AS MÚLTIPLAS FACES DA

RESISTÊNCIA À INSULINA

Mario J A Saad

FCM-UNICAMP

RESISTÊNCIA À

INSULINA

DM2

OBESIDADE HAS

Risco

cardiovascular Hipertrofia miocárdio

Insuficiência Cardíaca

Alteração Cognitiva

AIDS

Câncer

HEPATITE C Esteatoepatite

Sind. ovários

policísticos

RESISTÊNCIA À INSULINA

PORCENTAGEM DE CRIANÇAS OBESAS E

COM SOBREPESO

FATORES QUE CONTRIBUEM PARA O

AUMENTO DE PREVALÊNCIA DE OBESIDADE

1. Preço dos alimentos

2. Quantidade ingerida

3. Tamanho das porções

4. Densidade energética

5. Restaurantes e Fast-food

6. Síndrome da ingestão noturna

7. Frequencia da ingestão

8. Colas e líquidos doces

9. Dieta rica em gordura

10. Redução da atividade física

11. Redução do sono

12. Medicações que induzem ganho de peso

c.1155, British library, London

1464-8, collegiate church of saint peter Leuven

1508-11, Museo dell´opera del duomo, Siena

1560-70, Prado, Madrid

Late 1620s, Brera, Milan

RESISTÊNCIA À

INSULINA

Pâncreas

Hipotálamo Fígado Músculo

Intest. Delgado

Intest. Grosso

Baço Vasos Medula óssea

Adiposo

marron

ETIOPATOGÊNESE DA

RESISTÊNCIA À INSULINA

Rim

Adiposo

1 2 3 4

5

6

7 8 9 10

11

12

Cont. do apetite

AKT

HIPOTÁLAMO

Capt de glicose

AKT

MÚSCULO

RESISTÊNCIA À INSULINA

RESISTÊNCIA À INSULINA – INSTALAÇÃO GRADUAL

Captação de glicose

IRS-1/PI3K/AKT

2- MÚSCULO

PI 3

quinase

AKT SINT. DE GLICOGÊNIO

LIPOGÊNESE

TRANSPORTE

GLICOSE

Glicose

Glicose

GLUT 4

S - S a

S-S

b

ATP

insulina

MECANISMO MOLECULAR DE AÇÃO DA INSULINA

S-S

P

P

P

P

GLUT 4

PO4 PO4

PO4

PO4 PO4

PO4

IRS1/2

0

100

150

200

250

300

350

C

*

(nm

ol/g

/min

)

50

HL

MECANISMO MOLECULAR DE RESISTÊNCIA

À INSULINA NA OBESIDADE

Captação de glicose

0

20

40

60

80

100

120

C

*

(%)

Ob

pIRS-1

0

20

40

60

80

100

120

C

*

(%)

Ob

pAKT

MÚSCULO

MECANISMOS REGULADORES DA SINALIZAÇÃO

DE INSULINA

PI 3

quinase

S - S a

S-S

b

ATP

insulina

S-S

P P PO4

IKKb

JNK

IL6 – TNFa – AGL - AII

DIETA HIPERLIPÍDICA

PO4

PO4

PO4 PO4

PO4

P

P

RESISTÊNCIA À INSULINA

IRS1/2

MÚSCULO

JNK

0

20

40

60

80

100

120

C HL

*

(%)

EFEITO DA DIETA HIPERLIPÍDICA NA ATIVAÇÃO

DA JNK, IKKb E IRS-1 (SER307)

IRS-1

(-Ser307)

0

20

40

60

80

100

120

C HL

*

(%)

0

20

40

60

80

100

120

C HL

*

(%)

IKKb

STRESS DE RE - MECANISMO DE

RESISTÊNCIA À INSULINA

PO4

PO4

PO4

RESISTÊNCIA

À INSULINA

IRE1 ATF6 PERK

IKKb

JNK

PO4

PO4

IRS1/2

P P

IRS1/2 PI 3

kinase

STRESS RE

AGL

LPS

TLR1 TLR2

TLR6

TLR2 TLR5 TLR7 TLR9 TLR3 TLR4

Lipoproteina

triacilada

Lipoproteina

diacilada flagelina IMZQ CpG DNA dsRNA

RECEPTORES TOLL-LIKE (TLR) E

SEUS LIGANTES

LPS - ÁCIDO GRAXO SATURADO

MYD88

MAL/TIRAP

IRAK

TRAF6

TAK1

JNK IKK / IkB / NFkB

TNFa IL-6 iNOS

TLR4

TRANSMISSÃO DO SINAL DE LPS – TLR4

TRANSMISSÃO DO SINAL DE LPS – TLR4

LPS

MYD88

MAL/TIRAP

IRAK

TRAF6

TAK1

JNK IKK / IkB / NFkB

TNFa IL-6 iNOS

TLR4

0

10

15

20

25

30

35

(mg

/kg

/min

)

5

EFEITO DA DIETA HIPERLIPÍDICA NA SENSIBILIDADE À

INSULINA DE CAMUNGONGOS TLR4 -/-

40

*

CONT TLR4-/-

CONT TLR4-/- Insulina

pJNK

CAPTAÇÃO DE GLICOSE

CONT TLR4-/-

IRS1

ser307

pAKT

PADRÃO HIPERLIP.

HIPERLIPÍDICA

Ac

. A

sp

árt

ico

Hid

rox

ipro

lin

a

se

rin

a

Lis

ina

Ac.

glu

tâm

inic

o

Va

lin

a

Iso

leu

cin

a

Le

uc

ina

Ac

. A

sp

árt

ico

Hid

rox

ipro

lin

a

se

rin

a

Lis

ina

Ac

. g

lutâ

min

ico

Va

lin

a

Iso

leu

cin

a

Le

uc

ina

PORCENTAGEM DE REDUÇÃO DE AMINOÁCIDOS

CIRCULANTES PÓS CIRURGIA BARIÁTRICA

% – 1M PO % – 6M PO

AMINOÁCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA

AACR - BCAA

LEUCINA

ISOLEUCINA

VALINA

Ativam a mTOR

RESISTÊNCIA

À INSULINA

IRS1

SOS

PO4

Ras/Raf

MEK

ERK

PI 3

kinase

insulina

P P

AKT PO4

PO4

Grb2

Shc

AMINOÁCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA (AACR)

E SINALIZAÇÃO DE INSULINA

AACR

mTOR

PO4 PO4

PO4

AMINOTOXICIDADE

ATIVAÇÃO DE PKR E RESIST À INSULINA

S - S

S-S

insulina

S-S

P

IRS1/2

PO4

PI 3

quinase

AKT

PO4

IKKb

JNK

PKR

DIETA HIPERLIPÍDICA

dsRNA, CERAMIDAS

Ração

Padrão

PESO

0

5

10

15

20

25

30

g

PKR-/- C PKR-/- C

Dieta

Hiperlipídica

TTG – Dieta Hiperl.

CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DE CAMUNDONGOS PKR -/-

*

PKR-/-

C

PREVALÊNCIA DE HEPATITE C

< 1%

1 - 2%

2 - 4%

5 - 10%

> 10%

Desconhecido

ATIVAÇÃO DE PKR E RESIST À INSULINA

S - S

S-S

insulina

S-S

P

IRS1/2

PO4

PI 3

quinase

AKT

PO4

IKKb

JNK

PKR

dsRNA- VÍRUS DA

HEPATITE C

TLR4

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA À INSULINA

IRE1 ATF6 PERK

IKKb, JNK,

iNOS

RE

PO4

PO4

IRS1/2

P P

IRS1/2

PKR

NO

mTOR

7- INTESTINO

GROSSO

0

50

100

150

200

250

300

C HL HL+ MTZ

INFLUÊNCIA DA FLORA INTESTINAL NO PESO, NOS NÍVEIS

DE LPS E NA GLICEMIA DE RATOS EM DHL

0

5

10

15

20

25

C HL HL+ MTZ

Gli

ce

mia

mg

/dl

Un

idad

e a

rbit

rári

a Niveis de LPS

Glicose plasmática

Bac

teró

ides

65%

Bifidobactérias

20%

Fu

so

ba

cte

rias

12

%

Clo

strídio

s3%

0

20

40

60

80

100

C HL HL+ MTZ

Pe

so

(g

)

5m Dieta

Hiperlipídica

*

*

*

pAKT

Fígado

SINALIZAÇÃO DE INSULINA EM ANIMAIS OBESOS

TRATADOS COM ANTIBIÓTICOS (MTNDZ-AMP-NEOM)

pJNK

0

20

40

100

60

80

Antibióticos

(%)

Pair-fed

(%)

*

NÍVEIS DE LPS

0

0,5

1,0

2,5

1,5

2,0

Antibióticos (E

U/m

L)

Pair-fed

*

Controle 0

20

40

100

60

80

Antibióticos

(%)

Pair-fed

*

6 sem

PESO

0

5

10

15

20

25

30

TFO

g

TFO C TFO C

14 sem

600

400

200

0 0 40 80 120

Tempo (min)

Gli

cem

ia

mg

dl-1

)

Cont

TTG

CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DE CAMUNDONGOS MAGROS

SUBMETIDOS À TRANSPLANTE COM FLORA DE OBESOS

*

LPS

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

TFO C

pAkt

0

20

40

60

80

100

120

TFO TFO

Antib

C TFO

Antib

TFO C

TFO

Antib

0

10

15

20

25

30

35

(mg

/kg

/min

)

5

40

Clamp euglicêmico

Hiperinsulinemico

RESISTÊNCIA À INSULINA EM CAMUNDONGOS COM TFO

EFEITO DE ANTIBIÓTICOS (MTNZ+AMP+NEOM)

(EU

/ml)

UA

9- ADIPOSO

MORFOLOGIA IMUNOISTOQUÍMICA

EFEITO DA DIETA HIPERLIPÍDICA NA MORFOLOGIA DO

TECIDO ADIPOSO-INFILTRAÇÃO DE MACRÓFAGOS

0

100

300

500

TN

F-a

(p

g/m

l)

C

400

200

*

HL

PRODUÇÃO DE TNF-a POR ADIPÓCITOS E

MACRÓFAGOS

0,00

0,20

0,25

0,35

Rela

tive

gen

e e

xp

res

sio

n

C HL

0,30

NÍVEIS SÉRICOS DE TNF-a EXPRESSÃO DE mRNA de TNF-a

0,05

0,10

0,15

Adipócito Estroma

vascular

C HL

ADIPOTOXICIDADE

MEDULA ÓSSEA

10- MEDULA ÓSSEA

INFILTRAÇÃO DE CÉLULAS NO ESTROMA

VASCULAR DO TECIDO ADIPOSO

Macrófago M2

Macrófago M1

Neutrófilo

Eosinófilo

CÉLS NO ESTROMA VASCULAR DO ADIPOSO

Tec. Adiposo - MAGRO

Adipocinas

(adiponectina, leptina)

M2 - Ativado

Alternativamente

M1 - Ativado

Classicamente

Tec. Adiposo - OBESO

Moléculas pro-inflamatórias

(TNFα, IL-6, iNOS)

Ganho de Peso

TRANSFORMAÇÃO DE MACRÓFAGOS

REGENERATIVOS-M2 EM INFLAMATÓRIOS-M1.

0

10

15

20

25

30

35

CONT

*

(mg

/kg

/min

)

5

STRG

EFEITO DA INFECÇÃO DE STRONGILOIDES NA SENSIBILIDADE À

INSULINA DE CAMUNDONGOS EM DIETA HIPERLIPÍDICA

40

CONT

*

STRG

PADRÃO HIPERLIP

Níveis de LPS

0

10

15

20

25

30

35

CONT

* (EU

/L)

5

STRG

40

CONT

*

STRG

PADRÃO HIPERLIP

Clamp de glicose

ê

EFEITO DA INFILTRAÇÃO DE EOSINÓFILOS NA

DIFERENCIAÇÃO DO MACRÓFAGO EM M2 OU M1

M2 Eosinófilo

IL-4

Ausência

Eosinófilo

M1

RESISTÊNCIA À

INSULINA

Pâncreas

Hipotálamo Fígado Músculo

Intest. Delgado

Intest. Grosso

Baço Vasos Medula óssea

Adiposo

marron

ETIOPATOGÊNESE DA

RESISTÊNCIA À INSULINA

Rim

Adiposo

1 2 3 4

5

6

7 8 9 10

11

12

TOXICIDADES QUE INDUZEM

RESISTÊNCIA À INSULINA GLICO

GLICEMIA AC GRAXOS

AII, IL6, TNFa AACR INSULINEMIA

ADIPO AMINO INSULINO

TLR4, ER stress

JNK, IKKb, PKR

mTOR, MAPK, PKC

iNOS, SOCS3, PTP1B

INTESTINO

AMPK

IRS1

PO4 PO4

PO4

LPS

12

RESISTÊNCIA À

INSULINA

Cálculo de

vesícula

Alterações

Cognitivas

Esteato-

hepatite

Acanthosis

Nigricans

Hipertrofia

Miocárdica

Hipert. Arterial

e Pulmonar

Osteoartrite

Hemostasia e

Coagulação Dislipidemia

Aterosclerose

CONSEQUÊNCIAS DA

RESISTÊNCIA À INSULINA

Cancer

Ovário Policístico

1 2 3 4

5

6

7 8 9

10

11

12

Andrea

Francine

Kelly Tiago

Fernanda

Alexandre

Dioze

Bruno Sr Luiz

Angélica Natália

Renata

Bruno Geloneze

Candida Parisi

José Carlos Pareja

José A Rocha Gontijo

Kleber Franchini

Maria Helena de Melo Lima

Marcos Tambascia

Rui Curi

Sr. Luiz Janeri

Sr. Jósimo Pinheiro

AGRADECIMENTOS

AGRADECIMENTOS

Marco Antonio C. Filho

Patrícia Prada

José B. C. Carvalheira

Lício Augusto Velloso

Carla R. O. Carvalho

Maria Helena M Lima

25

20

40

35

30

15

10

5

0 1974 1980 1986 1992 1998 2004

Prevalência de obesidade

Prevalência de ascaridíase

%

Anos