levam L s+ntese e armaenamento

reduidos de gordura' e a aumento da mobiliação dos &cidos gra"os dos adipócitos produção de caquetina (T.I:al#a) por macró#agos ativados' e provavelmente por

outros #atores humorais' pode simular alguns dos e#eitos metabólicos e' portanto' estãoenvolvidos

=G.;3,/0= P3.0,P2=A1=

;e#inição $ =inais e sintomas não diretamente relacionados L disseminação dotumor' ou L elaboração dos hormônios próprios dos tecidos a partir dos quais o tumor surgiu s s+ndromes paraneopl&sicas são as mani#estaç*es mais precoces de umaneoplasia' e simulam disseminação distante s s+ndromes mais comuns são-


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0ndocrinopatias $ lguns c>nceres não:endócrinos produem hormônios ou #atoressemelhantes a hormôniosO por e"emplo' certos c>nceres de pulmão provocam s+ndrome de1ushing elaborando 1TF ou pept+deos relacionados (1 de peqs _s)

Fipercalcemia $ Que pode ocorrer devido L reabsorção óssea resultante daelaboração de pept+deos semelhantes ao PTF' ou em alguns casos de T@I:al#a' por certostumores (1 de célula escamosa do pulmão' leucemiaWlin#oma de célula T)

hipercalcemia associada a c>ncer também resulta da osteólise induida por met&stases ósseasO entretanto' não é considerada uma s+ndrome paraneopl&sica

cantose nigicans $ #orma adquirida desta lesão verrucosa pigmentada da pelecostuma estar associada a processos viscerais malignos

nceres pulmonares

;i&steses trombóticas $ 3esultantes da produção de subst>ncia trombopl&stica pelascélulas tumorais podem mani#estar:se como coagulação intravascular disseminada' oucomo vegetaç*es nas v&lvulas card+acas (endocardite trombótica não bacteriana)

@3;JK, 0 0=T;A/0.T, ;,= T%/,30=

, grau e o est&dio das neoplasias malignas #ornecem uma estimativasemiquantitativa da gravidade cl+nica de um tumor-

gradação baseia:se no grau de di#erenciação e no n?mero de mitoses dentro dotumor ,s c>nceres são classi#icados em graus A a AE con#orme o aumento da anaplasia 0mgeral' os tumores de graus mais elevados são mais agressivos que os tumores de bai"o grau gradação é um procedimento imper#eito pois (4) di#erentes partes de um mesmo tumor mostram graus di#erentes de di#erenciação e (8) a gradação do tumor pode mudar L medidaque o tumor cresce

, estadiamento baseia:se na e"tensão anatômica do tumor .o estadiamento sãoimportantes o tamanho do tumor prim&rio e a e"tensão da disseminação local e distantetualmente utiliam:se dois métodos de estadiamento- o sistema T./ (tumor 4:M Cinsitu' lin#onodo 4:' met&stases C e 4) e o sistema 1 (merican oint 1ommittee C : AE),s dois sistemas classi#icam nos est&dios mais elevados os tumores maiores' que sãomaiores' localmente invasivos e metast&ticos

gradação histológica e o estadiamento cl+nico são importantes para o prognóstico e para o planeamento da terapia' embora o estadiamento apresente maior valor cl+nico

;A@.`=TA1, 2


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0m alguns casos' e"ame da amostra congelada para detectar receptores da super#+ciecelular

lém dos cortes habituais #i"ados e embebidos em para#ina' utiliam:se cortes comcongelamento r&pido para obter um r&pido diagnóstico enquanto o paciente est& sob oe#eito da anestesia

spiração por agulha #ina $ 1onsiste na aspiração de células e de l+quidos detumoresWmassas que ocorrem em locais #acilmente palp&veis (mama' tiróide' lin#onodos)3ealia:se es#regaço das células aspiradas' que são coradas e e"aminadas

0s#regaços citológicos (de Papanicolaou) $ 1onsistem no e"ame de células cancerosas quesão #acilmente destacadas citologia es#oliativa é mais ami?de utiliada no diagnóstico dedisplasia' carcinoma in situ e c>ncer invasivo do colo uterino e também de tumores doestômago' brônquios e be"iga

interpretação baseia:se principalmente em alteraç*es no aspecto das célulasindividuais 0m mãos e"perientes' os resultados #also:positivos são raros' mas podemocorrer resultados #also:negativos devido a erro de amostragem Quando poss+vel' odiagnóstico citológico precisa ser con#irmado por biópsia' antes de qualquer intervençãoterap7utica

Amunocitoqu+mica $ 0nvolve a detecção de produtos celulares ou de marcadores desuper#+cie por anticorpos monoclonais ligação dos anticorpos pode ser revelada por marcadores #luorescentes ou por reaç*es qu+micas que resultam na geração de um produtocolorido 0sta técnica é ?til no diagnóstico de v&rios carcinomas' sarcomas e gliomas' pois possuem #ilamentos intermedi&rios caracter+sticos ,s produtos de certos genes supressorestumorais (pR) e oncogenes (c:erb ncreas #etais' pode ser elaborado por c>nceres do cólon' p>ncreas' estômago e


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mama ;e #orma menos uni#orme' os n+veis estão elevados nas condiç*es não:neopl&sicas(cirrose alcoólica' hepatite e colite ulcerativa) 0ste ant+geno é importante para avaliar acarga tumoral do c>ncer colorretal e na detecção de recidivas após cirurgia

al#a:#etoprote+na (IP) é normalmente produida pelo saco vitelino e #+gado do#eto .+veis acentuadamente elevados são observados nos c>nceres de #+gado e de célulasgerminativas dos test+culos 1ondiç*es não:neopl&sicas' como cirrose e hepatite' também

estão associadas a elevaç*es menos acentuadas de IP s medidas dos n+veis de IP são?teis para indicar a e"ist7ncia de c>ncer hep&tico ou testicular' e na avaliação da recorr7nciae da resposta L terapia

,utros marcadores podem incluir-0nimas1omponentes da =uper#+cie celular Formônios espec+#icosAmunoglobulinas

/étodos para an&lise do ciclo celular

/,3I,2,@A $ avaliação da proli#eração através da mor#ologia $ mitoses- quantidade'aspectoQuanti#icação de mitose- Gndice /itótico $ n?mero de #iguras mitóticas W n?mero de células 1ontagem /itótica $ avaliação de mitoses por campo

g., 3sPara avaliar proli#eração celular e região de ;. que codi#ica 3. .or é um pedaço de ;. $ #ica grudado em certas regi*es protéicas ligação em regi*es espec+#icas nos cromossomos acroc7ntricos $ R

ssim' são 4C cromossomos e 8C pontos onde o g., #icar& grudado ;urante os per+odos de inter#ase #icam aglutinados' quando ocorre divisão dos cromossomos namitose' eles se organiam e é poss+vel observar a condição

%m tumor pode ou não manter sua ploidia $ varia com as caracter+sticas do tumor

=e pegarmos todas as células de tumor e quanti#icar o ;. nessas células vamosTer idéia da distribuição das células no ciclo celular $ #aemos isso por citometria de #lu"o%sa:se corante espec+#ico para ;. de modo que a intensidade da coloração do n?cleore#leta a massa de ;. corada coloração é #eita com a célula em suspensão no l+quido=e observrmos um pico podemos concluir que o tumor tem ploidia normal se #orem vistosdois picos isso indica a presença de células tumorais poliploides

Amunohistoqu+mica é usada para estimar a proli#eração celular $ com anticorposmonoclonais observa:se a e"ist7ncia de reação ant+geno:anticorpo para saber se as prote+nas do tumor estão sendo e"pressas e em que quantidades nt+genos mais usados sãoXi:N] e P1.:cYclin $ usadas porque não estão presentes em @C e assim pode:se Ter umaestimativa do n?mero de células ciclando vantagem do método é que pega células em


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qualquer #ase do ciclo de divisão di#erentemente dos outros métodos que pegam só parte dociclo


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Patologia ~ Oncologia

Aspectos Importantes das Aulas

u%ores $or%'nio Dependen"esProli#eração inadequada pode ser causada por v&rios #atores-- mutaç*es em genes $ proto:oncogenes e genes supressores de tumor - mutaç*es nos genes que regulam o ciclo celular o genes que são #ornecedores de

moléculas que alimantam o ciclo

Para metastatiar $ o tumor precisa so#rer mutaç*es em genes que codi#icam por e"emplo proteases' moléculas de adesão' etc s principais causas de mutação são radiação'carcinógenos qu+micos e v+rus

Tumores hormônio:dependentes são tumores cuo crescimento depende de umhomônio' portanto' em tese' para resolver clinicamente esse tipo de tumor a sa+da seria dar antagonista do hormônio que estimula o seu crescimento

ssim' os tecidos alvo desses tumores são os tecidos que requerem uma certa cargahormonal para o seu crescimento' desenvolvimento ou di#erenciação 1omo e"emplos podemos citar-

/ama $ estrogenio dependentePróstata $ androgenio dependente,v&rio' 0ndométrio,sso $ dependente de @FTireóide $ dependente de T

, processo carcinog7nico também inclui um processo de iniciação' mutag7nese e promoção 1omo e"emplo usamos o 1 de mama-

/ama normal cresce por ação de estrógeno e @F =e aparece o tumor-: 0strógeno não é a causa do c>ncer de mama mas é #undamental no seu

desenvolvimento e crescimente' uma ve que as células daquele tecido normalmentedependem do hormônio' as células tumorais desse tecido também dependerão .o nossocaso' a principal causa de 1 de mam são carcinógenos qu+micos sendo que só R:4CD doscasos tem car&ter #amilial

progesterona impede a proli#eração normal das células!!! H portanto inibitória

Iatores endócrinos $ que relacionam o estrógeno a c>ncer de mama- menarca precoce menopausa tardia idade na primeira gravide $ quanto menor a idade menor a chance gravide interrompida terapia de substituição de estrógeno $ lembrar da osteoporose contraceptivos orais


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.os homens os #atores de risco são- Fiper:estrogenismo $ aumenta quantidade de tecido adiposo =+ndrome de Xlein#elter $ produção aumentada de estrógeno 0squistossomose 1>ncer Iamiliar

Problemas hep&ticos que levam L diminuição de =Fncer

Quanto mais indi#erenciada a célula mais sens+vel ela é L ação carcinogenéticassim' grandes quantidades de estrógeno pré:menarca $ quando as mamas ainda não estãomaduras $ aumenta a probabilidade de desenvolvimento de c>ncer di#erenciação da mamcomeça com a menarca e só se completa ao #inal da primeira gravide completa, estrógeno estimula o crescimento da mama , contr&rio para a progesterona

/aiores proteç*es contra o c>ncer de mama são o maior n?mero de gravidees

completas' mais cedo e maior lactação .em todos os 1as de mam são hormônio:dependentes (todos os de próstata são!)

Re#ep"ores para es"er(ides

0strógeno =F


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, tamo"i#en é um #&rmaco com ação sobre o receptor de estrógeno sendo antagonista destequando em grandes concentraç*es

Quando o receptor est& mutado o tratamento não é absolutamente e#etivo porque omedicamento se encai"a no s+tio do receptor mas este não se encai"a ao ;. 1omo oestrogeno age sobre os receptores de progesterona' (#acilita a produção de receptor de progesterona) assim' observa:se que' nesses cassos pode aparecer receptores de

progesterona em grandes quantidades assim-03 P3 hormonioterapia $ castração W tamo"i#en $ resposta boa em W: NBD03 P3: quimioterapia03: P3 tamo"i#en com quimioterapia

.a verdade o ideal seria ter um #&rmaco que #osse antagonista na mama mas agonista noosso para evitar a osteoporose e agonista no cérebro para evitar lheimer

An&io&)nese

Iormação de novos vasos a partir de vasos pré:e"istentes ,corre nas condiç*es-Iisiológicas- endométrio' embrião (órgãos se #ormam e se vasculariam)' trauma

(no processo de reparação tem neo#ormação vascular Patológico- c>ncer' artrite reumatóide e psoriase

ngiog7nese #isiológica- tempo de ocorr7ncia limitado' duração #inita o contr&rioa patológica e sém parar' tempo ilimitado

1omo e"perimento' ineção de células tumorais em córnea de coelho' o tumor crescia até determinado potno depois só continuava a crescer se vasos corneanos migrassem para o tumor =ó cresceriam muito se vasos da córnea atingissem o tumor $ grandesvolumes só quando #or totalmente vasculariado

Easculariação do tumor- a partir de vasos que vem do órgão hospedeiroTamanho dos vasos aumenta e"ponencialmente com o tempo após a implantação de

células tumorais

1élulas tumorais implantadas na tireóide 3etirava:se e implantava em outro órgão'crescima normalmente

;,3/^.1A T%/,32 em situação e"perimentais certos tumores estão emest&gio de dorm7ncia' porque não liberam #atores que chama a proli#eração vascular 0malgum momento ocorre mudança nas células que começam a produir esses #atores quechamam a proli#eração celular partir da+ não tem volta $ h& proli#eração vascular eaumento do tumor

1artilagem $ pouco vasculariado' produ subst>ncia antiangiog^nica $ não dei"am ascéluas endoteliais entrar em mitose

TI $ #ator de angiog7nese tumoral


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I@I $ #ator de drescimento de #ibroblasto $ subtipos al#a e beta $ são mitog7nicos paracélulas gliais $ encontrado em neurônios $ se liga L heparina e depende do cobre para agir3eceptores no glioma e em células endoteliais

2ocaliação-1itoplasma e n?cleo dos neurônios

1itoplasma do astrócito/embrana basal de pequenos vasos

1onclus*es- encontrado moléculas respons&veis pela proli#eração celular em tumores $ pode:se usar um tratamento di#erente para tumor =e o tumor produ beta:I@I e isso éimportante para a vasculariação' se não tiver o bI@I vai ser impedido o crescimentotumoral

/or#ologia das células neo#ormadas-1élulas recebe est+mulo para entrar em mitose' cresce e imigram- .?cleo grande $ ves+culas .ucléolo proeminente/itose

1itoplasma grande/aior n?mero de ves+culas pinoc+ticas $ grande transporterranos tubulares;elaminação da membrana basalAnclus*es anormais

,utros #atores angiog7nicos além do bI@I #oram isolados aI@I' E0@I' %TI' T@Ia'P;@I' angiogenina

EPI $ aumenta a permeabilidade dos vasos' crescimento de células endoteliais eangiog7nese , #ator depende de cobre para agir

0ventos iniciais na cascata angiog7nica-

=ecreção de EPI pelo tumor quando em hipó"ia leva a hiperpermeabilidade vascular'ativação do #ibrinog7nio' #ormação de #ibrina e est+mulo de células endoteliais#ibrobl&sticas lternativamente pode haver produção de bI@I $ a protease auda a romper a membrana basal para possibilitar a penetração na célula e estimula de alguma #orma amotilidade da célula dentro do tumor $ isso leva a crescimento endotelial

Anvasibilidade do tumor quando o tumor se torna maligno é indissociado do #enótipomaligno e da angiog7nese $ assim angiog7nese é uma predisposição L invasibilidade

ntiangiog7nese-;epelção de cobregentes dietéticos/inociclinaAI.:gama $ usado com sucesso em tumores vasculares $ hemangiomas cong7nitos


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/arcadores de proli#eração tumoral- +ndice de proli#eração $ indicativo da malignidade- marcadores que indicam maligniação $ bI@I

I@I $ citoplasma e n?cleo das células tumorais $ parede dos vasos

Pro&ress*o "u%oral

1élula normal se trans#orma em cancerosa por est+mulos como alteraç*es genéticas ,sgenótipos que se alteram tendem a ser e"clu+dos do organismo' se não #orem e"clu+dos levaL #ormação de célula cancerosa (]:48 anos)

Eigil>ncia intracelular pREigil>ncia e"tracelular mecanismos imunes' muitas vees não espec+#icos

/oléculas envolvidas na progressão moléculas da adesão celular

:caderinas $ respons&veis pela arquitetura empaliçada das células epiteliais:integrinas:super#am+lia das Ag:selectinas

2esão localiada $ não atravessam a membrana basalAnibição por contato $ mediada por caderinas $ uma célula encontra a outra e dei"a decrescer 1élulas tumorais perdem a inibição por contato

.,AXA= $ ?nica camada proli#erante da epiderme é a basal' quando a célula dei"a amembrana basal ela perde a capacidade de proli#erar 0ssa di#erencialção culmina com amorte celular por apoptose 1élulas tumorais di#erentemente das normais são resistemtes aesse processo de anoiZis

perda de inibição por contato é seguida pela perda de crescimento independenteda ancoragem

1aderinas $ moléculas de adesão homo#+lica e homot+pica respons&vel pela inibição por contato' capacidade de crescimento independente da ancoragem Também anoiZisresistentes porém a anoiZis est& mais associada a integrinas do que a caderinas

1aderinas livres $ estimulam a proli#eração Quando duas caderinas estão em contato elas pegam cateninas e isso acaba inibindo a proli#eração ,utras moléculas pegam cateninas P1 que necessitam portanto de cateninas do citoplasma e portanto impedem a proli#eração Porém se P1 ou caderinas não #uncionais' não prendem as cateninas nocitoplasma e portanto sobram catetina no citoplasma o que é est+mulo para proli#erar

Prote+na P1 #requentemente mutada são portanto capaes de se ligar a cateninas eassim sobra catenina e portanto não impede proli#eração

1élula que e"pressam caderinaFem&cia' leucócito' #ibroblasto


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Iibroblastos e"pressam pouco desse tipo de caderina' as células epiteliais por outro ladoe"rpressam grandes quantidades=e pegar célula epitelias e ZnocZ out gene para caderina vão diminuir a e"pressão decaderina (perde a inibição por contato) e aumenta a capacidade de invadir col&genoaumentando a capacidade de invadir o estroma

/embrana basal- col&geno AE' laminina' heparan:sul#ato1élulas que adquirem capacidade de invadir quebram o col&geno M da membrana basal2in#ócitos migram $ por onde passam remodelam o estroma L medida que se di#undem noestroma livremente

1élulas só podem migrar pelo estroma intersticial se destruirem o estroma $ paraisso a célula precisa estar produindo alguma prote+na' enima especial

Primeiro #ator de migração pelo estroma intersticial $ é outra molécula de adesão chamadaintegrina

Antegrina $ molécula que integra o meito e"tracelular e intracelular /oléculas dointracelular que acabam organiando moléculas do citoesqueleto na mesma direção ,reconhecimento dessas moléculas permite que tais células consigam imigrar pela /01

Antegrina $ se liga ao e"tracelular e #a com que a célulaWcitoesqueleto se organiena mesma direção do e"tracelular

, principal ligante da integrina é a #ibronectina perda de um pept+deo pelosubstrato #a com que mude a #orma e a+ neste momento a célula começa a produir colagenase $ é o 1,.T3,20 ; A.T0@3A. $ perda de adesão $ migração $ degradação da /01 Quando a célula perde adesão' ao mesmo tempo essa célula vaicomeçar a produir colagenase

1ascata de degradação da /01

Pro %P e pro TP (inativas)%P e TP $ a conversão é por mecanismo desconhecido1onversão de plasminog7nio a plasmina protease1atalisa as trans#ormaç*es-

Proestromielisina $ estromilisinaProcolagenase $ colagenase

;isparo de glicosidades e @@asesIorma produtos de degradação' #ragmentos com atividade biológica e #atores pept+dicoslivres

, estroma armaena diversar subst>ncias que se tornam ativas quando da degradação doestroma .ão é só a célula tumoral que produ enimas proteol+ticas e induem a migração $ esse papel também é desempenhado por células normais do hospedeiro adacentes ao tumor

;e alguma #orma e"iste algo que vem do tumor que di#undo pelo estroma e quesinaliam Ls celulas do estroma para produir subst>ncia que vão audar o tumor $ portantoo tumor não precisa #aer tudo soinho $ , tumor não é um conunto de células apenas' éum verdadeiro micro:ambiente


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0stroma intersticial lique#eito $ d& acesso aos lin#ócitos $ estes sim vão poder #aer partedo processo de vigil>ncia contra o tumor que vai ser mediada por células T citotó"icas ecélulas .X

, receptor de célula T vai reconhecer moléculas que vão ser e"pressas no /F1 $ envolvido portanto moléculas da super#am das A@ $ depois de destruir uma ou duas células

os lin#ócitos também morrem $ e assim' se quebrar essa toler>ncia do estroma ao tumor'ser& poss+vel obter resposta imune mais ativas1élulas tumorais tem diversos mecanismos de evasão =e conseguirem chamar

vasos' produir setromilisina' elas proli#eram e portanto vão começar a invadir o estromaintersticial $ a célula vai então precisar cair no vaso para conseguir se espalhar

/uitas células que isoladamente migram pelos vasos tornam:se invi&reis por stresshemodin>mico portanto' para migrar com maior capacidade de metastatiação as células precisam #ormar agregados de células tumorais e células normais' assim' a chance demetastatiação aumenta %ma boa #orma de emboliação é a #ormação de grandesagregados porque as células de #ora do agregado morrem mas as internas conseguemsobreviver

Anterção lin#ócitos:monócitos $ com células endoteliaisPara atrair lin#Wmonócitos interação entre moléculas que inter#erem no processo derolamento pelo endotélio $ essas moléculas são da #am+lia das selectinas (0 e P)P:selectina $ e"pressa em plaquetas e células endoteliais

s células tumorais usam os mesmos mecanismos dos leucócitos para dei"ar osvasos =e células tumorais e"pressam liganteWreceptor de P:selectina' vai ser poss+vel que otumor interaa com plaqueta' que é o que acontece na #ormação dos agregados

s selectinas são respons&veis pela parada das células circulantes e portantorespons&veis pela interação molecular durante a movimentação

Quando o leucócito ou célula tumoral p&ra ocorre uma interação mais #orte mediada por integrinas e a+ as células acabam se retraindo e abrindo espa*s para a célula tumoral que passa pela camada celular e pela membrana basal dando continuidade ao processo demetastatiação

1aderinas $ inibição por contatoO capacidade de crescimento independente de ancoragemAntegrinas $ nóiZis e e#etor de migração celular =I das Ag=electinas $ processo de rolamento

célula chega subendotelial e depois atinge o estroma do órgão

População tumoral-1élulas tumorais2in#ócitos in#iltrantesIibroblastos normais

Todas essas células precisam ser atacadas no tratamento do tumor


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1arcinog7nese qu+mica

carcinog7nese qu+mica também possui tr7s passos-

Aniciação $ carcinógeno que causa mutação $ mutaç*es em genes supressores' oncogenesou genes respons&veis pela apoptose iniciação é um processo genotó"ico monoclona célula' e só ela' se divide e propaga a mutação para suas #ilhas

Promoção $ 0"pansão clonal da célula iniciada E&rios elementos são promotores $ isto é'au"iliam a proli#eração das células mutadas .ormalmente não são genotó"icos

Progressão $ 0vento policlonal respons&vel pela di#erenciação entre maligno e benigno emraão do estabelecimento da capacidade metast&tica

;ieta e #umo assument posição importante na incid7ncia de c>ncer

0ntre os #atores que contribuem para o desenvolvimento do c>ncer e"istem muitos que' pelos menos L primeira vista' podem ser controlados $ dieta e #umo

gentes alquilantes' acetilantes' moléculas grandes (F1 polic+clicos)' nitrosaminas'tetracloreto de carbono' etc

.ão e"iste uma #orma espec+#ica para de#inir o que é um carcinógeno qu+mico


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/%TJK,- /udança na seq97ncia de bases Por e"emplo @ passa para T numa mudançade pareamento0" .itrosaminas $ causa desaminação $ tira o .F8 e coloca um , na citosina e esta virauracila .a duplicação como o ;. não tem uracila ela ser& eliminada entrando nosegundo passo da mutação $ normalmente esse dano é corrigido por enimas celulares =e oindiv+duo não tiver o sistema enim&tico de reparo do ;.' o estrago ser& ainda maior

.a depurinação da guanina ela sai e #ica um buraco no lugar 1omo não h& ummodelo da #ita' qualquer base entra no lugar e a probabilidade de entrar a base errada cainos ]RD e isso leva a mutação

R metil citosina $ desaminação $ tiamina $ neste caso não h& reparo pq não é uma baseestranha e a+ um par @1 vai se torma T $ H uma mutação comum no pR .itrosaminas também causam esse tipo de mutação

;esaminação da adenina $ #orma hepo"antina (an&loga de timina) e que vai dar pareamentocom adenina' invertendo o par de bases

/oléculas planas podem se inserir entre as cadeias de ;. o que leva a mudança de #asede leitura=ó carcinógenos eletro#+licos ligam:se ao ;.

1arcinógenos incompletos $ precisam ser ativados pela via do citocromo pMRC1arcinógenos completos $ são eletro#+licos por naturea' não requerem ativação

@ordura $ &cido biliar $ diacilglicerol $ PX1 $ #os#orilação $ sistema de aumento da proli#eração $ .ão tem mutação' a gordura é e"emplo de carcinógeno que não são promotores' o aumento da carcinog7nese deve:se diretamente L #os#orilação e não amutação

P3,/,T,30=Formônios (testosterona $ próstata)gentes in#ecciosos (0


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Patologia Geral ~ Neoplasias ~ By Burnsinc© (

Prevenção- Adenti#icação e a#astamento dos #atores causais Quimioprevenção por agentes bloqueadores (intervenção qu+mica $ pe" tamo"i#en) ou

supressores (vitaminas 1' 0' retinóides'etc) =eleção da dieta

QuimioprevençãoPele- b:caroteno e retinóides,ral- b:caroteno (impedem absorção dos carcinógenos) e retinóides1abeça e pescoço- &cido:retinóico0sô#ago- vitamina 1 e mineraisAsotiocianato $ reparo do ;.

/elano&a

/et&stases cut>neas e subcut>neas' nos m?sculos intercostais e dia#ragma' nas

serosas e viscerais como pulmão' coração' rins' supra:renais' ov&rio' estômago' l+ngua ecérebro' além de lin#onodo

, melanoma maligno é a mais maligna das neoplasias cut>neasIatores etiológicos- genéticos' lu ultra:violeta' trauma

/elanoma est& relacionado a e"posiç*es agudas ao sol;eve:se e"aminar as les*es do ponto de vista-/icroscópico- dimensão e pro#undidade' e"tensão' subcut>neo' contorno' #orma e cor .o melanoma maligno os melanócitos apresentam:se entre as células basais e h&crescimento radial $ , crescimento vertical leva a invasão da derme $ muda a mor#ologia eadquire capacidade metast&tica

, prognóstico é dado pela espessura do tumor $ apresentando grande correlação com amassa tumoral $ medida a partir da camada granulosa

Iase de crescimento radial $ sem potencial para met&stase $ e"cisão total $ mar

resumo neoplasias - byburnsinc

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