prurido da colestase

7/30/2019 Prurido Da Colestase

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ARTIGO

Rev. Neu rocinci as 10(3): 158-163, 2002

O Prurido da ColestaseRamiro Anthero de Azevedo*Mario Kondo**Acary de Souza Bulle de Oliveira***

RESUMO

Prurido um sintoma comum e complexo. Mais do que qualquer outra modalidade sensitiva ele influenciado peloestado emocional e por alteraes ambientais. Prurido resulta de ativao direta dos nociceptores na pele em resposta leso tecidual e est associado ativao dos receptores opiides no sistema nervoso central. Avanos recentes noentendimento dos mecanismos que levam sensao de prurido tm permitido medidas teraputicas mais efetivas,especialmente nos pacientes com colestase.

Unitermos: Prurido, colestase.

* Professor-adjunto Doutor da Disciplina de Gastroenterologia, Hepatologia e Endoscopia do Departamento de Pediatria da Unifesp-EPM.

** Professor-adjunto Doutor da Disciplina de Gastroenterologia do Departamento de Medicina da Unifesp-EPM.

*** Doutor em Neurologia pela Unifesp-EPM. Responsvel pelo Setor de Doenas Neuromusculares da Unifesp-EPM.

Introduo

O prurido uma das complicaes mais debili-tantes e angustiantes da colestase e que causadificuldades tanto para o paciente e seus familiarescomo para o hepatologista que o acompanha.

Defini-se prurido como uma sensao incmodana pele que leva o indivduo a coar a parte afetada,mesmo na ausncia de leso primria no local1.

Clnica

O prurido pode surgir tanto na colestase agudacomo na crnica de causa intra ou extra-heptica,ocorrendo em 20% a 50% dos pacientes ictricos2.

Pode ser localizado ou generalizado, contnuo ouintermitente. , s vezes, relatado como uma sensaode queimao, formigamento ou de um inseto cami-nhando sobre a pele3,4. Inicia-se, em geral, na palmadas mos e planta dos ps, e progride para superfcieextensora dos membros superiores, face, ouvido e

regio superior do tronco5

.A sua intensidade tambm varivel, podendo serleve, moderada ou intensa. Nos casos leves, dificil-mente ocorrem perturbaes das atividades normaisdo indivduo, o que mais freqente nos de inten-

sidade moderada, inclusive com alteraes impor-tantes do sono. Nos casos intensos, pode levar oindivduo a idias de suicdio ou mesmo a comet-lo.A intensidade pode variar no decorrer do dia e,tambm, de um dia para o outro3.

mais intenso nos pacientes do sexo feminino ese exacerba no perodo menstrual, na gravidez e como uso de estrgenos. Regride quando se instala a falnciaheptica6, e no apresenta correlao com os nveis

de fosfatase alcalina (FA), gama-glutamiltransferase(GGT), bilirrubinas (BTF) ou concentrao srica desais biliares7.

de difcil alvio, levando o paciente a utilizarinstrumentos pontiagudos, tais como escovas, garfos,facas e chaves de fenda para provocar escoriaese, assim, melhorar o incmodo8.

O prurido intenso e no controlado uma dasindicaes de transplante heptico6,9.

Etiopatogenia

Apesar de todos avanos ocorridos na ltimadcada em relao aos mecanismos envolvidos nagnese do prurido na colestase, sua etiologia perma-nece desconhecida10.


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O Prurido da Colestase

Assim como as sensaes de dor, queimao,pontada e presso, o prur ido uma modalidadesensorial transmitida a partir da periferia (Figura 1).Essas sensaes so iniciadas nas terminaesnervosas livres, localizadas na juno dermo-epitelialcom projees para a epiderme, chamadas denociceptores. H trs tipos de nociceptores, a saber:

trmico, mecnico e polimodal. Os dois primeirostransmitem a informao por meio de fibras A,finamente mielinizadas, com velocidade de 5 a 30m/s. O nociceptor polimodal responde a estmulostrmicos, qumicos e mecnicos, por meio de fibrasC, no mielinizadas, com velocidade mais lenta, de0,5 a 1m/s1,11.

As sinapses no corno posterior da medula somediadas por neurotransmissores liberados pelasfibras A e C, sendo o glutamato a principal subs-tncia. Este desencadeia um potencial de ao, noneurnio do corno posterior da medula, pela ativaodos receptores AMPA-glutamato, sendo sua aorestrita vizinhana de onde foi liberado. Outro

neurotransmissor liberado pela fibra C a substnciaP, que no s facilita como tambm prolonga a aodo glutamato, podendo difundir-se e influenciar umagama maior de neurnios no corno posterior damedula11.

As informaes migram para as regies mais altasdo SNC, principalmente por trs vias: os tratosespinotalmico, espinorreticular e espinomesence-flico. Os dois primeiros, aps cruzarem a medula,sobem pela poro anterior at o tlamo e da at ocrtex. O trato espinorreticular faz conexes com

os ncleos da formao reticular na medula e naponte. O trato espinomesenceflico tambm cruza amedula e vai at a substncia cinzenta periaquedutalno mesencfalo14.

Figura 1Via nociceptiva Mediadores qumicos podem sensibilizar

e algumas vezes ativar nociceptores. Trauma ou leso tecidual

libera bradicinina e prostaglandinas, as quais ativam ou

sensibilizam nociceptores. Ativao de nociceptores leva liberao

de substncia P e CGRP (peptdio relacionado ao gene da

calcitonina). Substncia P atua sobre os mastcitos na vizinhana

das terminaes sensitivas, provocando degranulao e liberao

de histamina, a qual diretamente excita os nociceptores.

As informaes vindas dos nociceptores pelasfibras A e C (dor e prurido) chegam medula efazem sinapse com as projees do neurnio de seucorno posterior. Esses neurnios conduzem a infor-mao at as pores mais elevadas do sistemanervoso central, chegando ao crtex. Ao mesmotempo, informaes vindas do mesmo local, pormcarreadas por fibras A, definem de qual parte do

corpo surgiram tais estmulos11

.A dor e o prurido so transmitidos pelas mesmasvias nervosas1. Sabe-se que o prurido transmitido poruma subpopulao de nociceptores polimodais e que sesobrepem aos demais nociceptores, portanto, em ltimainstncia, a informao correta, dor ou prurido, deinterpretao do crtex cerebral12,13 (Figura 2). As termi-naes nervosas livres so mais abundantes nas regiessem folculo piloso, o que explicaria o motivo pelo qualo incio do sintoma, na colestase, ocorre nessas regies(palmas das mos e plantas dos ps).

Figura 2Via nociceptiva ascendente Trs das maiores vias

ascendentes que transmitem informao nociceptiva da medula

espinhal aos centros superiores. O trato espinotalmico a via

nociceptiva ascendente mais proeminente na medula espinhal.

Toda vez que o nociceptor dispara, alm de liberarsubstncia P no corno posterior de medula, tambmo faz localmente atravs de projees laterais daprpria fibra nervosa. A substncia P e o peptdeorelacionado calcitonina, liberados no local de ondepart iram as informaes, estimulam os mastcitoslocais degranularem histamina e, tambm, provocamdiretamente vasodilatao. Esses fenmenos socapazes de sensibilizar o nociceptor, isto , diminuiro limiar de excitao dessa terminao nervosa quepassa a desencadear potenciais de ao aos mnimos

Mastcito

Histamina

Bradicinina

Prostaglandina

Vaso sanguneo Cordo espinhal

Leso 5-HT

CGRP

Substncia P

Gnglio da raiz dorsal

k+

CGRP

Substncia P

Ao crtex de associaoCrtex sensitivo

somtico

Tlamo:

n. lateral

central

ncleo

lateral

posterior

central

Ponte

Medula

Cordo

espinhal

Cpsula

interna

Formao

reticular

Mesencfalo

Formaoreticular

Giro

ps-central

Colculo

inferior

Colculo

superiorSubst. cinzenta

periaquedutal

ESPINOTALMICO ESPINORRETICULAR ESPINOMESENCEFLICO

Formao

reticular


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estmulos. H substncias endgenas que apresentamessa propriedade e, dentre elas, algumas que estoaumentadas na circulao de indivduos colestticos,tais como: prostaglandinas, fator ativador deplaquetas, citocinas, substncia P, peptdeo vasoativointestinal (VIP), peptdeo relacionado a calcitonina,leucina encefalina e metionina encefalina12,13.

Portanto, na colestase, as informaes chegam muitomais facilmente ao nvel central, elevando o tnusdesses sistemas.

Por outro lado, esse excesso de informaes deveser modulado, ou seja, elas precisam ser reguladas einibidas, e tal processo ocorre tanto em nvel medularquanto central15.

As informaes vindas da periferia pelas fibras Cfazem sinapse com o neurnio do corno posterior damedula e, ao mesmo tempo, com o interneurnioinibitrio justaposto, estimulando o primeiro e inibindo

o segundo, mantendo o fluxo da informao. Porm,as fibras A, vindas da mesma regio, ativam oneurnio inibitrio e esse, atuando no neurnio docorno posterior da medula, diminui o excesso deinformaes e serem transmitidas. Esse fato poderiaexplicar porque os hepatopatas utilizam instrumentospont iagudos pa ra o al vio do pr ur ido, ou se ja ,estimulam as fibras A locais para inibir a transmissoda sensao de prurido, vindos desse local, em nvelmedular15.

Outra via de modulao das informaes ocorreem nvel central, pois o trato espinomesenceflico,na regio da substncia cinzenta periaquedutal, fazconexo com o sistema serotoninrgico que, aoreceber maior nmero de informaes, apresentatnus aumentado e se torna hiperexcitvel. Desselocal partem fibras descendentes que vo at a regiodo corno posterior da medula de onde partiu a infor-mao e l liberam encefalina, um neurotransmissorque ocupa os receptores opiides , inibindo a degra-nulao de glutamato e substncia P, levando aobloqueio da informao (Figura 3). Porm, essereceptor o mesmo da morfina e ocupa levando a

analgesia e ao prurido11

.Estudos experimentais mostram que ao se injetarplasma de indivduos colestticos em macacos, estespassam a apresentar prurido aps um certo perodode tempo. Estudos realizados em ratos colestticos,por ligadura do coldoco, mostram que esses animaisapresentam retardo no reflexo de retirada da caudafrente a um estmulo doloroso, e que tal reflexo voltaao normal ao receber drogas antagonistas opiides.A anlise de hepatcito de ratos colestticos, porligadura do coldoco, mostra maior expresso de

RNA-mensageiro para a sntese de metionina e leucinaencefalina. Portanto, pode-se supor que o fgadolesado seja capaz de produzir algumas substncias(leu-enc e met-enc), que ganhariam a circulao,atravessariam a barreira hematoenceflica e se ligariamaos receptores opiides , desencadeando analgesiae prurido16-18.

Figura 3Via nociceptiva descendente Controle da funo dos

neurnios nociceptivos da medula espinhal. Na medula espinhal,

essas vias descendentes inibem os neurnios nociceptivos atravs

de conexes diretas ou de interneurnios nas camadas superficiais

no corno posterior.

Com o aumento do limiar de dor e persistindo oprurido, o indivduo entra em um crculo vicioso deprurido e auto-escoriao, elevando-se o risco deinfeces secundrias.

Sabe-se que o prurido pode ter origem central(doenas neurolgicas ou psiquitricas) e, no caso dacolestase, isso se deve hiperestimulao dos sistemasopiodrgicos e serotoninrgicos que participam commaior ou menor intensidade na gnese desse fenmeno6.

Tratamento

O tratamento do prurido da colestase deve levarem considerao aspectos fisiopatolgicos e,portanto, a teraputica ideal deve ser com uma com-binao de medidas gerais e drogas que podem variarde um paciente para outro.

O tratamento do prurido da colestase deve seiniciar por medidas gerais, sendo fundamental ahidratao da pele para evitar o seu ressecamento, o

Substncia cinzenta

periaquedutal

Locus cerleos

Ncleo magnoda rafe

Funculo

dorsolateral


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qual estimula ainda mais o prurido. Outro aspecto o de manter as unhas das mos bem aparadas eincentivar o uso de mangas e meias compridas, assimcomo luvas, principalmente noite, no sentido de seevitar escoriaes, infeces secundrias e o pruridonodularis10,19.

O tratamento medicamentoso pode ter comoprimeira abordagem a tentativa de diminuir a quantidadede substncias ditas pruritognicas no organismo. Asresinas de troca inica ou substncias quelantes, taiscomo colestiramina e colestipol, administradas por viaoral, apesar de serem hidroflicas, so insolveis emgua, ligando-se aos cidos biliares e a outros compo-nentes orgnicos, impedindo, assim, a absoro epromovendo sua excreo fecal20.

A colestiramina administrada na dose de 0,25 a0,5 g/kg/dia (mximo de 16 g/dia), dividindo-se emtrs a quatro tomadas, devendo ser ingerida duas horas

antes das refeies, misturada a um suco de frutas.O principal efeito colateral a constipao, podendoocorrer tambm diarria, esteatorria e diminuioda absoro de clcio e vitaminas lipossolveis. Entre-tanto, difcil manter tal tratamento na infncia devidoao baixo ndice de aderncia3,21.

As drogas que ativam o sistema oxidativo micros-somal do fgado, levando a um possvel aumento dametabolizao e excreo de substncias prurito-gnicas endgenas, so o fenobarbital e a rifampicina.

O fenobarbital parece ter apenas efeito sedativo,no atuando diretamente contra o prurido. A dose de 2 a 5 mg/kg/dia20.

A rifampicina parece ser mais eficaz em aliviar oprurido e induzir melhora laboratoria l, principal -mente da GGT22, em particular nas crianas, quandousada na dose de 10 mg/kg/dia divididos em duastomadas23-26. O mecanismo responsvel parece sera ativao do citocromo P450 monooxigenase, quepromove a 6 hidroxilao dos cidos biliares eestimula sua excreo renal27 . Porm, podemocorrer alteraes da AST, ALT, GGT, FA e BTF,devido hepatotoxicidade e a mesmo outros efeitos

colaterais, tais como reao de hipersensibilidadeidiossincrsica (mialgia, febre, cefalia, artralgia emanifestaes gastrointestinais) e depressomedular25,28.

O cido ursodeoxiclico ou ursodiol um cidobiliar hidroflico que, ao ser administrado por tempoprolongado, modifica a proporo dos sais biliaresendgenos e diminui a quantidade daqueles mais lesivosao hepatcito; alm disso, tem efeito colertico eimunomodulador. A dose de 10 a 15 mg/kg/dia(mximo de 600 mg/m2/dia), sendo a diarria o efeito

colateral mais comum no incio do tratamento e quese reverte com a correo da dose29,30.

Portanto, para o tratamento inicial do prurido dacolestase, na faixa etria peditrica, alm das medidasgerais devemos associar o cido ursodeoxiclico e,a seguir, a rifampicina.

Por outro lado, como se sabe, o prurido pode terorigem central e, como vimos, no caso da colestaseos sistemas opiodrgicos e serotoninrgicos estohiperestimulados; portanto, drogas antagonistas queatuam em tais sistemas tm sua aplicabilidade prticano tratamento desse sintoma.

Drogas antagonistas de receptores opides tmsido utilizadas para impedir a estimulao central31,32,sendo as principais a naloxona, a naltrexona, onalmefene e o propofol.

A naloxona deve ser aplicada por via intravenosa(IV), intramuscular (IM) ou subcutnea (SC), sendomuito til no tratamento de emergncia para intoxi-caes ou depresso respiratria por opides, e deveser preparada diariamente. A dose recomendada parao prurido de 2 mcg/kg/min, infuso contnua,relatando-se diminuio do prurido, porm semregresso completa do sintoma20,33.

A naltrexona, utilizada para tratamento dos obesos,alcolatras e dependentes de drogas, pode ser admi-nistrada por via oral, porm freqentemente ocorremnuseas e sintomas de privao de opiides (astenia,irritabilidade, insnia, hipertenso arterial, emegre-

cimento, artralgia e mialgias). A dose para adultos de50 mg/dia ou 100 mg em dias alternados, porm deve-seiniciar com 25 mg para diminuir os efeitos colaterais.No h dose definida para a faixa peditrica34-38.

O nalmefene quimicamente semelhante naloxona, tendo como vantagens a biodisponibilidadepor via oral, ao antagonista mais potente,metabolizao mais lenta e, portanto, meia-vida maislonga. A dose de 0,25 mcg/kg38-40, porm no estdisponvel comercialmente em nosso meio.

O propofol um poderoso agente anestsico de

curta durao que alivia o prurido causado pelamorfina e pela colestase. Tal efeito decorre da aohipntica, atuando por depresso da excitao ventrale dorsal da medula causada pelos agentes opiidesendgenos. A dose de 1,5 a 2 mg/kg/dia33,41.

A ondansetrona, um antagonista serotonnico,excelente antiemtico, alivia o prurido grave quandoaplicada por via venosa, porm sua durao de horas.A dose para crianas de 0,1 mg/kg, IV; ou de 4 a 11anos, no mximo 4 mg; e acima de 12 anos, mximode 8 mg42-45.


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Outras medidas, como plasmafrese5, fotote-rapia46,47, anti-histamnicos, andrgenos anablicos,anestsicos locais ou sistmicos (lidocana)48, corti-cides5 e dietas, no apresentam boa relao custobenefcio em relao melhora do prurido, alm depossveis complicaes.

Em determinados casos, esgotando-se as possibili-dades de tratamento clnico medicamentoso, sugere-seuma abordagem cirrgica para a melhora do prurido.Dois procedimentos so descritos, a saber: derivaobiliar parcial e excluso do leo terminal.

A drenagem biliar parcial, como tratamento paraa colestase intra-heptica familiar progressiva tipo1 e 2, tem mostrado bons resultados em pacientesno-cirrticos, com melhora do prurido, normali-zao da funo sinttica do fgado, melhora dometabolismo de lpides e da curva de crescimentoem crianas49-51.

Outra cirurgia proposta nesses casos a exclusodo leo terminal, local onde ocorre absoro ativa desais biliares. Os resultados so semelhantes e o proce-dimento apresenta como vantagem a ausncia de esto-mias e a reversibilidade da cirurgia52,53. Nesses casosdeve-se repor as vitaminas B6 e B12 por via oral.

Em determinados casos, apesar de a funo hep-tica se mostrar relativamente preservada, sendo oprurido intratvel por qualquer outra medida e comsrias repercusses para o paciente, deve-se indicaro transplante de fgado6.

SUMMARY

The pruritus of cholestasis

Pruritus is a complex perception. More than anyother sensory modality it is influenced by emotionalstate and environmental contingencies. Pruritusresults from the direct activation of nociceptores inthe skin in response to tissue injury and is associatedto activation of opioid receptors in the central nervoussystem. Recent advances in understanding the basic

physiology of pruritus mechanism have led to someeffective therapies, mainly in cholestatic patients.

Keywords

Pruritus, cholestatic patients.

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prurido da colestase

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