Regulação HormonalBioquímica para Enfermagem

Prof. Dr. Didier SalmonMSc. Daniel Lima

Regulação da Atividade Enzimática

Controle transcricional e traducional - Regula o número de enzimas- Minutos ou até horas

Modulação da atividade enzimática

Modulação da atividade enzimática

- Controle por modificação covalente (via fatores de transcrição) ou ligação a proteína reguladora (Hexoquinase IV)

- Regulação alostérica (milisegundos)

- Seqüestro da enzima ou do substrato em compartimentos diferentes

Não é inibida por glicose-6-fosfato

Maior Km pela glicose: 10 mM

Regulada pela [glicose]plasmática

Regulação por sequestro no núcleo celular

Estado Alimentado

> 10 mM

Hepatócito

Glicose não é desperdiçada quando estiver abundante, síntese de glicogênio e ácidos graxos

Glicoquinase (HQIV)

Não é inibida por glicose-6-fosfato

Maior Km pela glicose: 10 mM

Regulada pela [glicose]plasmática

Regulação por sequestro no núcleo celular

Jejum

< 10 mM

Hepatócito

Fígado não compete com demais órgãos pela glicose escassa. Prioridade cérebro e músculo

Glicoquinase (HQIV)

Modulação da atividade enzimática

- Controle por modificação covalente

- Mais comum: fosforilação

Ativação/desativação porFosforilação/defosforilação

Regulação Endócrina da Glicemia

Regulação Endócrina da Glicemia

Necessidade de uma reserva de fácil mobilização: glicogênio

Insulina x Glucagon

Homeostase da Glicose

Transportadores de Hexoses

Principais transportadores de Glicose

Properties of  Glucose Transport ProteinsTransporter Tissue distribution Special properties

GLUT 1 Most cells. High capacity, relatively low Km  (1-2mM).

GLUT 2 Liver, beta cells, hypothalamus, basolateral membrane small intestine.

High capacity but low affinity (high Km, 15-20mM) part of "the glucose sensor" in ß-cells.

GLUT 3 Neurons, placenta, testis. Low Km (1mM) and high capacity.

GLUT 4 Skeletal and cardiac muscle, fat. Activated by insulin. Km 5mM.

GLUT1• GLUT1 permite a entrada de glicose por difusão facilitada com uma taxa

50.000 vezes maior do que a taxa de difusão na reação não catalisada.

GLUT 1

GLUT4• Dependente de insulina

Hexoquinase

Músculo

Fígado

Km

Hexoquinase

Órgão Hipoglicemia(< 3,5 mM)

Normoglicemia(5 mM)

Hiperglicemia(10mM)

• Como está a atividade da hexoquinase?

FígadoGLUT-2 → Km= 15-20 mM

Glicoquinase → Km=10 mM

MúsculoGLUT-4 → Km= 5 mM

Hexoquinase I → Km=0,1 mM

-+ +

++

-

Hormônios envolvidos na Homeostase Glicêmica

Insulina Glucagon Epinefrina

Insulina• Secreção de Insulina

Insulina

PâncreasGLUT-2(Km= 15-20 mM)

Regulação da internalização de glicose por sequestro dos transportadores

Transportador GLUT-4: tecidos muscular e adiposo

X

Transportador GLUT-2: Tecido hepático- constitutivamente

exposto

GLUT-4 permanece sequestrado em vesículas no citoplasma até que a Insulina sinalize para sua

exposiçãoGLUT-4: A taxa de entrada de glicose aumenta > 15 vezes

Receptor de Insulina• É uma tirosina quinase

• Sunidades a e b, sofre dimerização

– Ligação da Insulina provoca uma mudança estrutural do receptor que leva a autofosforilação de resíduos de tirosina

– Recrutamento de proteínas adaptadoras, como IRSs

Aproximadamente 150 genes tem sua expressão regulada pela insulina

Cascata de Sinalização da Insulina• Insulina regula tanto o metabolismo quanto a expressão gênica

Via PI3K/AKT

• Akt = PKB (Proteína Quinase B)

– Alvos celulares: quinases e fosfatases

Metabolismo da Glicose

• Aumento da síntese e diminuição da degradação de glicogênio (ativação

da glicogênio sintase) – PP1 e GSK3

• Aumento da glicólise (ativação da PFK-2; ↑ expressão gênica de

hexoquinases, piruvato quinase) – Akt e PI3K

• Diminuição da gliconeogênese (inativação da glicose-6-fosfatase; ↓

expressão gênica de PEPCK e glicose-6-fosfatase) – PI3K

Ativação da GS e PP1• A glicogênio sintase mantém-se inativa por meio de fosforilação de

serinas: Glicogênio sintase quinase 3 (GSK3)

Aumento da Síntese de Glicogênio

Regulação da Síntese do Glicogênio

Glicose 6-P liga-se a um sítio alostérico na glicogênio sintase aumentando o acesso da fosfoproteína fosfatase

Glucagon

• Hormônio peptídico produzido pelas

células a pancreáticas

• Efeitos opostos aos da Insulina

Regulação Hormonal da GlicóliseFígado

Regulação Hormonal da Glicólise

Epinefrina

• A epinefrina é produzida pelas glândulas adrenais

• É liberada após sinais de estresse/exercício

• Atua em receptores adrenérgicos

Epinefrina

Mecanismo semelhante ao disparado pelo Glucagon*

Diferenças

FígadoFosfataseativa

Kinase ativa

GlucagonAdrenalina

Insulina

+

+

Diferenças

Tecido Muscular

Esquelético e Cardíaco

Fosfataseativa

Kinaseativa

AdrenalinaInsulina

+

ATP

ADP

PI

Relação (direta ou inversa) entre a degradação de glicogênio e a aceleração da via glicolítica em músculo e fígado

Músculo:

Disparado na contração muscular ativa a fosforilase b kinase (isoforma muscular) que apresenta um domínio calmodulina

AMP resultante da quebra de ATP quando a musculatura está sob contração vigorosa ativa alostericamente a glicogênio fosforilase

Glicogênio Fosforilase• Regulação Alostérica

– ↑ Glicose plasmática

– Glicogênio fosforilase = sensor da [glicose] no fígado

- Fluxo controlado por GLUT-4 e hexocinase, a glicogênio sintase regula a homeostase de metabólitos

Controle da Glicogênese Hepática

Regulação a nível transcricional

1) José é um enfermeiro muito trabalhador. De tanto trabalhar sequer teve tempo de almoçar, de forma que saiu do trabalho hoje as 15 horas sem ter feito nenhuma refeição desde o café da manhã.

Pergunta-se:

a) Apesar do longo período de jejum, nível de glicose no sangue de José não se alterou. Que hormônio foi importante para manter sua glicemia constante?

b) Quais são as consequências da sinalização desse hormônio no fígado em relação ao metabolismo da glicose (glicólise/gliconeogênese)?

c) Este hormônio induz a biossíntese ou degradação do glicogênio hepático? Explique a cascata de sinalização que leva a tal evento.

2) Como se não bastasse sua intensa lida diária, no dia seguinte José foi surpreendido por um assaltante no caminho de casa, porém conseguiu escapar do assalto pois usou todas as suas forças correndo desesperadamente.

a) Os estoques de glicogênio da musculatura esquelética das pernas de José foram bastante usados nesse episódio. Descreva a via catabólica de degradação do glicogênio.

b) Qual hormônio sinalizou a quebra de glicogênio no tecido muscular?c) Que via catabólica foi usada na degradação da glicose muscular? Para onde seu produto é

transportado e em que este produto é regenerado?

Diabetes MelittusDiabetes Mellitus: comum no Brasil (prevalência 7,6 % da população brasileira entre

30 e 69 anos)

Apresentam hiperglicemia

Tipo I: Insulino-dependente ou juvenil. É uma doença auto-imune que provoca a destruição de células b das ilhotas do pâncreas.

Tipo II: Não insulino-dependente (resistente a insulina, e por secreção deficiente de insulina).

80% estão acima do peso adequado Síndrome Metabólica

No diabetes o organismo comporta-se como no jejum prolongado.

Um dos métodos de monitoramento da hiperglicemia é o exame que mede a Hemoglobina glicosada (HbA1c): em diabetes essa taxa pode ser até 3 X maior.

Hemoglobina Glicada

• Os níveis de glicose aumentam na circulação e as células estão carentes de energia.

• Ao longo dos anos os níveis altos de glicose (hiperglicemia) danifica os nervos, os vasos sanguíneos e podem levar a complicações tais como doenças do coração, infarto, doenças renais, cegueira, problemas nos nervos, infecções intestinais e amputação.

Diabetes Melittus

Tipo I

Chamada de diabetes juvenil

Caracteriza-se pela insuficiência na produção de insulina pelo pâncreas porque o sistema imune

atacou e destruiu as células b do pâncreas

Tipo II

Chamada de diabetes de adultos e é a forma mais

comum.

Resistência a insulina. Uma condição onde as

células musculares, hepáticas e adiposas não

percebem a insulina.

Gestacional

Durante a gravidez parece que a necessidade por insulina em algumas

mulheres é aumentada e elas desenvolvem

diabetes gestacional nos estágios tardios da

gravidez

Após jejum de 12 h ingere-se 75g de glicose dissolvida num copo de água.

A dosagem da glicose está feita antes e a cada 30 min após a ingestão da solução glicosada, por algumas horas

Teste Oral de Tolerância a Glicose

Glicemia de Jejum

Duas horas após ingestão de solução glicosada

27/03/14

Diagnóstico

Plasma Glucose Result (mg/dL) Diagnosis

99 or below Normal

100 to 125 Pre-diabetes(impaired fasting glucose)

126 or above Diabetes*

2-Hour Plasma Glucose Result (mg/dL) Diagnosis

139 and below Normal

140 to 199Pre-diabetes(impaired glucose tolerance)

200 and above Diabetes*