Colestase neonatal:Principais causas & abordagem diagnóstica

Icterícia

Icterícia: Recém-nascidos e lactentes

Tema: Importante para o Pediatra!

Sinal Comum60% - 80%

RN

Icterícia: diagnóstico diferencial

Doenças

infecciosas

Doenças

hematológicas

Diagnóstico diferencial

Amplo Heterogêneo

Doenças com

prognósticos

diferentes

Doenças do

fígado

e vias biliares

Icterícia: prognóstico

Evolução

Satisfatória

Qualidade de vida Sobrevida

Tratamento precoce

Fígado

Outros órgãosLesões irreversíveis

Sem o tratamento

Icterícia: prognóstico

Colestase: suspeição diagnóstica

Icterícia: 60% - 80% dos RN

Sinal comum Frequente: icterícia fisiológica

Sinal muitas vezes pouco valorizado, nos cuidados da atenção básica à saúde do RN e lactente.

Colestase neonatal: tema do Pediatra

Suspeição diagnóstica!

Metabolismo da bilirrubina

Lactente ictérico: diagnóstico diferencial

Colestase: definição e etiologia

Situação no Brasil

Doenças que cursam com colestase

Metabolismo da bilirrubina

Células do SRE

Bilirrubina-albumina

Bilirrubina

Sinusóides

Circulação

Hepatócito

CB

Espaço de Disse

Heme↓

Biliverdina

Bilirrubinanão conjugada

RE

Bilirrubinaconjugada

Heme↓

Biliverdina↓

Bilirrubina

Metabolismo da bilirrubina

Células do SRE

Bilirrubina-albumina

Bilirrubina

Sinusóides

Circulação

Hepatócito

CB

Espaço de Disse

Heme↓

Biliverdina

Bilirrubinanão conjugada

RE

Bilirrubinaconjugada

Secreção

Conjugação CaptaçãoHeme

↓Biliverdina

↓Bilirrubina

Produção

Metabolismo da bilirrubina

Células do SRE

Bilirrubina-albumina

Bilirrubina

Sinusóides

Circulação

Hepatócito

CB

Espaço de Disse

Heme↓

Biliverdina

Bilirrubinanão conjugada

RE

Bilirrubinaconjugada

Secreção

Conjugação

BI

BD

Captação

BIHeme

↓Biliverdina

↓Bilirrubina

Produção

BI

Santos J, Carvalho E, Seixas RB, 2012.

Icterícia: RN e lactentes

Fluxo biliar

Bilirrubina direta Bilirrubina indireta

Produção Conjugação Alterações

anatômicas ou funcionais do

sistema biliarHemóliseCefalohematomaHiperesplenismo

FisiológicaLeite MaternoCrigler – Najjar

Gilbert Colestase

Captação

FármacosSepses

Icterícia

Reticulócitos: N Reticulócitos

Patológico!

Secreção biliar

Grandes ductosVB extra-hepáticas

Pequenos ductosVB intra-hepáticas

Canalículos Transportadores

Colestase

Atresia biliar Síndrome de Alagille

PFIC

Colestase: perfil epidemiológico

Balistreri WF, Bezerra JA. Whatever happened to "neonatal hepatitis"?

Clin Liver Dis. 2006 Feb;10(1):27-53

Década de 70

2004

Colestase: abordagem diagnóstica

Fezes coradasUrina clara AcoliaColúria

Todo RN ou lactente que apresente BD > 1.0 mg/dl (17umol/L),

merece investigação diagnóstica.

Icterícia com idade > 14 dias de vida, solicitar: hemograma, BTF e reticulócitos.

Suspeição diagnóstica

1. Avaliar: cor das fezes e urina

Investigação!

2. Duração:

Colestase: abordagem diagnóstica

ImagemUltrassonografia de abdome.Rx de torax (doença pulmonar e cardíaca).Rx de coluna: anomalias da coluna vertebral, como vértebras de borboleta.Ecocardiograma.DISIDA: cintilografia de vias biliares (avaliar permeabilidade das vias biliares extra-hepáticas).

Exames: nível 1

Definir a gravidade da doença hepática e a etiologia da colestase.

Urina: análise de urina e urocultura.

Sangue:Hemograma, reticulócitos e plaquetas. AST, ALT, FA, GGT, BTF, proteinograma e glicose. INR (TAP), TTPAEletrólitos, cálcio, fosfato, magnésio, uréia, creatinina.TSH e T4L.Sorologias: CMV, herpes simples, hepatite B, rubéola, reovírus tipo3, adenovírus, enterovírus, parvovírus B19, HIV, toxoplasmose e sífilis.Alfa-1-antitripsina/fenótipo (Pi).

OutrosTeste do suor.Avaliação oftalmológica (geral, lâmpada de fenda e fundo de olho.)

Colestase: abordagem diagnóstica

Ideal: teste do pezinho com espectrometria de massas em Tandem.Metabolismo: amônia, lactato, colesterol, galactose-1-fosfato uridiltransferase nas hemácias, succinilacetona (sangue ou urina) e ácidos orgânicos urina.Geral: ácidos biliares séricos, cortisol.Gasometria arterial.Transferrina, ferritina.Lipidograma.Eletroforese de proteínas.Alfafetoproteína (consultar tabelas para faixas etárias).CK – CKMB.Urina: cetonas, glicose, fosfato, cálcio, proteínas.

Exames: nível 2

Definir a etiologia da colestase.

Exames: nível 3

Etiologia da colestase.

Biopsia hepática.Genética: avaliação de painel de genes/exoma.Outros, como focalização isolelétrica de transferrinas, avaliação de doenças de depósito, conforme cada caso.

Colestase: abordagem diagnóstica

Identificar situações que ameaçam a vida

Doenças com possibilidade de tratamento

Objetivo inicial:

Doenças infecciosas (infecção por gram negativo)

Metabólicas

- Galactosemia

- Tirosinemia

- Erro inato do metabolismo dos sais biliares

Fibrose cística

Endocrinopatias (hipopituitarismo)

Atresia biliar

Tratamento cirúrgico

Tratamento clínico

Icterícia colestática?

Duodeno

Bilirrubina

Colesterol

Ácido biliar

Fosfolipídeo

Colestase: importante!

FígadoBile

Definição: Diminuição da secreção biliar.

Colestase

Retenção dos componentes da bile

Ácidos biliares

Substâncias

Pruridogênicas

Lipídeos

Bilirrubina

Redução da bile no intestino

Redução da concentração

intraluminar de sais biliares

Má-absorção

EsteatorréiaDeficiência de

vitaminas lipossolúveis

Desnutrição

A Cegueira noturna

D Raquitismo/ osteomalácia

E Degeneração neuromuscular

K Coagulopatia

Retardo do desenvolvimento

neuropsicomotorHipertensão portalCirrose biliar

Progressão da hepatopatia

0

Hipertensão portalCirrose biliar

Circulação colateralHiperesplenismoAsciteSíndrome heparorrenal

Progressão da hepatopatia

Síndrome hepatopulmonar

Varizes esofágicas

Ácidos biliares

Lesão mitocondrialLesão de membrana celularApoptose dos hepatócitos

Damage associated molecular patterns

Hepatócitos InflamaçãoColangiócitos Lesão hepática Células estreladas Fibrose

Fezes coradasUrina clara AcoliaColúria

Todo RN ou lactente que apresente BD > 1.0 mg/dL (17umol/L),

merece investigação diagnóstica.

Icterícia com idade > 14 dias de vida, solicitar: hemograma, BTF e reticulócitos.

Suspeição diagnóstica1. Avaliar: cor das fezes e urina

2. Duração:

JPGN 2017;64: 154–168

Duração e BD!

Cor das fezes e urina: faz parte do exame clínico da criança ictérica.

3

2

Cartela colorimétrica das fezesColorimetria: ciência e prática de determinar e especificar cores

quanto a matiz, saturação e intensidade.

Fezes coradasFezes acólicas

Fezes hipocólicas

4

Fezes Suspeitas

Colestase: suspeição diagnóstica

Colestase: diagnóstico etiológico

Alterações dos ductos biliares extra-hepáticos

Atresia biliarCisto de colédocoColedocolitíase / barro biliarPerfuração espontânea das vias biliares extra-hepáticasColangite esclerosante neonatal

Doenças hepatocelulares(colestases familiares)

Deficiência de alfa-1-antitripsinaDesordem na síntese dos ácidos biliaresDefeito na conjugação dos ácidos biliaresColestases intra-hepáticas familiares 1, 2, 3, 4 e 5Colestase neonatal transitória

Doenças multissistêmicas Síndrome de AlagilleSíndrome da artrogripose-disfunção renalDistúrbio congênito da glicolisaçãoFibrose císticaDoença mitocondrialSíndrome da colangite esclerosante neonatal com ictiosePanhipopituitarismoTrissomia 21

Erros inatos do metabolismo

Defeito no ciclo da uréia:- Deficiência de citrina- Deficiência de ornitina transcarbamilase

Alteração no metabolismo de carboidrato:- Galactosemia

Alteração no metabolismo dos aminoácidos:- Tirosinemia

Alteração no metabolismo dos lipídeos:- Niemann-Pick tipo C- Deficiência da lipase ácida lisossomal

(doença de Wolman)

Causas infecciosas Infecção do trato urinárioSífilisToxoplasmoseRubéolaCitomegalovírusHerpes vírus

Colestase neonatal: diagnóstico diferencial

Colestase: diagnóstico diferencial

MultifatorialPrematuro

NPP (tóxicas)Fármacos

SFAJejum

Cirurgia

CIH

Fam

iliar

es

Identificar situações que ameaçam a vida

Possibilidade de tratamento

Colestase: diagnóstico diferencial

Objetivo inicial:

Doenças infecciosas (infecção por gram negativo)

Genético / Metabólicas

- Galactosemia

- Tirosinemia

- Erro inato do metabolismo dos sais biliares

- LALD

- Fibrose cística

Endocrinopatias (hipopituitarismo)

Atresia biliar

Cirúrgico

Clínico

AVBHE: definição

Definição: colangiopatia obstrutiva

Atresia Biliar

Transplantes hepáticos

pediátricos (50%).

“Principal”

Principal causa de colestase neonatal

(25%).

Colangiopatiamais comum em crianças

Colangiopatia mais

rapidamente progressiva. Desafio!

ss

Kasai: Portoenterostomia

Esperança de vida!

1959

Sem esperanças …

‘Corrigindo o incorrigível’

Idade do paciente no

momento da

portoenterostomia (dias)

Drenagem biliar após a

portoenterostomia (%)

< 60 70 a 80

60 a 90 40 a 50

90 a 120 25

> 120 10 a 20

Atresia Biliar

Doença grave: 100% óbito até os 03 anos de idade nos casos não tratados

Primeira descrição: Dr Eli Ives (1829):‘Jaundice sometimes appears at birth, indicated by thedark yellow color of the countenance and arising fromobstruction of the liver’, and that ‘cases are generallyincurable’. (1 marco histórico).

5

Era uma vez ...

Atresia Biliar: Diagnóstico

Clínica

Laboratório

Imagem

Biópsia

Atresia Biliar: fenótipos

Atresia biliar isolada 80 a 84% dos casos. Sem outras anomalias.

Atresia biliar não sindrômica 6% dos casos. Associação com pelo menos uma malformação. Sem alterações esplênicas ou de lateralidade.

Forma cística 8 a 10% dos casos. Associada com dilatações císticas das vias biliares. Em geral: melhor prognóstico. Pode ter suspeita intra-útero

Atresia biliar associada com malformações esplênicas (BASM) 4 a 14% dos casos. Poliesplenia/asplenia. Alterações de lateralidade (situs inversus). Outras anomalias congênitas. Usualmente: pior prognóstico.

Malformações mais comuns:CardiovascularesGastrointestinaisGenitourinárias

6 Comum: icterícia negligenciada!

Estratégias para o diagnóstico precoce Atresia biliar

Biópsia hepática

Fezes:- Coloração- Sal biliar

- US- ElastografiaColangio RM

DISIDA

- Bil Direta- GGT

-Biomarcadores

Colangiografia:- CPRE - Laparoscópica- Cirúrgica

Cartela de cores das fezes

Avaliar a sensibilidade e especificidade do cartão colorimétrico (CC) das fezes, utilizado para triagem de colestase neonatal, ao longo de 19 anos, no Japão.

Avaliar a influencia do CC na idade do Kasai e sobrevida com fígado nativo.

J Pediat, 2015.Objetivos

1994 à 2011: cartão de cor das fezes foi distribuído para todas as mulheres grávidas na Prefeitura de Tochigi, Japão.

Antes ou durante o exame de saúde pós-natal de 1 mês, as mães retornaram com a cor completa das fezes no cartão, para o pediatra ou obstetra atendente. Todos os casos suspeitos de atresia biliar foram encaminhados para exame posterior.

Coorte de 19 anos

Foram selecionados 313.230 bebês nascidos vivos.

34 pacientes: atresia biliar.

Reavaliação (1 mês)

Diagnóstico de atresia biliarSensibilidade: 76,5% (IC 95%: 62,2-90,7)Especificidade: 99,9% (95% IC 99,9-100,0)

Média de idade do Kasai59,7 dias(melhor)

Sobrevida com fígado nativo 5 anos: 87,6%10 anos: 76,9%15 anos: 48,5% (melhor)

Custo-efetivoAtresia biliar: icterícia não é óbvia (melhor)

Cartão colorimétrico das fezes

Pediatrics 2011;128:e1428–e1433

Patients with biliary atresia have elevated direct/conjugated bilirubin levels shortly after birth

Sanjiv Harpavat, Milton J. Finegold, Saul J. Karpen.

Atresia biliar (n=61): nascidos entre 2007 e 2010 (Texas Children’s Hospital). Resultados: BD no nascimento (maternidade).Excluídos: BASM e prematuros. Grupo controle: RN sem doença hepática (saudáveis).

Bilirrubina direta/conjugada

Retrospectivo

Atresia biliar56%: BD (mesmo com BT normal)79%: relação BD/BT= 0,2

Pacientes com atresia biliar: Podem ter BD elevada (48 hs de vida) e BT dentro da normalidade.

The parameters that help to differentiate biliary atresia from other diseases

Makoto Hayashida, Toshiharu Matsuura, Yoshiaki Kinoshita, Genshiro Esumi, KoichiroYoshimaru, Yusuke Yanagi, Yoshiaki Takahashi and Tomoaki Taguchi

Kyushu University (Japão)

Janeiro de 2000 à dezembro de 2013 (14 anos):37 patients submetidos à colangiografia cirúrgica.

Dois grupos: portadores de AB e outras causas de colestase neonatal.

GGT

Estudo retrospectivo

The parameters that help to differentiate biliary atresia from other diseases

Makoto Hayashida, Toshiharu Matsuura, Yoshiaki Kinoshita, Genshiro Esumi, KoichiroYoshimaru, Yusuke Yanagi, Yoshiaki Takahashi and Tomoaki Taguchi

The parameters that help to differentiate biliary atresia from other diseases

Makoto Hayashida, Toshiharu Matsuura, Yoshiaki Kinoshita, Genshiro Esumi, KoichiroYoshimaru, Yusuke Yanagi, Yoshiaki Takahashi and Tomoaki Taguchi

Diagnostic performance of sonographic features in patients with biliary atresiaA systematic review and meta-analysis

Hee Mang Yoon, Chong Hyun Suh, Jeong Rye Kim, Jin Seong Lee, Ah Young Jung, Young Ah Cho.J Ultrasound Med 2017; 1-12

Achados ultrassonográficos para diagnóstico de atresia biliar

Estudos elegíveis:1444

17 estudos

Ultrassonografia de abdome

Metanálise

3 ou 4 mm: fator de heterogeneidade entre os estudos.

Sensibilidade: 85%Especificidade: 97%

Ultrassonografia de abdomeDiagnostic performance of sonographic features in patients with biliary atresia

A systematic review and meta-analysisHee Mang Yoon, Chong Hyun Suh, Jeong Rye Kim, Jin Seong Lee, Ah Young Jung, Young Ah Cho.

J Ultrasound Med 2017; 1-12

Outros sinais importantesAlterações morfológicas da vesículaColédoco não visualizadoPresença de fluxo subcapsular Artéria hepática

Sinal do cordão triangular

Cintilografia (DISIDA)

Janeiro de 2005 à dezembro de 2009 (05 anos)47 crianças com BD(> 20 micromol/ BT dos quais 20% BD)

DISIDA (imagem de 24 horas)Resultados: comparados com colangiografia cirúrgica

Sensibilidade: 100% Especificidade: 63.6% Valor preditivo positivo: 53.8% Valor preditivo negativo: 100% Acurácia: 74.5%

Método não invasivo e sem sedação.Alta sensibilidade e VPN: podem evitar intervenção cirúrgica.

Comparison of different noninvasive diagnostic methods for biliary atresia: a meta-analysis

Jin-Peng He, Yun Hao, Xiao-Lin Wang, Xiao-Jin Yang, Jing-Fan Shao, Jie-Xiong Feng Wuhan

World J Pediatr 2016;12(1):35-43

Incluídos: 31 estudos

UltrassonografiaSensibilidade: 74.9% (70.4%-79.1%)Especificidade: 93.4% (91.4%-95.1%)

DISIDASensibilidade: 93.4% (90.3%-95.7%) Especificidade: 69.2% (65.1%-73.1%)

Colangiografia por RMSensibilidade: 89.7% (84.8%-93.4%)Especificidade: 64.7% (58.0%-71.0%)

The value of pre-operative liver biopsy in the diagnosis of extrahepatic biliary atresia: A systematic review and meta-analysis

James Y.J. Lee, Katrina Sullivan, Dina El Demellawy, Ahmed NasrJournal of Pediatric Surgery, 2016.

Biópsia hepática

Estudos elegíveis:4947

22 estudos

Sensibilidade: 91,2%Especificidade: 93,0% VPP: 91,2%VPN: 92,5% Acurácia: 91,6

Dois grupos de análise:< 60 dias> 60 dias

Alta sensibilidade Alta especificidade

Avaliação global

Proliferação do ducto biliar

Diagnostic and Prognostic Significance of Various Histopathological Features in Extrahepatic Biliary Atresia.

Shenbagam Jeevakarunyam Muthukanagarajan, IndumathiKarnan, PadmanabanSrinivasan, PappathiSadagopan, Saraswathy Manickam.

J Clic Diag Res. 2016 Jun, Vol-10(6): EC23-EC27

Fibrose

Plugs biliares

Colangiografia cirúrgica

Pode: comprometimento hepático.

Hepatomegalia com

hipoglicemia

Glicogenose I ou IIIDefeitos neoglicogêneseHiperinsulinismo grave

Insuficiência hepática

GalactosemiaIntolerância hereditária à frutoseTirosinemiaHemocromatoseneonatal (GALD)Mitocondriopatias

Colestase

GalactosemiaFrutosemiaDeficiência de A1-ATEIM ácidos biliaresColestases familiaresMitocondriopatiasLipidosesFibrose císticaEndocrinopatiasDefeitos oxidação

de ácidos graxosHemocromatose (GALD)

Doença de depósito

D. GaucherD. Niemann-PickMucopolissacaridosesDeficiência de lipase ácida

Erros inatos do metabolismo

Alta mortalidade e morbidade!

20%: transplantes hepáticos pediátricos

Erros inatos do metabolismo

Criança que não evolui bem!

Vários sinais ou sintomas:

VômitosAcidoseHipoglicemiaConvulsõesAtraso do DNPM

Cuidado: Diagnóstico de sepses!

GalactosemiaDiarréiaPerda de pesoAnorexiaVômitosHipoglicemia

Substâncias redutoras na urina: positivaCromatografia urinária: galactoseDiminuição da atividade da enzima galactose-1-fosfato uridiltransferase nos eritrócitos.Estudo genético.

Cirrose: precoceSepses por E.coli

Retardo mentalCatarata

IcteríciaHepatomegalia

Alterações renais

Deficiência da galactose-1-fosfato-UDP-transferase

Tratamento: suspensão da galactose da dieta!

Tirosinemia

VômitosDiarréiaHipodesenvolvimentoRaquitismoDefeito tubular renalHipoglicemia, podendo levar a retardo mental

Alfafetoptroteína elevadaAlterações hemorrágicasNíveis elevados de tirosina e metioninaSuccinilacetona urinária elevadaAminoacidúria e tirosinúriaEstudo genético

Deficiência da fumarilacetato hidrolase

Clínico: NTBC + dieta(2[2-nitro-4-trifluoro metil benzoil]-1-3-ciclohexano diono)

Transplante hepático: Conforme época do diagnóstico e evolução

Tirosinemia: desnutrição e raquitismo

Deficiência da lipase ácida lisossomalDoença de depósito lisossômico

Autossômica recessiva Gene LIPADeficiência de LAL em crianças e adultos:Doença de depósito de ésteres de colesterol

Deficiência da lipase ácida lisossomalDoença de depósito lisossômico

Deficiência de LAL em bebês, também conhecida como doença de Wolman, é rapidamente fatal, geralmente nos primeiros 6 meses de vida.

Terapêutica enzimática: sebelipase alfa

Doença hepática gestacional aloimune - GALD (Gestational Alloimmune Liver Disease)

GALD: “doença”

HN: “sintoma”

Responsável: maioria dos casos de hemocromatose neonatal.

GALD: etiologia e patogênese

Proteína expressa pelos hepatócitos fetais

Antígeno alvo:Ag de superfície dos hepatócitos

Antígenos liberados por vesículas (exocitose) ouproteínas hepatocitáriasliberadas no processo de apoptose dos hepatócitos

Pan X, Kelly S, Melin-Aldana H, Malladi P, Whitington PF. Novel mechanism of fetal hepatocyte injury in congenitalalloimmune hepatitis involves the terminal complement cascade. Hepatology. 2010 Jun;51(6):2061-8.

Produção de IgG específico para o fígado fetal

Ausência (perda) de tolerância a estes antígenos

Sensibilização materna

\

YYY

YAtivação do complemento

Imunohistoquímica para C5b-9 (neoantígeno formado durante a cascata de ativação do complemento) demonstra praticamente todos os hepatócitos nos casos de GALD afetados

por injúria mediada por complemento.

Doença hepática gestacional aloimune - GALD (Gestational Alloimmune Liver Disease)

Expansão do fenótipo da doença hepática

Suspeitar em casos inexplicados de perdas e óbitos fetais

PrematuroDoença intrauterina

Manifestação precoceGrave

Retardo de CIUOligohidramnio

Falência hepática e insuficiência de múltiplos órgãosRaro: manifestação tardia

Exame laboratorial Resultado

Hemograma Anemia

Dosagem de Ferro Elevada

Dosagem de transferrina Baixa (disfunção hepática)

Dosagem de eritropoetina Baixa

Dosagem de ferritina Elevada (>800ng/mL)

Glicemia Baixa

Alfafetoproteinemia Elevada (100.000 a 600.000)

Albumina Baixa

Aminotransferases Discretamente elevadas (100)

Dosagem de bilirrubina Elevada (30mg%)

Laboratório

Sínd. de Alagille

BRICsPFICs

Def. A1AT

Erro inato do met. dos SB

Colestases intra-hepáticas familiares

PFIC 1

PFIC 2

PFIC 3

PFIC 4

PFIC 5

PFIC 6

10 a 15% Colestaseneonatal

Colestases intra-hepáticas familiares

Morbidade Qualidade

de vida

10 a 15% TxHem crianças

Importante!

Fígado

Intestino delgado

Veia porta

Ducto biliar comum

Vesícula biliar

Formação e secreção da bile

Circulação enterohepática

VP

ATP

Fosfatidilserina

Fosfatidilcolina

Sal Biliar

Colesterol

Fosfatidiletanolamina

Esfingolipídeo

Citoplasma

Canalículo

Cólico: 2/3Quenodióxicólico: 1/3

Hepatócito

Junções celulares

Micelas

Condições normais

Fosfatidilserina

Fosfatidilcolina

Sal Biliar

Colesterol

Fosfatidiletanolamina

Esfingolipídeo

Citoplasma

Canalículo

Cólico: 2/3Quenodióxicólico: 1/3

Hepatócito

Junções celulares

Micelas

Deficiência de BSEP

Síndrome de Byler

Deficiência BSEP

PFIC2

1997

Gene: ABCB11 ou BSEP

Cromossomo 2q24

Proteína: BSEPFunção: Bomba de transporte do sal biliar

Essencial para o fluxo biliar dependente do sal biliar

PFIC 2: etiologia

Derivação biliar parcial externa

PFIC1: prurido

Deficiência FIC1 Deficiência BSEP Deficiência MDR3

Icterícia precoce Nascimento

(nascimento-9 meses)

Nascimento

(nascimento -6 meses )

1 mês

(1 mês -20 anos )

Progressão para

cirrose

3 anos

(2-7 anos )

6 meses

(6 meses -10 anos )

5 meses

(5 meses -20 anos )

Sintomas extra-

hepáticos

Diarréia, pancreatite,

perda da audição,

pneumonia

Nenhum Nenhum

Colelitíase Não Sim Sim

Laboratório (soro)

GGT Normal/baixo Normal/baixo Alto

ALT Elevada 5X N 5XN

Colesterol Elevado Frequent. elevado Normal

Ácido biliar Alto Alto Alto

Albumina Baixa Usualmente normal Normal

Laboratório (bile)

Àcido biliar Baixo Baixo Normal

Fosfolipídios Normal Normal Baixo

Complicações

Hepatocarcinoma Não Sim Em camundongo

Colangiocarcinoma Não Sim Não

Tumor pancreático Não Sim Não

No enxerto hepático

Esteatohepatite Sim Não Não

Recorrência pós-TxH Não Sim Não

Síndrome de Alagille

Fácies com aspecto característico daSíndrome de Alagille. Fronteproeminente, olhos aprofundados e comhipertelorismo moderado, nariz em selacom a extremidade arredondada emandíbula pequena com queixopontiagudo, que dão à face umaaparência triangular.

Vértebra em borboleta

Ductopenia intrahepática. Ausência de ducto biliar no espaço porta.

Síndrome ARC (artrogripose-renal-colestase )

GGT: normal

Colestase: abordagem diagnóstica

ImagemUltrassonografia de abdome.Rx de torax (doença pulmonar e cardíaca).Rx de coluna: anomalias da coluna vertebral, como vértebras de borboleta.Ecocardiograma.DISIDA: cintilografia de vias biliares (avaliar permeabilidade das vias biliares extra-hepáticas).

Exames: nível 1Definir a gravidade da doença hepática e a etiologia da colestase

Urina: análise de urina e urocultura.

Sangue: Hemograma, reticulócitos e plaquetas. AST, ALT, FA, GGT, BTF, proteinograma e glicose. INR (TAP), TTPAEletrólitos, cálcio, fosfato, magnésio, uréia, creatinina.TSH e T4L.Sorologias: CMV, herpes simples, hepatite B, rubéola, reovírus tipo3, adenovírus, enterovírus, parvovírus B19, HIV, toxoplasmose e sífilis.Alfa-1-antitripsina/fenótipo (Pi).

Teste do suor.Avaliação oftalmológica (geral, lâmpada de fenda e fundo de olho.)

Colestase: abordagem diagnóstica

Ideal: teste do pezinho com espectrometria de massas em Tandem.Metabolismo: amônia, lactato, colesterol, galactose-1-fosfato uridiltransferase nas hemácias, succinilacetona (sangue ou urina) e ácidos orgânicos urina.Geral: ácidos biliares séricos, cortisol.Gasometria arterial.Transferrina, ferritina.Lipidograma.Eletroforese de proteínas.Alfafetoproteína (consultar tabelas para faixas etárias).CK – CKMB.Urina: cetonas, glicose, fosfato, cálcio, proteínas.

Exames: nível 2Definir a etiologia da colestase

Exames: nível 3Etiologia da colestase

Biopsia hepática.Genética: avaliação de painel de genes/exoma.Outros, como focalização isolelétrica de transferrinas, avaliação de doenças de depósito, conforme cada caso.

Em resumo … Atresia Biliar

GGT e BD. US: sinal do cordão triangular e alterações da vesícula biliar. Biópsia hepática: Alterações portais

(inflamação, fibrose e proliferação ductular). Colangiografia: padrão obstrutivo

Icterícia Colúria Acolia

Tríade clássica

Exames complementares

Doenças genético-metabólicas

Criança que não está bem!

Ausência de características

sindrômicas

Síndrome de Alagille

Artrogripose

GGT

Ácidos

biliares

GGT ou normal

Sem prurido

Síndrome de

Alagille

Erro inato do

metabolismo

dos sais

biliares

PFIC1

( FIC1)Deficiência de

A1AT PFIC2

( BSEP)

PFIC3

( MDR3)

Com prurido

GGT

Colestase intra-hepática: diagnóstico diferencial

40% fenótipo de PFIC: mutações

não identificadas!

Colestase

Presença de características

sindrômicas

PFIC4

(TJP2)

5

6

Hospital São Lucas da PUCRS