qm i - 10022007

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QUÍMICA MEDICINAL I

QUÍMICA MEDICINAL I

Prof. Marcos Roberto de Oliveira.

Fevereiro de 2007.

APOSTILA – AULAS TEÓRICAS

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DISCIPLINA: 2QUI019 - QUÍMICA MEDICINAL IEmenta:

Aspectos teóricos da ação de fármacos. Gênese e desenvolvimento de fármacos.

Conteúdo Programático:

TEÓRICO:- Introdução: Definição; Etapas da Química medicinal; Cronologia do desenvolvimento de fármacos; Aspectos fundamentais sobre fármacos: conceito, efeito placebo, interações medicamentosas, efeitos adversos; Fases da ação biológica dos fármacos (fases farmacêutica, farmacocinética e farmacodinâmica); Classificação dos fármacos; Estabilidade dos fármacos. - Aspectos teóricos da ação de fármacos: Fase farmacodinâmica; Fármacos estruturalmente inespecíficos; Fármacos estruturalmente específicos; Forças de reconhecimento molecular; Estereoquímica e reconhecimento molecular; Propriedades físico-químicas e atividade biológica.– Gênese e desenvolvimento de fármacos: Introdução; Fontes de fármacos; Desenvolvimento e produção de fármacos; Patentes; Processos de gênese de fármacos: acaso, triagem empírica, extração de fontes naturais, estudo de produtos do metabolismo, planejamento racional, modificação molecular, química combinatória e modelagem de fármacos por computador.

PRATICO:- Doseamento de fármacos por métodos: volumétricos em meio aquoso e não – aquoso.- Pesquisa de impurezas: ensaios-limite, identificação de fármacos.- Determinação de constantes físicas: pH, ponto de fusão, coeficiente de partição.- Monografia de um fármaco.

Objetivos:- Definir os principais aspectos teóricos da ação dos fármacos; - Identificar as moléculas bioativas utilizadas como medicamentos; - Verificar os principais processos de gênese e desenvolvimento de fármacos e moléculas biologicamente ativas.

Procedimentos Metodológicos: - Aulas teóricas utilizando recursos audiovisuais e aulas práticas de laboratório.

Sistema de Avaliação: A composição das médias será de acordo com o seguinte critério:1º Bimestre : média aritmética de :- Uma nota correspondente a 80% da nota do bimestre, sendo avaliação de caráter individual.- Uma nota correspondente a 20% da nota do bimestre, constituída de atividades inerentes.2º Bimestre: média resultante de:- Uma nota correspondente a 80% da nota do bimestre, sendo avaliação de caráter individual.- Uma nota correspondente a 20% da nota do bimestre, constituída de atividades inerentes.- Uma nota de prova cumulativa interdisciplinar (PCI ) com peso 1.Obs: Avaliação - sistema de critérios - segue resolução CONSEPE 130/2001.

Bibliografia Básica:ANDREI, C.C. et al. Da química medicinal à química combinatória e modelagem molecular. São Paulo: Manole, 2003.KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER ,J. H. Química farmacêutica. Rio de Janeiro.Guanabara Koogan, 1988.THOMAS, G. Química Medicinal: uma introdução. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003.

Bibliografia Complementar:BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. Porto Alegre: Artmed,

2001.GENNARO, A. R. Remington: farmácia. 19.ed. Buenos Aires: Panamericana, 1998. 2v.

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I - INTRODUÇÃO

Química Medicinal I Prof. Marcos R. de Oliveira

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MEDICINAL = FARMACÊUTICA = TERAPÊUTICA = FARMACO-QUÍMICA

IUPAC – 1972“Descobrimento, desenvolvimento, identificação e interpretação do modo de

ação dos compostos biologicamente ativos em geral, a nível molecular.”ATUALMENTE

“O estudo da identificação e síntese dos produtos do metabolismo das drogas e composto relacionados.”

FARMACOLOGIA

BIOQUÍMICA

QUÍMICA

MATEMÁTICA

INFORMÁTICA

QUÍMICA MEDICINAL

1 - QUÍMICA MEDICINAL

DESENVOLVIMENTO: Otimização da rota sintética para produção em larga escala, formulações para melhorar absorção, solubilidade, liberação controlada, eliminação de propriedade adversas como sabor e odor desagradável. etc.

OTIMIZAÇÃO: Modificação sintética da estrutura para melhorar seletividade, potência e diminuir a toxicidade, e estabelecimento das relações estrutura-atividade.

DESCOBRIMENTO: Identificação e produção de novas substâncias ativas de origem sintética, biotecnológica ou natural.

1ª Etapa

2ª Etapa

3ª Etapa

2 - ETAPAS da QUÍMICA MEDICINAL:


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3 - CRONOLOGIA DO DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS


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4 – MERCADO FARMACÊUTICO


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5 - ASPECTOS FUNDAMENTAIS SOBRE FÁRMACOS:

DROGA: Substância ou matéria-prima que tenha a finalidade medicamentosa ou sanitária;

FÁRMACO: Substância única, orgânica ou inorgânica, de composição conhecida, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico;

MEDICAMENTO: Produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico.

5.1 – CONCEITOS:

5.2 – USO DOS FÁRMACOS:a – Fornecimento de elementos carentes à Vitaminas;b – Prevenção de doenças ou infecções à Vacinas;c – Combate a uma infecção à Antibióticos;d – Bloqueio temporário de função normal à Anticoncepcionais;e – Correção de uma função desregulada à Insulina, cardiotônicos;f – Destoxificação à Antídotos;g – Auxiliares de diagnóstico à Radiopacos;


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5.3 – EFEITO PLACEBO:Placebo : (latim – eu agradarei) efeito biológicos não decorrente da ação de um medicamento, mas sim de fatores psicológicos ou inespecíficos.

EFEITO PLACEBOHipertensão, Artrite, Úlceras, Vômitos, Tosse, Náuseas, Resfriado, Gripe, Febre, Verrugas.

30 – 40 % de eficácia terapêutica

5.5 – EFEITOS ADVERSOS:

“Todas as substâncias são venenos; não há nenhuma que não seja veneno. A dose correta diferencia um veneno de um remédio.” (Paracelso 1493-1541)

5.4 – INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:

Interação entre fármacos.a – efeito aditivo ou sinérgico;b – perda de efeito ou antagonista;c – influência de um fármaco sobre a ADME do outro;

Antiácidos ou Sulfato Ferroso + Tetraciclina:

Formação de quelatosðò Absorção.

Fenobarbital + Griseofulvina:

ñ Secreção da bile ñ Peristaltismo ò Absorção da Griseofulvina.

Efeito colateral: esperado X Efeito adverso: não esperado.

Talidomida (1961)R – SedativaS - Mutagênico

- CarcinogenicidadeEnsaios: - Teratogenicidade

- Mutagenicidade.


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6 – FASES DA AÇÃO BIOLÓGICA DE FÁRMACOS:

- Fases que determinam a atividade de um fármaco:

AÇÃO BIOLÓGICA

DO FÁRMACO

FARMACÊUTICA

FARMACOCINÉTICA

FARMACODINÂMICA

FASE: EVENTOS: OBJETIVOS: FARMACÊUTICA

Escolha da via de administração; Forma farmacêutica mais adequada; Desintegração e dissolução

Aperfeiçoar a distribuição; Facilitar a absorção; Eliminar propriedades organolépticas indesejadas;

FARMACOCINÉTICA

Destino da droga no organismo: - absorção, - distribuição, - metabolismo, - excreção (ADME);

Controlar a biodisponibilidade;

FARMACODINÂMICA

Interação fármaco-receptor; Natureza e intensidade da RB;

Máxima atividade; Máxima seletividade; Mínima toxicidade;


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6.1 – FASE FARMACÊUTICA:

Formulação ou apresentação:Forma no qual o medicamento é administrado.

Classificação das formulações:- Líquidas: soluções, suspensões e emulsões;- Semi-sólidas: cremes, pomadas e géis;- Sólidas: pastilhas, comprimidos e cápsulas.

Constituintes:- Principio ativo: fármaco;- Excipientes: espessantes; lubrificantes; aglutinantes e conservantes.

Fenitoína + lactose: ññ absorção ð doses tóxicas.

Fenitoína + sulfato de cálcio: òò absorção ð dose ineficaz

Vias de administração:- Via parenteral: I.M., I.V., S.C., Trasndérmicos e Aerossóis.- Via enteral: Oral, retal, sublingual.

Dose / Posologia:Dose + alta para atingir o receptor.

Estudo dos parâmetros da forma farmacêutica mais adequada e via de administração.


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6.2 – FASE FARMACOCINÉTICA:Estudo dos parâmetros que controlam o percurso do fármaco do seu local de administração até o seu local de ação.

ADME


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6.2 – FASE FARMACOCINÉTICA:Estudo dos parâmetros que controlam o percurso do fármaco do seu local de administração até o seu local de ação.

A – Absorção:Passagem do fármaco por membranas e compartimentos;Do local de aplicação até o plasma;Meio entérico;

Transporte:- osmose, filtração, difusão passiva e facilitada, transporte ativo, endocitose e exocitose.

Fatores:- coeficiente de partição, solubilidade, pKa, excipientes, tamanho molecular.

Aspirina: pH ácido absorção estomacal.

B – Distribuição:Transporte do fármaco do local de absorção até seu local de ação.Distribuição em diferentes compartimentos através do sangue e linfa.

Transporte:à Forma livre;à Ligada a proteínas transportadoras;

Deslocamento de antidiabéticos pela aspirina;Baixo transporte devido a artrite reumatóide;

Fatores:à Solubilidade: pouco solúveis em H2O à deposição.à Estabilidade: degradação enzimática.

ADME DOS FÁRMACOS


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C – Metabolismo:- Processos enzimaticamente catalisados capazes de produzir modificações estruturais nos fármacos.- Converter substancias estranhas ao organismo (XENOBIÓTICOS) em derivados solúveis em H2O. - Xenobióticos: fármacos, solventes, pesticidas, aditivos.

Polaridade, solubilidade em H2OBaixa AltaFacilidade de excreção renal

- Local do metabolismo:- 70% fígado (enzimas microssomais).

Fármaco: Metabólito: Processo:- Inativo - Ativo - Bioativação.- Ativo - Ativo - Toxicidade.- Ativo - Inativo - Bioinativação.

C.1 - Fases do metabolismo:

- Fase I: -Conversão de fármacos lipofílico em um metabólito mais polar.- Introdução de grupos funcionais.-CYP450 : - Enzimas microssomais hepáticas.

- Metabolismo de xenobióticos.- Isoenzimas à Polimorfismo genético – gene CYP.

- Variações individuais nas reações tóxicas.- Reações: - oxidação;

- redução;- hidrólise;- retirada de grupos apolares.

- Fase II: - Compostos polares são inativados por síntese ou conjugação.- Formação de conjugados mais hidrossolúveis.- Excreção na urina e bile. - Reações:

- metilação;- acilação;- formação de tiocianato;- conjugação:

- ácido glicurônico, aminoácidos e sulfatos.Química Medicinal I Prof. Marcos R. de Oliveira

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C.3 - Indutores enzimáticos:- Ativa diversos sistemas enzimáticos.- Acelera a metabolização de diversos fármacos.

- Enzimas microssomais hepáticas:- Oxidases de função mista (MFO):

- CYP 450 (hemeproteína oxidativa).- NADPHcitocromo.- c-redutase (flavoproteína).

- Enzimas não microssomais:- MAO, COMT.

C.2 - Sistemas enzimáticos:

Clase terapêutica Fármacos Hipnóticos Etanol, Glutetimida Anticonvulsivantes Fenobarbital, Fenitoína Ansiolíticos Clordiazepóxido, Meprobamato Antipsicóticos Clorpromazina Antiinflamatórios Fenilbutazona, Corticosteróides Antiasmáticos Teofilina C.4 - Inibidores enzimáticos:

- Inibe a atividade da CYP450 e outros.- Aumento de vida média dos fármacos.

Clase terapêutica Fármacos Antibióticos Cloranfenicol, Tetraciclinas Antiparasitários Metronidazol, Fluconazol Antidepressivos Fluoxetina, sertraline, etc Ansiolíticos Diltiazem Anti-úlceras Omeprazola, Cimetidina Antiasmáticos Zafirlucast Antimalárico Quinidina


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D – Excreção:- Eliminação do fármaco e seus metabólitos.- Principais vias: urina e fezes.- Ocasionalmente: pulmão, cutânea (suor) ou oral (saliva)

- Eliminação:Muito lenta à Acúmulo da droga.

Aparição de efeitos tóxicos.Muito rápida à Administração repetida.

Dificuldade para o paciente.


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6.3 – FASE FARMACODINÂMICA:

- Quantifica e descreve a resposta do organismo ao fármaco.- Envolve diretamente a natureza e qualidade da interação fármaco-receptor.- Semelhança da estrutura estereoeletrônica fármaco-receptor.- Fatores:

- Conformação estérica;- Distribuição eletrônica;- Estabilidade do fármaco;- Polaridade;- Solubilidade;


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7 – CLASSIFICAÇÃO DE FÁRMACOS:

1 - ESTRUTURA QUÍMICA

2 – AÇÃO FARMACOLÓGICA

4 – MECANISMO DE AÇÃO MOLECULAR

3 – CLASSIFICAÇÃO FISIOLÓGICA

Fármacos agrupados de acordo com sua estrutura química: acetais, ácidos, éteres, fenóis, lactonas, sulfonas, etc.

Leva em consideração o comportamento farmacodinâmico: diuréticos, hipnóticos, relaxantes, estimulantes respiratórios, vasodilatadores, etc.

Classificação baseada no sistema corporal sobre o qual o fármacos agem: Depressores do SNC, estimulantes do SNC, psicofármacos, fármacos que atuam no SNP, nas sinapses e junções, nas junções neuroefetoras, musculatura lisa, histamina e anti-histaminicos, fármacos cardiovasculares, .....

Classificação de acordo com o nível de ação a nível molecular: fármacos que atuam sobre enzimas, funções gênicas, antagonistas metabólicos, quelantes, membranas biológicas, propriedades físico-químicas.

8 – ESTABILIDADE DE FÁRMACOS:

- Estabilidade após administração.- Essencial para que o fármaco atinja o receptor.- Aumento de estabilidade:

- Formação de pró-fármacos.- Revestimento entérico.

- Tempo para que a atividade caia a níveis inaceitáveis.- Limite aceitável de decomposição – 10%.- Produtos de decomposição não podem ser tóxicos.- Armazenagem:

- Degradação microbiana.- Interações e reações químicas.

PRAZO DE VALIDADE

ESTABILIDADE

- Prazo de validade e Estabilidade.


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II – ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS

FÁRMACOS

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- Fase farmacodinâmica compreende as interações F-R.- Interações:

- Hidrofóbicas.- Polares.- Eletrostáticas.- Estéricas.

INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR

F

RECEPTOR

RESPOSTA

BIOLÓCICA

1 – FASE FARMACODINÂMICA

Emil Fischer(1852-1919)

(Prêmio Nobel, 1902)


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- Tipos de receptores e interações fármaco – receptor.


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2 – FÁRMACOS ESTRUTURALMENTE INESPECÍFICOS- Dependem única e exclusivamente de suas propriedades F.Q.

- Coeficiente de partição.- pKa.

- Não apresentam sítios de ação específico.- Ex: Anestésico; sedativos, anti-sépticos e desinfetantes.

- Anestésicos gerais:- Depressão inespecífica da membrana celular.-ñ limiar de excitabilidade celular.- interação inespecífica com proteínas do SNC.- Perda de consciência.- Potência relacionada a lipossolubilidade.

F

F

F

Br

ClF

F

F

O

Cl

F

FHalotano

Cp (o/g) = 224 MAC50 = 0,7 % de 1 atm

IsofluranoCp (o/g) = 90,8

MAC50 = 1,15 % de 1 atm

- MAC50 = Concentração alveolar mínima necessária para provocar imobilidade em 50% dos pacientes

- Alterações F.Q. podem alterar perfil de atividade.

O

N

O

N

O

PentobarbitalAnticonvulsivante.Receptor GABA.

O

N

O

N

S

TiopentalAnestésico.Inespecífico.


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3 – FÁRMACOS ESTRUTURALMENTE ESPECÍFICOS

- Interação seletiva e específica com determinada macromolécula:- Enzima, Proteína sinalizadora,Canal iônico, Ácido nucléico.

- Reconhecimento:- Estrutural, Arranjo espacial dos compostos funcionais.

- Modelo chave-fechadura:

- Afinidade e atividade intrínseca de ligantes a receptores.

N O

N

Cl

N

N

N

O

NH2

N

N

N

O

O

N

N

N

Cl

O

H

Cl

Diazepan 1 2 3

Substância Afinidade do ligante IC50 Atividade intrínseca 1 45 Agonista 2 7,2 Antagonista 3 0,1 Agonista

IC50 = concentração da substância necessária para produzir interação com 50% dos receptores.


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4 – FORÇAS DE RECONHECIMENTO MOLECULAR- Grau de afinidade e a especificidade da fármaco-receptor.- Determinados por forças intermoleculares:

- eletrostáticas, dispersão, hidrofóbicas, pontes de hidrogênio, ligações covalentes;

- Interação entre dipolos e/ou íons de cargas opostas.- Precedida de desolvatação dos íons.- pH fisiológico aminoácidos ionizados:

- aminoácidos básicos: arginina e lisina (+) - aminoácidos ácidos: glutamato e aspartato ( - ).

A – Forças eletrostáticas:

- Interação molecular do flurbiprofeno:


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B – Forças de dispersão:

- Forças de dispersão de London ou Interações de van der Walls.- Moléculas apolares apresentando dipolos induzidos.- Energias de interação fracas ( importantes).

Polarização da ligaçãoC - H

Polarização da ligaçãoC - C

C – Interações hidrofóbicas: - Individualmente fracas.- Interação em cadeias ou sub-unidades apolares. - Cadeias ou sub-unidades hidrofóbicas solvatadas.- Aproximação à colapso da estrutura organizada da água.

- Reconhecimento molecular do PAF:


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- Altamente energética.- Interação fármaco-receptor: Inibição enzimática irreversível, inativação do sítio receptor.

D – Ligação de hidrogênio: - Mais importantes interações não-covalentes.- Manutenção das conformações bioativas nobres:

- α -hélices de proteínas.- Purinas-pirimidinas dos ácidos nucléicos.

- Heteroátomos eletronegativos ( O, N, S) e H (O-H, N-H).

- Interação squinavir – protease HIV1.

D – Ligação covalente:

- Inibição irreversível da PGHS pela aspirina.


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4 – ESTEREOQUIMICA E RECONHECIMENTO MOLECULAR- Interação fámaco-receptor à tridimensional.

- Volume molecular do ligante.- Distâncias interatômicas.- Arranjo espacial do grupos farmacofóricos.

- Enâmtiomeros.

A – Configuração absoluta e atividade biológica:

(S) - Talidomida (R) - Talidomida

SEDATIVO

TERATO

- Talidomida:

- Propanolol:β -Adr Cola

teral


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B – Configuração relativa e atividade biológica:- Alterações da configuração relativa dos grupos farmacofóricos.- Alterações no reconhecimento pelo receptor.- Perda de complementaridade, redução ou perda de afinidade.

- Dietilestilbestrol:- Estrogênio sintético que mimetiza o estradiol.


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A – Lipofilicidade (Log P):

-Lipofilicidade: É definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre a fase aquosa e fase orgânica.

-Coeficiente de partição : É a razão da solubilidade do fármaco em equilíbrio numa solução aquosa e em uma não-aquosa.

Fármacos ñ P, ñ Log P, ñ afinidade pela fase orgânica.

- Digoxina x digitoxina:

O

O

O

O

O

OO O

O

O

O

O

O

H

* * à H: Digitoxina.à OH: Digoxina.

3870-8581,5Digoxina

14410096,5Digitoxina

Tempo de meia-vida (h)Absorção gastrointestinal (%)P (CHCL3/Met:H2O)Fármaco

Os fármacos que apresentam maior coeficiente de partição, tem maior afinidade pela fase orgânica e, portanto, tendem a ultrapassar com maior facilidade as biomembranas hidrofóbicas.

P = Corg

Caq

O

AK1

K2

Interiorhidrofóbico

5 – PROPRIEDADES F.Q. E ATIVIDADE BIOLÓGICA- Propriedades F.Q. dos fármacos podem alterar a atividade biológica:

à Coeficiente de partição(log P).à Coeficiente de ionização (pKa).


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- Valor de pH no qual as formas ionizadas e não ionizadas estão presentes em quantidades iguais. - Equação de Henderson Hasselbalch.

Para ácidos fracos: Para bases fracas pH = pKa + log [sal] pH = pKa + log [base]

[ácido] [sal]

- Grau de ionização (α) : 1 / lipofilicidade.

B – pKa:

- Fármacos: eletrólitos fracos:

HA H+ A-+ BH+ H+ B+

HA H+ A-+ BH+ H+ B+

SN

O O

OH

N

O

N

- Piroxicam:

4,75Tecido inflamado

92,67,4Plasma

4,75Mucosa intestinal

0,00051Mucosa gástrica

α (%)pHTecido

pKa = 6,3


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III - GÊNESE E DESENVOLVIMENTO DE

FÁRMACOS

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1- HISTÓRICO E CRONOLOGIA DO DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS

Povos antigos:- Etiologia das doenças.- Misticismo.- Espíritos demoníacos.

Doutrina da assinatura:- Paracelso (1493-1541).- Sinais de Deus.

- Talos de hepática, açafrão, verônica.

Observação casual dos efeitos:- Fígado de peixe, café, ruibarbo.

Isolamento e descoberta dos alcalóides:- 1800 -1900.- Preocupação com os constituintes químicos.

Sintéticos x Naturais:- 1930: maioria de origem natural.- 1960: fármacos de origem sintética.

Atualmente:- Bioinformática.- Biologia molecular.- Planejamento racional.- Química combinatória.


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2 – FONTE DE FÁRMACOS:

a – Fontes vegetais de fármacos:- Alta diversidade à Triagem aleatória - Medicamentos caseiros:

- Quinina: Chinchona officinalis.- Digitálicos e reserpina: Rawvolfia serpentina.- Taxol – Teixo do pacífico.

b – Fontes marinhas de fármacos:- Utilizadas nos últimos 40 anos. - Potencial:

- Avarol: Inibidor HIV – Esponja.- Cefalosporina C: Antibiótico – Fungo.- Ácido domóico: Anti-helmíntico – Crustáceo.- Tetrodotoxina: Anestésico local – Crustáceo.- Saxitoxina: Anestésico local – Dinoflagelados.

c – Fontes microbiológica de fármacos:- Grande gama de fármacos produzidos por m.o.- Manipulação genética.- Podem ser coletados e cultivados rapidamente. - Medicamentos:

- Antibióticos, quimioterápicos, antifúngicos.

d – Síntese química de fármacos. - Natureza como fonte de protótipos.- 1800 -1900 à Síntese orgânica.- Produção de análogos sintéticos e modificações. - 1910 – Princípio SAR de síntese.


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“Preservação da Biodiversidade”

- COMOPOSTOS PROTÓTIPOS x BIODIVERSIDADE


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3 – DESCOBERTA E DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS:

Escolha do alvo terapêutico:- Pesquisas básicas citologia e patologia das doenças.- Identificação de alvos potenciais.- Desenvolvimento de um modelo experimental eficiente.

Métodos:- Screening de extratos e produtos naturais.- Screening de bibliotecas de compostos sintéticos.- Planejamento Racional Baseado em Estruturas.- Química Combinatória, HTS.

3.1 – Descoberta de novos fármacos:


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- Descoberta, desenvolvimento pré-clínico, desenvolvimento clínico.4- FASES DO DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS

Descoberta do fármaco:- Seleção do alvo, achado, otimização de protótipo e perfil farmacológico.

Desenvolvimento pré-clínico:- Farmacocinética, toxicologia de curto prazo e formulações.

Desenvolvimento clínico:- Fase I:

- Teste em pequeno número de voluntários sadios - Avaliação da farmacocinética,tolerabilidade e efeitos colaterais.

- Fase II:- Teste em pequeno escala de pacientes.- Avaliação eficácia, dose e toxicologia de longo prazo.

- Fase III:- Testes clínicos (placebo e duplo cego) em larga escala- Alta taxa de abandono.

- Fase IV:- Vigilância após o lançamento no mercado.

Fase Final:- Aprovação, comercialização, divulgação e marketing.- Fase IV.


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DESENVOLVIMENTO DE UM NOVO FÁRMACO


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5 - PATENTES- Convenção de Paris -1833.- Alto custo de produção.- Proteção contra pirataria.- Produção e venda sob licença.

7 - 15 anosProdução

Descoberta

Descoberta

Retorno do InvestimentoPatente 20 anos

EU TAMBÉM


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6 - PROCESSOS DE GÊNESE E DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS

PROCESSOS DE GÊNESE DE FÁRMACOS:

à A ) Acaso

à B ) Triagem Empírica

à C ) Extração de Fontes Naturais

à D ) Estudo de Produtos do Metabolismo

à E ) Planejamento Racional

à F ) Modificação Molecular Fármacos

à G ) Química Combinatória

à H ) Modelagem de Fármacos por ComputadorA - ACASO.

- Descobertos por mero acidente.- Resultado de uma observação atenta.

Dissulfiram

Fenil butazona

Penicilina

Clorpromazina


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ANTIMALÁRICOS 2 a Guerra Mundial14.000 Compostos

PENICILINA – 1940Antibióticos de origem:

Microbiana e vegetal

B – TRIAGEM EMPÍRICA

- Método empírico.- 200.000 substâncias à 1 fármaco.

SUBSTÂNCIAS DISPONÍVEIS ENSAIOS BIOLÓGICOS EFEITO BIOOLÓGICO

CurareQuinina

Papaverina

Morfina

C -EXTRAÇÃO DE FONTES NATURAIS.- Exploração da medicina folclórica.

- Extratos de partes animais e vegetais.- Fonte: vegetal, animal, marinha e microbiológica.- Funcionam como origem de compostos protótipos.

OBSERVAÇÃO ISOLAMENTO E CARACTERIZAÇÃO DO FÁRMACO


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D – ESTUDO DE PRODUTOS DO METABOLISMO.

- Estudo do metabolismo dos fármacos.- Descoberta de novos fármacos.- Fármacos são inativos à produtos do metabolismo são ativos.

Acetanilida Paracetamol Fenacetina

OxifembutazonaFenilbutazona

E – PLANEJAMENTO RACIONAL.- Processo moderno: Procura programada à alvo terapêutico.- Descoberta de novas substâncias que podem ser utilizadas.- Utiliza-se de conhecimentos disponíveis e pré-existentes.

- Otimização de compostos protótipos: Cimetidina, propanolol, mefloquina, meperidina e topotecan.

Planejamento Racional - Baseado no Mecanismo de AçãoFármacos Inteligentes

NOVOSFÁRMACOS

- Local e mecanismo de ação a nível molecular.- Relação qualitativa e quantitativa entre E.Q. e A.B.

- Topografia dos fármacos e receptores.- Interação fármaco-receptor.

- Efeitos farmacológicos de grupos específicos.- Parâmetros F.Q. dos fármacos.

- Diferenças moleculares entre tecidos e células.


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D.1 - Cimetidina:- Antagonista seletivo dos receptores de histamina.- Prevenção de úlcera gástrica.- Seleção de compostos seletivos para receptores H2.- Agonista natural (protótipo) histamina.

1 – Metilação: Favorece forma tautomérica ativa, seletiva a receptores H-2.2 – Função tioéster: Assegura propriedades hidrofóbicas e impedimento do equilíbrio tautomérico.3 – Função ciano-guanidina: Melhora de seletividade e aumento de solubilidade e índice de excreção.

Histamina

Cimetidina

1

2

3

CIMETIDINA à Ranitidina, nizatidina, roxatidina e famotidina

1 – Radical alquila mais volumoso: Distinção entre receptores α e β adrenérgicos.2 – Inserção de O2: Diminuição da toxicidade. 3 – Anel benzênico: Aumento da natureza hidrofóbica e melhora da fase farmacodinâmica.

D.2 - Propanolol:- Antagonista seletivo de receptores β-adrenérgicos.- Propriedades hipotensoras. - Seleção de compostos seletivos para receptores β2.- Agonista natural (protótipo) adrenalina.

AdrenalinaPropanolol

1

23

PROPANOLOL à Metoprolol, atenolol


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D.3 - Mefloquina:- Protótipo: Quinina – Chinchona officinalis.- Ameríndios – antitérmicos.- Origem a diversos antimaláricos.

1 – Presença do grupamento piperino-metanol: proteção dos sítios vulneráveis do metabolismo.2 – Substituintes fluorados: proteção do heteroátomo do anel quinolínico e aumento da meia-vida.3 –Sistema aza-heterocíclico: característicos dos antimaláricos.

Quinina

Cloroquina

3

Mefloquina

1

22

D.4 - Meperidina:

- Protótipo: Morfina – Papaver somniferum .- Hipnoanalgésica.- Derivados 4-fenilpiperidínicos.

Morfina Meperidina

strip-tease molecular


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Camptotecina

Grupamento farmacofórico

9-Aminocamptotecina

1

NH2

Topotecan

2

2

D.5 - Topotecan:- Protótipo: Camptotecina – Campotecha acuminata.- Potentes propriedades antitumorais.- Propriedades farmacocinéticas inadequadas. - Inibidor da Topoisomerase I (pulmão, ovário, colo-retal).

1 – Camptocetina reduzida solubilidade.- Inserção de função amida no sistema quinolinico.- Melhora disponibilidade mas reduz atividade antitumoral.

2 – Inserção de novos radicais no sistema quinolinico.- Melhora disponibilidade.- Extremamente ativo sobre a topoisomerase-I.

D.6 - Outros:-Artemisina. Anti-malárico. Artemisia annua.- Epibatidina. Analgésico. Epidobates tricolor.-Taxol. Câncer. Taxus brevifolia.- Lovastatina. Antilipêmico. Penicillum.


44

F – MODIFICAÇÃO MOLECULAR DE FÁRMACOS.- Manipulação molecular, método de variação, processo seletivo.- Introdução de modificações estruturais em um composto protótipo, objetivando sua otimização, seja farmacocinética ou farmacodinâmica.- Permite também a descoberta de novos fármacos.

- Vantagens:- Maior probabilidade de apresentar propriedade farmacológica.- Obtenção de fármacos farmacologicamente superiores.- Elucidação da relação entre estrutura e atividade.

- Objetivos:- Descoberta do grupo farmacofórico.- Melhorar o composto protótipo.

-Potência,especificidade, estabilidade, administração.

MODIFICAÇÃO MOLECULAR

COMPOSTO PROTÓTIPO

OTIMIZAÇÃO FARMACOCINÉTICA

OU FARMACODINÂMICA

- Estratégias de modificação molecular:- Bioisosterismo.

- Procaína e procainamida.- Carbutamida e tolbutamida.- Sildenafil e vardenafil.

- Restrição conformacional.- Mianserina BRL-34849.- Rizatriptan.

- Hibridação molecular.- Ondansetron.


45

F. 1 – Bioisosterismo:

- Bioisóstero: é um composto resultante da troca de átomos ou grupo de átomos com outro átomo ou grupo de átomos similares. O objetivo da troca bioisostérica é criar um novo composto com propriedades biológicas similares ou não (agonistas ou antagonistas).

- Pré-requisitos:- Substância protótipo:

- Estruturalmente conhecida.- Mecanismo de ação conhecido.- Metabolismo e propriedades F.Q. conhecidos.

- Isósteros: grupos que possuem configuração estéricas e eletrônicas semelhantes, possuem propriedades físicas semelhantes.


46

Sildenafil X Vardenafil

N

NS

O O

O

CH3

N

N NN

O CH3

CH3

H

H3CN

NS

O O

O

CH3

NN

NN

O CH3

CH3

H

H3C

Carbutamida X Tolbutamida

NH

H

SNH

NHO

O O

CH

H

SNH

NHO

O O

H

Procaína X Procainamida

O

O

N

N

NH

O

N

N

F.2 – RESTRIÇÃO CONFORMACIONAL.- Otimização racional através da restrição conformacional- Técnicas de restrição:

a) Introdução de grupamento metila.b) Grupos funcionais que podem formar pontes de H.c) Introdução de insaturação.d) Introdução de um ciclo (anelação).

- Pode causar aumento da afinidade fármaco-receptor.- Agonista ou antagonista.


47

Mianserina – BRL-34849:- Antidepressivo de 2ª geração.- Afinidade por receptores 5-HT2, α1, H1.

N

NCH3

HN

NCH3

H

Miaserina BRL-34849

1

1 – Anelamento da subunidade fenietilamina: -Aumento de seletivade pelos receptores serotoninérgicos. - Afinidade pelos receptores 5-HT2 e H1.

Rizatriptan:- Antienxaqueca.- Afinidade por receptores serotonérgicos 5-HT.- Derivado da serotonina.

1 – Substituição da cadeia metil-etil-sulfonamida.- Substituição por anel triazólico. - Rizatripan representa 3ª geração de antienxaquecas crônicas.- Excepcional seletividade como agonista de receptores 5-HT.- Não apresenta efeito de constrição arterial coronariana.

Serotonina

N H

N

H

N

OH

N

NN

N

N

H

Rizatriptan1

Sumatriptan

O

S

O

N

N

N

H

H


48

N

O

NH

O

F.3 – HIBRIDAÇÃO MOLECULAR.- Conjugação de características estruturais de dois compostos bioativos distintos em uma única molécula.

O

O

O

O

H

H

N

Cocaína

N H

N

H

N

OH

Serotonina

Ondansetron:- Propriedades antieméticas.- Antagonista seletivo de receptores 5-HT3.- Controle de efeitos colaterais provocados pelos oncolíticos.

NN

NH

O

Tropisetron

HIBRIDAÇÃO MOLECULAR

Ondansetron

Anelação

Substituição azo aromática.


49

G - QUÍMICA COMBINATÓRIA.

BIOLOGIA MOLECULAR:- Novos alvos farmacológicos.

- Receptores e enzimas.&

HTS – TRIAGEM DE ALTA DEMANDA:- Pouco tempo.

- Pouca quantidade.

- Síntese simultânea de grande quantidade de compostos análogos.- Obtenção de novos compostos protótipos.- Bibliotecas combinatórias.

AUMENTO NA DEMANDA DE COMPOSTOS PROTÓTIPOS

Síntese orgânica tradicional:

A + B à A-B +C à A-B-C à A-B-C

- 25 Compostos protótipos por ano.- Alto custo.

A

n

A

C

B B

C

AB

BB

CB

Pool

AA

BA

CA

AC

BC

CC

AAB

BAB

CAB

AAA

BAA

CAA

AAC

BAC

CAC

ABB

BBB

CBB

ABA

BBA

CBA

ABC

BBC

CBC

ACB

BCB

CCB

ACA

BCA

CCA

ACC

BCC

CCC

A

C

B Pool

A

C

B

n/3

n/9 n/27

Síntese por química combinatória:

- Síntese combinatória em solução.- Síntese combinatória em suporte sólido.


50

Biblioteca de antagonistas da cocaína:

O

O

O

O

H

H

N


51

1536


52

H - MODELAGEM DE FÁRMACOS POR COMPUTADOR.- Simulação de estrutura tridimensional fármaco-receptor.- Testar somente compostos mais promissores.- Conformações tridimensionais de ligante-receptor.

SIMULAÇÃO 3D FÁRMACO-RECEPTOR

AÇÃO BIOLÓGICA

- Encaixe perfeito.- Interação de grupamentos.

- Fármaco – receptor.

Processo de docking:


53

Docking - HIV-1 Protease


54

Futuro:


55

REFERÊNCIAS:

ANDREI, C.C. et al. Da química medicinal à química combinatória e modelagem molecular.São Paulo: Manole, 2003.

BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. Porto Alegre: Artmed, 2001.

GENNARO, A. R. Remington: farmácia. 19.ed. Buenos Aires: Panamericana, 1998. 2v.

KATZUNG, B.G. Farmacologia Básica e Clínica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003.

KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER ,J. H. Química farmacêutica. Rio de Janeiro:Guanabara Koogan, 1988.

RANG, H.P.; DALE, M.M., RITTER, J.M.; MOORE, P.K. Farmacologia. São Paulo : Elsevier, 2005.

THOMAS, G. Química Medicinal: uma introdução. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003.


qm i - 10022007

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