imunoterapia em outras neoplasias...

Imunoterapia em Outras Neoplasias Torácicas

Carolina Kawamura Haddad

Oncologia Clínica

7.10.2017

Declaração de conflitos de interesse

De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e com a RDC 96/2008 da ANVISA, declaro que:

• Pesquisa Clínica - como médica investigadora, participo de estudos patrocinados por:

BMS, MSD, Roche, Pfizer, AstraZeneca, Novartis, Boehringer-Ingelheim.

• Apresentações - como palestrante convidada, participo dos eventos de:

Roche, Foundation Medicine, Pfizer, MSD, BMS, AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, Sanofi.

• Consultoria - como membro de advisory boards, participo de reuniões com:

MSD, Roche, Foundation Medicine, AstraZeneca.

Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas.

Os meus pré-requisitos para participar destas atividades são a autonomia do pensamento

científico, a independência de opiniões e a liberdade de expressão.

Agenda

1. Imunoterapia em Câncer de Pulmão de Pequenas Células

2. Imunoterapia em Mesotelioma

3. Imunoterapia em Timoma

Câncer de Pulmão de Células Pequenas(CPCP)

Caso Clínico

• Feminino, 76 anos, tabagista 120 maços-ano, PS 1.

• Carcinoma de pulmão de células pequenas, doença extensa.

• Recebeu 4 ciclos de Carboplatina e Etoposídeo, com quase CR.

Carbo/Etoposídeo

X 2 ciclos

Caso Clínico

• PD sintomática em ossos e SNC após 9 semanas. PS 2.

QT baseada em platina na 1L: padrão-ouro

Taxa de Resposta: 60-80%

Roth BJ, et al. J Clin Oncol 1992;10:282.

2L: Doença Refratária

von Pawel J, et al. J Clin Oncol 1999; 17:658.Smit EF, et al. Br J Cancer 1998; 77:347.

Masters GA, et al. J Clin Oncol. 2003; 21:1550.Pietanza MC, et al. Clin Cancer Res. 2012; 18:1138.

Furuse K, et al. Oncology. 1996; 53:169.von Pawel J, et al. J Clin Oncol 2014; 32:4012.

Agente nTaxa de

RespostaSLP SG

Topotecano 211 24% 3,2 meses 6,2 meses

Paclitaxel 24 29% 3,3 meses -

Gencitabina 27 12% - 7,1 meses

Temozolomida 64 16% - -

Vinorelbine 24 16% - -

Amrubicina 637 31% 4,1 meses 7,5 meses

Racional para Imunoterapia em CPCP

Varghese AM, et al. J Thorac Oncol 2014; 9:892.

CPCP: 98% tabagistas

• CA pulmão de pequenas células

• Doença extensa

• N=24 pacientes, PD-L1+ (≥1%)

• Tratamentos prévios:

platina/etoposide 100%

irinotecano/topotecano 45,8%

taxano 29,2%

• Pembrolizumabe 10 mg/kg a cada 2 semanas por 24 meses ou até PD

Ott PA, et al. J Clin Oncol 2017 (Epub ahead of print).

KEYNOTE-028: Estudo multicoortes para tumores sólidos PD-L1+

Pembrolizumabe para CPCP

Melhor resposta n %

Resposta completa 1 4,2

Resposta parcial 7 29,2

Doença estável 1 4,2

Progressão de doença 10 41,7

Não avaliável 6 25

Taxa de controle da doença ≥6 meses:33,4%







Duração de resposta: 19,4 meses (3,6+ a 20,0+)



37%

SLP (mediana): 1,8 meses SG (mediana): 9,7 meses

CheckMate 032: Nivolumabe ± Ipilimumabe

Hellmann M, et al. WCLC 2016 e ASCO 2017.

CheckMate 032: Nivolumabe ± IpilimumabeCoorte Não Randomizada

PDL-1 Nivo Nivo+Ipi

<1% 14 (9/64) 32 (10/31)

≥1% 9 (1/11) 10 (1/10)

Taxa de Resposta Objetivade Acordo com PDL-1


CheckMate 032: Nivolumabe ± Ipilimumabe

Sobrevida Livre de Progressão em 3 meses Sobrevida Global em 3 meses


CheckMate 032: Nivolumabe ± IpilimumabeCoorte Não Randomizada


Manutenção com Pembrolizumabe

Gadgeel SM, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8504).

Objetivo primário: SLP

Manutenção com Pembrolizumabe

Gadgeel SM, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8504).

Resumo: Imunoterapia em CPCP ≥2L

Tratamento PDL-1 TRO (95% IC)Duração de

Resposta

Nivolumabe 3 mg/kgTodos(n=98)

10%(5-18)

Não Alcançado(4,4 a NA)

Nivolumabe 3 mg/kgIpilimumabe 1 mg/kg

Todos(n=54)

19%(9-31)

4,4(3,7 a NA)

Nivolumabe 1 mg/kgIpilimumabe 3 mg/kg

Todos(n=61)

23%(13-36)

7,7(4,0 a NA)

Pembrolizumabe 10 mg/kg PDL-1 ≥1%33%

(15,6-55,3)19,4

(3,6+ a 20,0+)TRO=Taxa de Resposta Objetiva

RESUMO:Imunoterapia em CA Pulmão de Células Pequenas

Atividade promissora em doença refratária:Monoterapia com pembrolizumabe ou nivolumabe

Combinação de nivolumabe e ipilimumabe

SG em 2 anos de até 30%

Taxas de respostas de 10 a 33%, com respostas duradouras.

Pembrolizumabe como tratamento de manutenção tem baixa SLP, mas chama a atenção SG de ”longo” prazo.

Estudos em Andamento

Mesotelioma

Caso Clínico

• Masculino, 57 anos, não tabagista. Mesotelioma pleural.

• S/P CDDP/Pemetrexede x 4 ciclos, com doença estável.

• PD pleural em óssea após 4 meses.

Mesotelioma: QT paliativa

Agente NTaxa de

Resposta (%)SG (meses)

Doxorrubicina 11 9 4,5

Oxaliplatina/Raltitrexede 14 0 3,2

Pemetrexede 28 21 9,8

Pemetrexede/Carboplatina 11 18 8,6

Gencitabina 15 2 4,9

Vinorelbine 33 0 5,4

Erlotinibe/Bevacizumabe 24 0 5,8

Scherpereel et al. Eur Respir J 2010;Zauderer et al. Lung Cancer 2014;

Buikhuisen et al. Lung Cancer 2015.

• Fase III, pacientes não cirúrgicos

CDDP CDDP/Pem p

Sobrevida Global 9,3 meses 12,1 meses 0,020

Sobrevida Livre de Progressão 3,9 meses 5,7 meses 0,001

Taxa de Resposta 16,7% 41,3% <0,0001

J Clin Oncol 2003; 1:2636.

Bevacizumabe para Mesotelioma

Zalcaman G, et al. Lancet Oncol 2016; 387:1405.

SG mediana18,82 vs 16,07 meses

Carboplatina/Pemetrexede ± Bevacizumabe

Quimioterapia na 2L

Platina/Gemzar

Platina/Pemetrexede

Vinorelbine

Vinorelbine/Gemzar

Zucali et al, Lung Cancer 2012.Zucali et al, Lung Cancer 2013.

Taxas de resposta 10-20%

Racional para Imunoterapia em Mesotelioma

• Fenótipo inflamatório (Células T) e expressão de PDL-1 pelas células tumorais de mesotelioma: 20-40% dos casos Sarcomatóide > Bifásico > Epitelióide

• Expressão de PD-L1 está associada a histologia não-epitelióide, pior prognóstico e maior infiltrado inflamatório.

SG: 5,0 meses para PD-L1+ vs. 14,5 meses para PD-L1 negativo

Expressão de PD-L1+ é um fator de risco independente para SG (RR=1,71)

Thapa B, et al. J Thorac Oncol 2017; 12:850.

Anti-CTLA-4: Tremelimumabe em 2L/3L

• Fase II, randomizado, duplo-cego, placebo controlado.

Maio M, et al. Lancet Oncol 2017; 18:1261.

BraçoTaxa de

RespostaSobrevida

Global

Tremelimumabe 17% 7,7 meses

Placebo 2% 7,3 meses

Nivolumabe ± Ipilimumabe em 2L/3L

Scherpereel A, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA8506).

• Mesotelioma pleural• Irressecável• ≥1 QT prévia(incluindo platina/pemetrexede)• ECOG PS 0-1• Perda de peso <10%

R

Nivolumabe3 mg/kg a cada 2 semanas

(24 meses)

Nivolumabe3 mg/kg a cada 2 semanas

Ipilimumabe1 mg/kg a cada 6 semanas

(24 meses)

*Tomografias a cada 12 semanas

Objetivo primário: Taxa de controle da doença em 12 semanaspor comitê independente

Objetivos secundários: Segurança, SLP, SG, qualidade de vida, biomarcadores

MAPS2



NIVO(n=54)

NIVO+IPI(n=54)

Resposta Objetiva 18,5% 25,9%

Doença Estável 25,9% 24,1%

Taxa de Controleda Doença

44,4% 50,0%

Progressão de Doença

51,9% 42,6%

Não Avaliável 3,7% 7,4%

NIVO(n=63)

NIVO+IPI(n=62)

17,5% 24,2%

22,2% 27,4%

39,7% 51,6%

57,1% 37,1%

3,2% 11,3%

Avaliação Tumoral em 12 semanas

Primeiros 108 pacientes elegíveis População ITT (n=125)


• Toxicidade nas primeiras 6 infusões:


Eventos AdversosNivolumabe

(n=63)Nivolumabe + Ipilimumabe

(n=61)

Todos os graus 49 (77,8%) 53 (86,9%)

Graus 3/4 6 (9,5%) 11 (18,0%)

Grau 5 0 (0%) 2 (3,3%)*

*Mortes relacionadas ao tratamento: hepatite fulminante, encefalite.1 caso de morte por insuficiência renal aguda após 12 semanas.



Sobrevida Livre de Progressão



Sobrevida Global



Sobrevida Global de Acordo com o Tipo de Resposta

Resposta a Anti-PD1/PDL-1 de Acordo com PDL-1

• Coorte Australiana, n=46 (93% >1L)

• PR=15% (50% PDL-1 ≥50% vs. 22% PDL-1 <5%)

Rivalland G, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8514).

Resposta a Anti-PD1/PDL-1 de Acordo com PDL-1

• Coorte Americana (Chicago), n=35

• PR=21%, DCR 80%

• 25% dos casos eram PDL-1 ≥50% e 53% PDL-1 <5%)

Kindler HL, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8557).

Taxa de Resposta Objetiva

27%

12%

PDL-1 + PDL-1 -

RESUMO:Imunoterapia em Mesotelioma

Atividade promissora em doença refratária, especialmentenos casos com alta expressão de PDL-1.

Timoma

Contexto Clínico

Timoma e Carcinoma tímico: doenças raras

Fonte: American Cancer Society.

Racional para Imunoterapia em TimomaExpressão de PDL-1 está associado a pior prognóstico

Masaoka I/II Masaoka III

Yokoyama S, et al. Ann Thorac Surg 1016; 101:1361.

Racional para Imunoterapia em TimomaExpressão de PDL-1 está associado a pior prognóstico

A/AB/B1 B2/B3

Yokoyama S, et al. Ann Thorac Surg 1016; 101:1361.

Pembrolizumabe para Timoma/Carcinoma Tímico

• Fase II, n=33 (7 timomas e 26 carcinomas tímicos), ≥1L

• Pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas

Cho J, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8521).



Median OS (months)



Aparentemente Maior Toxicidade

irAEs Todos os Graus Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4

Hepatite 4 0 0 3 1

Miastenia gravis 3 0 1 1 1

Miocardite 3 0 0 0 3

Tiroidite 3 0 2 1 0

Dermatite 2 0 2 0 0

Colite 1 0 0 1 0

Conjuntivite 1 0 1 0 0

Nefrite 1 0 0 0 1

Mioclonia subaguda 1 0 0 1 0

RESUMO:Imunoterapia em Timoma

Atividade em doença refratária, porém a ocorrência de eventos adversos imuno-relacionados graves parece ser alta.

Obrigada!

[email protected]

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