resistência a insulina e doença hepática não alcoólica · a resistência à insulina, que...

Resistência a Insulina eDoença Hepática não Alcoólica

José Francisco Diogo da Silva JuniorMestrado em Nutrição e Saúde - CMANS

Fígado - Anatomia

Fígado

▪ O fígado é um grande órgão maciço, com aproximadamente 20 cm

de diâmetro, 17 cm de altura e peso médio de 1,4 quilo, localizado

no quadrante superior direito da cavidade abdominal, logo abaixo

do diafragma.

Fígado

▪ Seu suprimento sanguíneo é feito por duas vias, pela artéria

hepática (20-40%) e pela veia porta (60-80%). O fígado é um órgão

tão vascularizado que chega a receber 1,5 litro de sangue por

minuto.

Fígado

▪ Tem uma incrível capacidade de se regenerar, sendo ele capaz de

retornar ao tamanho normal mesmo após ter mais de 50% do seu

volume retirado cirurgicamente.

Fígado

▪ Sinusóides hepáticos: endotélio, células de Küpffer (macrófagos) e

revestimento por fibras reticulares

▪ Espaço de Disse:

▪ entre os hepatócitos e os sinusóides

▪ contem células armazenadoras de lipídeos

Constituição e fisiologia circulação

▪ O sangue venoso (estômago, intestinos, baço e pâncreas) é

drenado para o fígado através da veia porta

▪ O sangue arterial penetra através da artéria hepática

▪ Fluxo sangüíneo em direção à veia centrolobular: veia hepática

▪ Obs. Fluxo da bile em direção oposta ao fluxo sangüíneo

▪ Lipídeos vasos linfáticos circulação venosa ...

Constituição e fisiologia funções

▪ Metabolismo de nutrientes:

▪ Carboidratos, lipídeos, proteínas

▪ Acúmulo de nutrientes

▪ glicogênio hepático, gordura, vitaminas

▪ Neutralização / Eliminação

▪ de substâncias tóxicas (drogas)


▪ Filtração do sangue - células de Küpffer

▪ (fagocitose de agentes infecciosos)

▪ Produção de energia (mitocôndrias)

▪ Manutenção da glicemia

▪ Excreção da bile – filoeritrina

▪ REGENERAÇÃO


▪ Síntese de:

a) bile (bilirrubina + ácidos biliares) – função exócrina

▪ Células de Küpffer fagocitose de hemácias em desintegração

(hemoglobina biliverdina bilirrubina)

b) proteínas plasmáticas (albumina/fibrinogênio)

▪ função endócrina

c) fatores de coagulação (V,VII,VIII, IX e X)

▪ função endócrina

Resistência a Insulina eDoença Hepática

OBESIDADE

Resistência Insulínica

Dislipidemia

Hipertensãopró-inflamatóriopró-trombótico

SedentarismoDieta

Hiperlipídica

OBESIDADE


Dislipidemia

Hipertensãopró-inflamatóriopró-trombótico

SÍNDROMEMETABÓLICA

DCVDM 2Grundy S et al. Circulation. 2005

Alegría Ezquerra E et al. Rev Esp Cardiol. 2008

Síndrome Metabólica e DHGNA

▪ A prevalência da DHGNA cresce paralelamente a Síndrome

Metabólica, variando entre 15% a 25% na população, com igual

frequência em ambos os sexos.

▪ 90% dos pacientes com DHGNA apresentam um ou mais fatores da SM

▪ 30% apresentam todos os fatores

▪ Em obesos mórbidos > 90%

▪ Cerca de 50% dos pacientes dislipidêmicos apresentam algum grau de

esteatose em ultrassom (>associação com hipertrigliceridemia)

▪ Em crianças: 2,6% população; 22-58% crianças obesas.

▪ Indivíduos DM + obesidade mórbida: DHGNA em 100%, NASH em 50%,

cirrose 19% dos casos.Targher G et al. Diabetologia, 2007

Rector RS et al. World J Gastroenterol, 2008

DHGNA

▪ A Doença Hepática Gordurosa não Alcoólica (DHGNA) é uma

condição que cresce em interesse tanto no Brasil quanto no resto

do mundo, devido a sua prevalência na obesidade, diabetes e sua

relação com a síndrome da resistência à insulina.

(ANGULO, 2002a; PATRICK, 2002)

▪ A DHGNA é considerada o componente hepático da síndrome

metabólica.

(BROWNING et al., 2004; DONNELLY et al., 2005; KIM et al., 2004)

DHGNA

▪ O espectro da DHGNA engloba uma grande gama de condições que

varia desde simples acúmulo de triglicérides nos hepatócitos do

parênquima do fígado (esteatose microvesicular) sem inflamação,

onde não há sintomas clínicos evidentes e que raramente deixa

sequelas, até a progressão a esteatose hepática (acúmulo de

gordura com inflamação e necrose) com ou sem fibrose.

(ANGULO, 2002a; BROWNING et al., 2004; MEDINA et al., 2004)

▪ A esteatose é, contudo, considerada o incidente inicial necessário

para o desenvolvimento do dano celular hepático na DHGNA.

(PATRICK, 2002)

DHGNA

▪ Pode evoluir como:

▪ esteatose esteato-hepatite cirrose carcinoma hepatocelular

▪ Na ausência de:

▪ Consumo excessivo de álcool

▪ Hepatites virais, doença hepatica auto-imune

▪ Drogas

Schindhelm RK et al. Diabetes Metab Res Rev 2006

Targher G et al. Diabetologia 2008

Rector RS et al. World J Gastroenterol 2008

Epidemiologia

▪ A DHGNA é possivelmente a doença hepática crônica mais comum

em países ocidentais, afetando entre 10 a 24% da população.

(ANGULO, 2002a, 2002b; MEDINA et al., 2004; PATRICK, 2002)

▪ A prevalência da DHGNA aumenta de 4 a 6 vezes em indivíduos

obesos, atingindo 50 a 75% dos indivíduos com IMC = 30 kg/m2 e

chega a acometer 90% dos indivíduos obesos severos (IMC > 35

kg/m2).

(ANGELO, 2002b)

Epidemiologia

▪ É estimado que 58-75% dos pacientes com diabetes tipo 2

apresentem algum grau de fígado gorduroso

▪ A associação da diabetes e obesidade mórbida está quase

universalmente associada à DHGNA.

▪ A hiperlipidemia está associada à DHGNA em 21-60% dos casos.

▪ A DHGNA é a causa mais frequente do aumento assintomático dos

níveis de aminotransferases, sendo encontrado em até 90% dos

casos.

(ADAMS et al., 2005; MEDINA et al., 2004; ANGULO, 2002a; DONNELLY et al., 2005; PATRICK, 2002)

Diagnóstico

▪ Na maioria, pacientes são assintomáticos (cansaço, dor abdominal

inespecífica).

▪ Exame clínico – palpação – hepatomegalia.

▪ Enzimas hepáticas elevadas na maioria dos casos, podendo estar

normal em pacientes com NASH avançada e cirróticos.

▪ Ultrassom e RM – detectam esteatose mas não acusam inflamação

ou cirrose.

▪ Biópsia – “gold-standard” para diagnóstico de NASH. Define grau

de esteatose, inflamação e fibrose além de excluir outras possíveis

causas de doença hepática.

Patogênese

▪ A resistência à insulina é o fator etiopatogênico chave no

desenvolvimento do fígado gorduroso.

▪ A resistência à insulina, que controla o balanço entre o influxo ou

síntese de lipídios hepáticos e sua exportação ou oxidação, levam a

um aumento dos níveis circulantes de ácidos graxos livres com

consequente concentração acentuada no fígado.

▪ Fatores ambientais, nutricionais e genéticos também tem um

papel no desenvolvimento da inflamação e subsequente fibrose.

(HERNAEZ, 2012; ADAMS et al., 2005; ANGULO, 2002b; TORRES et al., 2012)

Fatores que podem influenciar na DHGNA

Obesidade

Alimentação

Genética

Fatoresambientais

Gênero

Inflamação

Hiperlipidemia

Resistência àinsulina

DHGNA

?

?

?

?

?

Traduzido de: ERICKSON, S.K. Nonalcoholic fatty liver disease. Journal of Lipid Research, v. 50 Suppl, p. S412–6, 2009.

Estágios do dano hepático

Depósitos de gordura leva a um aumento do

fígado

Forma-se tecido fibroso

O crescimento do tecido conectivo destrói as células

hepáticas

Estágios do dano hepático

Esteatose hepática NASH Cirrose

Inflamação do tecido adiposo

Estresse oxidativo

Apoptose do hepatócito

Inflamação

Esteatose Macrovesicular

Inflamação Lobular

Fibrose

Cirrose

NASH

Progressão da doença...

DHGNA – esteatose hepática. Ausência de infiltrados inflamatórios

NASH – Esteatose hepática. Presença de infiltrados inflamatórios (linfócitos e leucócitos)

NASH – Esteatose hepática. Presença de infiltrados inflamatórios e fibrose

Patogênese da DHGNA

↑influxo de lipídeos

↑lipogênese hepática

+β-oxidação

secreção de VLDL

Duvnjak M et al, 2007..


Lesão dos hepatócitos

Inflamação

Fibrose

• Estresse oxidativo: • Disfunção Mitocondrial• Estresse de Retículo

• Peroxidação lipídica• Citocinas e adipocitokinas pró-inflamatórias (TNF-α)

Patogênese

Tecido adiposo

Resistência à insulina

↑Níveis de insulina/glicose

↑lipogênese de novo

↑Síntese de TG

↑β-oxidação

↑AGL plasmáticos

Excesso de gordurada dieta

Acúmulo de TG

Esteatose

VLDL

Hepatócito

↑↑AGL

HSL

SREBP-1cPPAR-y

↑esterificação

↓secreção de VLDL

PPAR-αCPT-1

Traduzido de: PASCHOS, P.; PALETAS, K. Non alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome. Hippokratia, v. 13, n. 1, p. 9–19, 2009.

RI e DHGNA

▪ RI ↓ captação de glicose via GLUT4 no músculo e tecido adiposo

▪ Insulina deixa de inibir lipólise no tecido adiposo (LHS) ↑ AGL

plasma

▪ ↑ influxo hepático de AGL e glicose; Insulina continua a estimular

lipogênese (via PPARγ e SREBP) ↑ síntese hepática de AGs e TG

▪ Hiperinsulinemia mecanismo compensatório ↑ DNL

▪ Quantidade de AGs supera capacidade oxidativa e secreção de

VLDL.

ACÚMULO HEPÁTICO DE LÍPIDES

Zivkovic et al. Am J Clin Nutr 2007

RI e DHGNA

Zivkovic et al. Am J Clin Nutr 2007

• intracelular de lípides ativa cascata das Ser Kinases• Fosforilação do IRS-1 em Ser, impedindo a ativação da cascata de sinalização da insulina• Redução da translocação de GLUT 4 (músculo e adiposo) ↓ captação de GLIC• Falha na inibição da lipólise em adiposo (LHS)

RI no Músculo e Tecido Adiposo

Obesidade e DHGNA: estado pró-inflamatório

Obesidade acúmulo de tecido adiposo ↑adipocitocinas como TNF-α e MCP-1 que induzem quimiotaxia de macrófagos, propagando inflamação TNF-α IL-6, IL-1β

Ativação de serinas Kinases no tecido adiposo e fígado contribuem para progressão da RI, DHGNA e NASH

Fígado produção de fibrinogênio, PCR, ativação e proliferação de células estreladas e de Kupffer FIBROSE

Disfunção Mitocondrial

Função mitocondrial

▪ Gerar energia na forma de ATP

▪ oxidação de NADH/FADH2 gera prótons que são transportados pela

cadeia transportadora de elétrons fosforilação de ADPATP

▪ Produção de calor UCPs reduz gradiente de prótons gera

calor e diminui produção de ROS

▪ Centro de grande produção de ROS

Kim J et al.;Circ Res.2008; 102: 401-414

Disfunção Mitocondrial

Disfunção mitocondrial

Excesso de nutrientes, hiperglicemia, sobrecarga de AGL

Aumenta produção de ROS e reduz biogênese mitocondrial

DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL

↓ β-oxidação e produção de ATP; ↑ ROS e TNFα

Associada ao acúmulo de lípides, resistência insulínica, diabetes e DCV

Kim J et al.;Circ Res.2008; 102: 401-414

Tratamento: Dieta e Exercício

▪ Ainda não foram estabelecidas recomendações específicas de dieta e exercícios para DHGNA

▪ Mudança de estilo de vida: perda de peso e atividade física (déficit calórico – reduzir gordura saturada)

▪ Atividade física trás benefícios mesmo sem perda de peso, melhora da sensibilidade a insulina e capacidade oxidativa

▪ Perda de peso deve ser gradual (~500g/semana). Emagrecimento acentuado pode acelerar a progressão da doença

▪ Recomendação American Heart Association:

▪ Reduzir consumo de SAT, TRANS e colesterol

▪ Evitar açúcar simples , consumir alimentos de baixo IG

▪ Consumir peixe (2x/sem)

DHGNA e Lipídeos na Dieta

▪ Gordura total: <30% VCT

▪ SATURADO: alguns estudos correlacionam com desenvolvimento

de ER hepático, lesão do hepatócito, RI. Ingestão deve permanecer

entre 9-10%.

▪ MONOINSATURADO: aumentar consumo de MONO, especialmente

em substituição ao SAT na dieta

▪ POLINSATURADO: manter proporção 6%:1% de n-6:n-3

▪ w-3 reduz lipogênese via SREPB, ação anti-inflamatória, melhora perfil lipídico estudos preliminares indicam melhora da esteatose com uso de 1 a 2 g/dia de óleo de peixe

▪ TRANS – evitar o consumo

Concluindo...

▪ DHGNA - doenças hepáticas caracterizadas pelo acúmulo de gordura no fígado. Esteatose inflamação lobular fibrose cirrose

▪ Prevalência aumentada em indivíduos obesos e DM2 70-90%, NASH em 50%, cirrose 19% dos casos.

▪ Biópsia – “gold-standard” para diagnóstico de NASH

▪ Two-Hit Hypothesis – 1st Hit (acúmulo de Lípides) 2nd Hit (lesão dos hepatócitos – inflamação – fibrose)

▪ Disfunção mitocondrial e Estresse de Retículo podem acarretar acúmulo intracelular de lípides, inflamação e morte celular ENVOLVIDOS NA PATOGÊNESE DA DHGNA

▪ DIETA : hiperlipídica, excesso de nutriente (CHO), desbalanço energético DHGNA

▪ Tratamento – primeira abordagem: mudança de estilo de vida perda de peso e atividade física

Degeneração GordurosaEsteatose

Degeneração Gordurosa/Esteatose

▪ Conceito:

▪ Acúmulo anormal reversível de lípides no citoplasma de células

parenquimatosas (principalmente de túbulos renais, hepatócitos, e

fibras do miocárdio - células que normalmente metabolizam muita

gordura) onde normalmente lípides não seriam evidenciados

histologicamente, formando vacúolos (pequenos e múltiplos ou

único e volumoso) em conseqüência de desequilíbrios na síntese,

utilização ou mobilização. A degeneração é comum no fígado,

epitélio tubular renal e miocárdio, mas pode esta também nos

músculos esqueléticos e pâncreas.


▪ Etiologia e Patogênese

▪ *A lesão aparece todas as vezes que um agente interfere no

metabolismo dos ácidos graxos da célula aumentando sua síntese

ou dificultando sua utilização,transporte ou excreção.

▪ * A esteatose é causada por agentes tóxicos, hipóxia, alterações na

dieta e distúrbios metabólicos de origem genética.


▪ Em condições normais , os hepatócitos retiram da circulação ácidos

graxos e triglicérides provenientes da absorção intestinal e da

lipólise no tecido adiposo; os ácidos graxos são utilizados para:

1- produção de colesterol e seus ésteres;

2- síntese de lipídeos complexos e triglicérides

3- para gerar energia através da B-oxidação até acetil CoA e

formação de corpos cetônicos.


▪ Os agentes lesivos causam esteatose hepática por interferirem no

metabolismo lipídico:

1- aumento da síntese de lipídeos por maior aporte de ácidos graxos

decorrente da lipólise, de ingestão excessiva ou pela produção de

ácidos graxos a partir do excesso de acetil CoA que não encontra

condições de rápida oxidação no Ciclo de Krebs;

2- redução na utilização dos triglicérides ou ácidos graxos para

síntese de lipídeos mais complexos, devido a carência de fatores

nitrogenados e de ATP;


3- menor formação de lipoproteínas por deficiência na síntese das

apoproteínas;

4- distúrbios no deslocamento e fusão das vesículas que contém as

lipoproteínas com membrana plasmática , em decorrência de

alterações funcionais do citoesqueleto.


Agentes etiológicos:

▪ Hipóxia: leva a uma redução da síntese de ATP, que leva a um

aumento de ácidos graxos em decorrência do excesso de acetil

CoA, cuja oxidação no ciclo de Krebs está diminuída;

▪ Desnutrição protéico –calórica:

1- a carência de proteínas leva a deficiência de fatores lipotrópicos,

estão ligados a produção de fosfolípideos e diminuição na síntese

apoproteínas, reduzindo a formação de lipoproteínas e a excreção

dos triglicerídeos;


2- ingestão calórica deficiente causa mobilização de lipídeos do

tecido adiposo, aumentando o aporte de ácidos graxos;

▪ Agentes tóxicos: lesam o REG diminuindo a síntese proteica,

afetando a síntese das lipoproteínas. Podem também provocar

esteatose através do bloqueio na utilização de triglicérides, isto

sem que a síntese proteica tenha diminuído.


▪ Ingestão abusiva de etanol: O etanol é oxidado a aldeído acético e

acetil CoA, promovendo um aumento de acetil CoA, isto favorece a

síntese de ácidos graxos e conseqüentemente levando ao acúmulo

de triglicérides nas células. A esteatose neste caso pode ser

agravada pela desnutrição.


Algumas forma de Esteatose Hepática:

1- Esteato-hepatite não-alcoólica- é caracterizada por esteatose

hepática, formação de corpos hialinos de Mallory, necrose,

inflamação e fibrose, podendo se torna uma cirrose hepática. Ela

ocorre devido a alteração no metabolismo dos ácidos graxos nos

tecidos não adiposos, em pacientes diabéticos, obesos,

dislipidêmicos, faz associação a exposição a agentes tóxicos. Esse

controle no metabolismo dos ácidos graxos em tecidos não adiposos

depende da leptina (enzima) – age no SNC inibindo o apetite.


2- Esteatose Microvesicular aguda da gravidez e Síndrome de Reye-

parece haver um defeito mitocondrial na síntese de lipídeos.

3- Esteatose nas células beta da ilhota de Langerhans no pâncreas e

nas céls. musculares esqueléticas e cardíacas. A gênese desta

doença não está bem conhecida, mas as condições de obesidade,

diabete insulino-dependente e dislipidemias têm aspectos comuns.


Aspectos morfológicos:

▪ Macroscópicos: O fígado aumenta de volume e peso, tem

consistência diminuída, bordas arredondadas e coloração

amarelada. No coração, a esteatose pode ser difusa, ficando o

órgão pálido e com consistência diminuída; em outros casos

(hipóxia), a esteatose em faixas amareladas visíveis através do

endocárdio. No rim, há aumento de volume e peso, tornando o

órgão amarelado.


▪ Microscópicos:

- a esteatose é muito característica, os TG se depositam em

pequenas vesículas ou glóbulos revestidos por membranas

(lipossomos). Na forma clássica os hepatócitos apresentam um

grande vacúolo de gordura no citoplasma, o qual desloca o núcleo

para a periferia da célula e lhe confere aspecto de adipócito

(esteatose macrovesicular). Em certas condições ela adquire um

aspecto microvesicular, a gordura se distribui geralmente para

periferia da célula, permanecendo o núcleo centralizado.


- No coração, os TG se depositam em pequenos glóbulos dispostos

ao longo das miofibrilas.

- Nos rins , aparecem em pequenos glóbulos que podem coalescer e

forma vesículas maiores, mas raramente produzem grande

deformidade nas células.


Evolução e consequências:

▪ No fígado os hepatócitos repletos de gordura podem se romper e

formar verdadeiros lagos de gordura (cistos gordurosos), podendo

ocorrer reações inflamatórias.

▪ Pode haver embolia gordurosa a partir da ruptura dos cistos

gordurosos na circulação, o que é facilitado por traumatismos.

▪ Na esteatose difusa, panlobular, pode haver manifestações de

insuficiência hepática.


▪ No etilismo crônico, a esteatose hepática pode muitas vezes ser

acompanhada de fibrose pericelular, especialmente centrolobular,

que pode evoluir para cirrose.

▪ No coração, a esteatose difusa pode agravar a insuficiência desse

órgão.

Obrigado!

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