prÓs e contras das terapias de reposiÇÃo hormonal … · menopausa pode ser definida como o...
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
CAMPUS PROFESSOR ANTÔNIO GARCIA FILHO
CURSO DE FARMÁCIA
JULIANA LEITE FERRAZ
PRÓS E CONTRAS DAS TERAPIAS DE REPOSIÇÃO
HORMONAL NO PERÍODO PÓS-MENOPAUSA E PAPEL DO
FARMACÊUTICO NA ORIENTAÇÃO CLÍNICA: UMA
REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
TRABALHO DE CONCLUSÃO DE CURSO
Lagarto-SE
Abril, 2018
JULIANA LEITE FERRAZ
PRÓS E CONTRAS DAS TERAPIAS DE REPOSIÇÃO HORMONAL NO PERÍODO
PÓS-MENOPAUSA E PAPEL DO FARMACÊUTICO NA ORIENTAÇÃO CLÍNICA:
UMA REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
Trabalho de conclusão de curso
apresentado ao Departamento de
Farmácia da Universidade Federal de
Sergipe, Campus Professor Antônio
Garcia Filho, como requisito básico para a
obtenção do Diploma de Graduação em
Farmácia.
Orientador: Prof.ª Taís Cristina Unfer
Lagarto-SE
Abril, 2018
RESUMO
PRÓS E CONTRAS DAS TERAPIAS DE REPOSIÇÃO HORMONAL NO PERÍODO
PÓS-MENOPAUSA E PAPEL DO FARMACÊUTICO NA ORIENTAÇÃO CLÍNICA:
UMA REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
Juliana Leite Ferraz, Lagarto 2018
Introdução: No climatério ocorre a diminuição de hormônios e aparecimento de
sinais e sintomas que podem ser variáveis em cada mulher. Na pós-menopausa, em
especial o hormônio estradiol, encontra-se em concentrações muito baixas. O uso
de terapias de reposição hormonal podem exercer efeitos semelhantes aos
hormônios endógenos, porém seus riscos e benefícios são bastante discutidos. Com
isso, a atenção farmacêutica pode atuar na identificação, resolução e prevenção de
agravos durante todo o tratamento. Objetivos: Investigar os prós e contras do uso
de terapias de reposição hormonal e no período pós-menopausa e papel do
farmacêutico na orientação clínica. Metodologia: Foi realizada uma revisão da
literatura uti lizando as bases de dados, PubMed, SciELO, Scopus e Web of Science.
Para isso, foi feito o delineamento para (Pesquisa 1) : “Relação entre terapia
hormonal e pós-menopausa” e (Pesquisa 2): “Atenção farmacêutica no cuidado a
pacientes na pós-menopausa e uso de terapia hormonal”. Resultados: Através dos
critérios de inclusão e exclusão 16 artigos foram selecionados para extração dos
dados. 80% dos artigos relataram somente efeitos benéficos associados sem
eventos adversos significativos com uso de terapias hormonais, apenas 2 estudos
relataram eventos adversos graves. Os efeitos benéficos foram variáveis a nível
endotelial, cognição, tecido ósseo, sinais/sintomas vasomotores e geniturinários. A
atenção farmacêutica tem demonstrado importância na detecção e resolução de
(PRMs), e melhorado o conhecimento e adesão de pacientes. Conclusão: Efeitos
benéficos com o uso de terapias hormonais utilizadas em doses consideradas
padrão foram superiores aos riscos. A atenção farmacêutica foi fortemente
relacionada na otimização da farmacoterapia, na redução de custos com
medicamentos para osteoporose e na promoção do uso racional de medicamentos.
Palavras-chave: Menopausa; Terapia hormonal; Fitoestrógenos; Atenção
farmacêutica.
ABSTRACT
PROS AND CONTRAS OF HORMONAL REPLACEMENT THERAPIES IN THE
POST-MENOPAUSE PERIOD AND PHARMACEUTICAL ROLE IN CLINICAL
ORIENTATION: A BIBLIOGRAPHIC REVIEW
Juliana Leite Ferraz, Lagarto 2018
Introduction: In climacteric occurs the decrease of hormones and appearance of
signs and symptoms that can be variable in each woman. In the postmenopause,
especially the hormone estradiol, is in very low concentrations. The use of hormone
replacement therapies may exert similar effects to endogenous hormones, but its
risks and benefits are well discussed. With this, pharmaceutical care can act in the
identification, resolution and prevention of diseases throughout the treatment.
Objectives: To investigate the pros and cons of the use of postmenopausal hormone
replacement therapies and the role of the pharmacist in clinical guidance.
Methodology: A literature review was carried out using the databases, PubMed,
SciELO, Scopus and Web of Science. For this purpose, we designed the
"Relationship between hormone and postmenopausal therapy" and (Research 2):
"Pharmaceutical care in the care of postmenopausal patients and the use of
hormonal therapy". Results: Through inclusion and exclusion criteria, 16 articles
were selected for data extraction. 80% of the articles reported only associated
beneficial effects without significant adverse events using hormonal therapies, only 2
studies reported serious adverse events. The beneficial effects were variables at the
endothelial level, cognition, bone tissue, vasomotor and genitourinary signs /
symptoms. Pharmaceutical care has demonstrated importance in the detection and
resolution of (PRMs), and improved knowledge and adherence of patients.
Conclusion: Beneficial effects with the use of hormonal therapies used in doses
considered standard were superior to the risks. Pharmaceutical care was strongly
related to optimization of pharmacotherapy, reduction of costs with medications for
osteoporosis and promotion of rational use of medications.
Keywords: Menopause; Hormone therapy; Phytoestrogens; Pharmaceutical Care.
AGRADECIMENTOS
Agradeço a Deus, pelo seu grande amor. Ao fim de toda minha caminhada, sei
que poderei dizer: até aqui me ajudou o Senhor! A Ele, toda minha gratidão pela
força, pelo auxílio, pelo socorro e por ter preparado pessoas especiais em minha
vida: minha família, namorado, colegas, e muitos outros que me ajudaram diante das
minhas muitas dificuldades e que juntos também compartilhamos momentos de
muita felicidade.
À minha linda família, por todo apoio incondicional, por toda a força,
conselhos, afetos, por todas as orações. Não existem palavras que ponham limites
ao imenso amor que sinto por cada um. Em particular, minha amada mãe, por todos
os ensinamentos baseados na perseverança, obediência e fé. Tenho muito que
agradecer-lhes.
Ao meu compromisso com Fernando, que tem sido motivo de alegria, durante
toda minha estadia. Sou grata por poder compartilhar com ele todos os meus
anseios, meus objetivos, enfim, a minha vida.
Às minhas companheiras de casa, com as quais tenho dividido não apenas um
lar, mas todos os acontecimentos diários, e das quais também tenho recebido muita
ajuda e companheirismo.
Por fim, agradeço de maneira muito respeitosa aos professores e colegas que
estiveram presentes durante minha formação. De maneira muito especial aqueles
que tiveram a perspicácia de enxergarem muito além de uma fala ou uma escrita,
aqueles que foram capazes de penetrar-se à mente e coração. Meu muito obrigado!
LISTA DE SIGLAS
AVC Acidente Vascular Cerebral
DMO Densidade Mineral Óssea
DTC Doppler transcraniano
EEC Estrógenos equinos conjugados
E2 Estradiol
E2-t Estradiol transdérmico
MENQOL Menopause Specific Quality of Life
Mp Progesterona micronizada
MPA Medroxiprogesterona
POMS Profile of Mood States
PRM Problemas Relacionados a Medicamentos
RAM Reações adversas
TH Terapia hormonal
TRH Terapia de reposição hormonal
WHI Women’s Health Iniciative
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ......................................................................................................................8
2 OBJETIVOS ........................................................................................................................11
2.1 Objetivo geral ............................................................................................................ 11
2.2 Objetivos específicos .............................................................................................. 11
3 METODOLOGIA ................................................................................................................ 12
Tipo de estudo ................................................................................................................. 12
Critérios de inclusão (Pesquisa 1) ............................................................................. 12
Critérios de exclusão (Pesquisa 1) ............................................................................ 12
Fontes de informação e estratégias de busca ........................................................ 13
4 RESULTADOS ................................................................................................................... 16
4.1 Seleção dos estudos ............................................................................................... 16
4.2 Efeitos do uso das terapias de reposição hormonal ...................................... 20
4.2.1 Efeitos vasculares ................................................................................................ 20
4.2.2 Cognição e humor ................................................................................................ 21
4.2.3 Efeitos no sistema geniturinário ....................................................................... 22
4.2.4 Efeitos vasomotores ............................................................................................ 22
4.2.5 Efeitos no tecido ósseo ....................................................................................... 23
4.2.6 Segurança sobre risco de câncer endometrial ............................................. 23
4.2.7 Reações adversas................................................................................................. 24
4.3 Atenção farmacêutica na pós-menopausa e/ou Terapia hormonal............ 26
4.3.1 Terapias e associações mais utilizadas ......................................................... 26
4.3.2 Adesão ao tratamento .......................................................................................... 26
4.3.3 Problemas relacionados a medicamento (PRM) .......................................... 27
4.3.4 Despesas com medicamentos .......................................................................... 27
5 DISCUSSÃO ...................................................................................................................... 28
6 CONCLUSAO .................................................................................................................... 33
7 REFERÊNCIAS ................................................................................................................. 34
8
1 INTRODUÇÃO
A expectativa de vida da população brasileira está crescendo a cada ano.
Segundo dados do Instituto Brasileiro de geografia e estatística, em 2016 a
expectativa de vida das mulheres subiu para 79,4 anos e dos homens, para 72, 2
anos (IBGE, 2016). Com esse aumento no tempo de vida, em especial das
mulheres, surge o interesse em melhorar a qualidade de vida da população feminina
de meia idade no período de climatério tanto em relação aos sintomas decorrentes
da queda dos hormônios sexuais quanto aos fatores que afetam o psicológico dessa
população, os quais estão intimamente ligados a condições de saúde e estilo de vida
no decorrer dessa fase (MORAIS, 2017; VALENÇA & GERMANO, 2010).
O climatério é um período marcante na vida da mulher, é o tempo de transição
entre o período reprodutivo e não reprodutivo, podendo ser representado pela pré-
menopausa que é o período marcado por menstruação irregular e início da
diminuição de hormônios e a perimenopausa que ocorre um período antes e outro
depois da última menstruação (KRONEMBERG, et al., 2010; BRASIL, 2008). A
menopausa pode ser definida como o marco do fim da vida reprodutiva da mulher,
sendo comprovada após 12 meses da última menstruação podendo ocorrer de
forma natural ou induzida por quimioterapia, radiação ou processos cirúrgicos e o
período pós-menopausa é todo o tempo após a última menstruação (BRASIL, 2008;
VILAR, et al., 2016)
A menopausa natural é resultante da perda da função ovulatória, em que
ocorre a diminuição da secreção dos hormônios estrogênio e progesterona. Essa
diminuição provoca um feedback negativo levando a um aumento das
concentrações do hormônio folículo estimulante (FSH) e do hormônio luteinizante
(LH), estando o primeiro em maior concentração. Os principais estrógenos
endógenos são estradiol, estrona e estriol, sendo o 17b estradiol o principal
hormônio biologicamente ativo. Na pós-menopausa, praticamente todo estradiol é
resultante da conversão da estrona pelo tecido adiposo, fígado, músculos e rins
basicamente (BRASIL, 2008; KRONEMBERG, et al., 2010; VILAR, et al., 2016)
As terapias de reposição hormonal (TRH) são uma alternativa de compensar a
falta dos hormônios endógenos no período pós -menopausa, porém, várias são as
discussões relativas aos benefícios e riscos desses hormônios exógenos uma vez
9
que a utilização dos mesmos tem sido associada ao surgimento de cânceres, em
especial o de mama (KRONEMBERG, et al., 2010; MANSON, et al., 2013).
O tratamento hormonal é feito com estrógenos e progestágenos e em casos
especiais de insuficiência androgênica, utiliza -se a reposição de andrógenos. Os
estrógenos podem ser divididos em sintéticos e naturais. Os sintéticos são
representados principalmente pelo etinilestradiol, mestranol, quinestrol e
dietilestilbestrol e os naturais são representados pelos estrogênios conjugados e
estradiol transdérmico ou percutâneo, valerianato de estradiol e estradiol
micronizado (PARDINI, 2014; VILAR, et al., 2016).
Os fitoestrógenos são compostos obtidos de vegetais e consistem em uma
alternativa para as mulheres que desejam conduzir um tratamento mais natural.
Muito caracterizados por suas propriedades antioxidantes, estes compostos vêm
sendo bastante utilizados por possuírem atividade semelhante ao estrógeno,
apresentando benefícios principalmente sobre o tecido ósseo e cardiovascular
(SUNITA & PATTANAYAK, 2011). As isoflavonas, em maior abundância na soja, são
o grupo de fitoestrógenos mais conhecido, tendo como principais representantes a
genisteína e daidzeína. Outros grupos incluem as lignanas e coumestans.
(HEATHER & WENDY, 2010; POLUZZI, et al., 2014; SUNITA & PATTANAYAK,
2011).
Esses compostos vegetais se ligam aos mesmos receptores e, em teoria,
podem mostrar os mesmos efeitos do hormônio estrógeno, apresentando também
alguns efeitos adversos. A hipótese de os fitoestrógenos serem prejudiciais ainda
não é totalmente comprovada, o que se sabe é que os fitoestrógenos geralmente
têm uma maior afinidade de ligação relativa para os receptores de estrógeno ERβ do
que os ERα (ALBINI, et al., 2014). Estudos em animais apontaram dados
conflitantes com relação sobre a estimulação ou inibição de tumores utilizando
fitoestrogênios. Em sua maioria, são necessárias altas concentrações de
fitoestrogênios para inibir enzimas esteroidogênicas específicas as quais podem ser
importantes em cânceres de mama dependentes de estrogênio (RICE, 2006)
O farmacêutico tem o papel de fazer uma avaliação sistemática da indicação e
real necessidade dos medicamentos, sua relação com o efeito esperado e
segurança para o paciente como um todo. Além disso, é indispensável identificar
problemas relacionados à adesão e possíveis interações que possam ocorrer caso a
paciente esteja fazendo uso de outras substâncias concomitantemente. Toda essa
10
avaliação pode ser feita aplicando -se um método clínico bem estruturado e
habilidade profissional (CORRER & OTUKI, 2011). A prática clínica do farmacêutico
não é restrita ao sistema privado de atendimento, deve ser estendida as unidades de
saúde pública criando vínculos entre profissionais e pacientes, contribuindo para
otimização do tratamento e prevenindo agravos (BOVO, et al., 2009; CFF, 2016).
Para um melhor esclarecimento dos riscos e benefícios das terapias de
reposição hormonal (TRH) em mulheres na fase pós-menopausa torna-se
necessário reunir mais estudos que contenham informações baseadas em
pesquisas clínicas sobre os benefícios e complicações em mulheres que estão
nesse período e uti lizam algum tipo de terapia hormonal. A importância de um
estudo sobre o uso de TRH em mulheres no período pós-menopausa e atuação do
farmacêutico na otimização da farmacoterapia é bastante relevante uma vez que
ainda são escassas as informações acerca do reconhecimento desse profissional na
intervenção em busca de uma melhor qualidade de vida na fase pós-menopausa.
11
2 OBJETIVOS
2.1 Objetivo geral
Investigar os prós e contras do uso da terapia de reposição hormonal e
fitoestrógenos na fase pós-menopausa e papel do farmacêutico na orientação
clínica.
2.2 Objetivos específicos
Fazer comparação dos benefícios e riscos em mulheres no período pós -
menopausa que utilizam a terapia de reposição hormonal.
Correlacionar os efeitos das terapias hormonais com as doses e vias de
administração.
Fazer análise de possíveis reações adversas com o uso de terapias
hormonais.
Buscar informações sobre a importância da atenção farmacêutica na
otimização da farmacoterapia.
12
3 METODOLOGIA
Tipo de estudo
O trabalho consiste em uma revisão de literatura. Este estudo divide-se
basicamente em duas pesquisas.
(Pesquisa 1): “Relação entre terapia de reposição hormonal e pós-
menopausa”
A pesquisa foi direcionada a estudos de ensaios clínicos randomizados
comparados com placebo ou outro tratamento hormonal.
(Pesquisa 2): “Atenção farmacêutica no cuidado a pacientes na pós-
menopausa e uso de terapia de reposição hormonal”
Foi realizada uma pesquisa com relação à atenção farmacêutica no período pós-
menopausa e/ou uso de alguma terapia de reposição hormonal, sem nenhum critério
de exclusão, salvo duplicação de estudos.
Critérios de inclusão (Pesquisa 1)
Para a relação entre terapia hormonal e pós-menopausa, foram incluídos
artigos baseados em ensaios clínicos randomizados publicados entre 2013 a 2017,
que apresentavam resultados do uso de terapia hormonal na pós -menopausa e
informavam o tipo de hormônio, dose, frequência e tempo de tratamento.
Critérios de exclusão (Pesquisa 1)
Foram excluídos artigos duplicados, estudos que não sejam randomizados
com placebo ou grupo controle, os que apresentaram outros tipos de terapias ou
suplementação que não seja hormonal, estudos baseados em ensaios in vitro ou
animal, teses, dissertações, revisões de literatura, textos incompletos.
13
Fontes de informação e estratégias de busca
Foi feita a busca dos descritores no MeSH e DeCS para uti lização no PubMed e
bases de dados Scopus, Scielo e Web of Science, através do portal CAPES. No
cruzamento das palavras foram utilizados os operadores booleanos (“AND”, “OR”)
para intensificar as várias combinações. Os descritores utilizados foram:
Postmenopause (Pós-menopausa)
Hormone Replacement Therapy (Terapia de reposição hormonal)
Estrogen Replacement Therapy (Terapia de reposição hormonal na pós -
menopausa)
Phytoestrogens (Fitoestrógenos)
Pharmaceutical Care (Atenção farmacêutica)
No geral, para a (Pesquisa 1), em todas as bases de dados foram selecionados
os limites ano (2013 a 2017) e idioma: (inglês e português). No Pubmed foram
acrescentados limites quanto ao tipo de estudo (ensaios clínicos randomizados
controlados) e sexo (feminino). Na Web Of Science e Scopus foram acrescentados o
limite de acesso aberto. Para a estratégia da (Pesquisa 2), foi utilizado apenas o
limite de idioma: inglês/português em todas as bases de dados e o limite subárea:
farmacologia/toxicologia/farmacêutica na base de dados Scopus. A tabela abaixo
mostra como foram utilizadas as estratégias de busca em cada base de dados:
14
Quadro 1. Estratégias de busca de acordo cada base de dados.
Bases de dados Estratégia (Pesquisa1) Estratégia (Pesquisa 2)
PUBMED
“Postmenopause" AND ("Estrogen
Replacement Therapy/adverse effects"[Mesh] OR "Estrogen Replacement
Therapy/classification"[Mesh] OR "Estrogen Replacement Therapy/pharmacology"[Mesh] OR
"Estrogen Replacement Therapy/therapeutic use"[Mesh] OR "Phytoestrogens/adverse
effects"[Mesh] OR "Phytoestrogens/classification"[Mesh] OR
"Phytoestrogens/pharmacology"[Mesh] OR "Phytoestrogens/therapeutic use"[Mesh] )
("Pharmaceutical care") AND
("Postmenopause" OR "Hormone replacement therapy" OR "Estrogen
replacement therapy" OR "Phytoestrogens")
SCIELO
“Postmenopause" AND ("Estrogen replacement therapy" OR "Hormone
replacement therapy" OR “Phytoestrogens”)
("Pharmaceutical care") AND ("Postmenopause" OR
"Hormone replacement therapy" OR "Estrogen replacement therapy" OR
"Phytoestrogens")
WEB OF SCIENCE
TS=(("postmenopause" AND ("Estrogen replacement therapy" OR "Hormone replacement therapy" OR
"Phytoestrogens")))
TS=(("Pharmaceutical Care" AND ("Postmenopause" OR "Estrogen replacement
therapy" OR "Hormone replacement therapy" OR "Phytoestrogens")))
SCOPUS
("Postmenopause" AND ("Estrogen replacement therapy" OR "Hormone
replacement therapy" OR “Phytoestrogens”))
("Pharmaceutical care") AND ("Postmenopause" OR
"Hormone replacement therapy" OR "Estrogen replacement therapy" OR
"Phytoestrogens")
Após a busca, os artigos foram selecionados e exportados para o software
Mendeley, ferramenta utilizada na exclusão dos artigos duplicados e extração de
dados. Feito isto, os artigos foram analisados seguindo a ordem: Título, resumo e
metodologia. Dos artigos selecionados para leitura completa, aqueles considerados
elegíveis segundo os critérios de inclusão foram avaliados para extração dos dados
correspondentes a autor, ano de publicação, quantidade, característica e idade dos
15
participantes, intervenção, objetivo, dosagem/frequência e tempo de tratamento. A
discussão foi realizada por análise crítica dos resultados encontrados.
16
4 RESULTADOS
4.1 Seleção dos estudos
Foram recuperados 13.776 registros no total, os quais foram separados por
limites de cada pesquisa de acordo as respectivas bases de dados. Ao final, 16
contemplaram os critérios de inclusão e exclusão previamente determinados: 10
para a (Pesquisa 1) e 6 para (Pesquisa 2). Dos artigos elegíveis o idioma
predominante foi a língua inglesa. A figura 1 e tabelas abaixo mostram o resultado
da quantidade total de registros encontrados em cada banco de dados, a quantidade
restante após aplicação dos limites e as etapas de seleção de todos os artigos.
Pesquisa 1
A B
C D
Figura 1. Processo de seleção nos bancos de dados, em que A- representa a
seleção no Pubmed, B- seleção no Scopus, C- seleção no Scielo, D- seleção no
Web of Science.
1.296 artigos encontrados
171 entre 2013-2017
166 em inglês português
31 ensaios clínicos randomizados
11. 869 artigos encontrados
1.162 entre 2013-2017
783 em inglês e português 55 de acesso
livre
33 nas subáreas Medicina e
Farmacologia/toxicologia
30 artigos encontrados
4 entre 2013-2017
3 inglês e português
565 artigos encontrados
90 entre 2013 -2017
84 em ingês e português
25 de acesso livre
17
Pesquisa 2
Figura 2. Reprodução da quantidade de registros encontrados para (Pesquisa 2).
Total=42
Pubmed=8 Scielo=2 Web of science=5 Scopus=27
18
Figura 3. Fluxograma sobre a seleção, critérios de exclusão e elegibilidade dos
artigos (Pesquisa 1).
Total de registros exportados para o
Mendeley = 134
Registros duplicados = 5
Artigos a serem rastreados = 129
Artigos excluídos pela leitura do título, resumo ou
metodologia = 102
Não relacionados com o tema: 43
Não randomizados ou sem intervenção com TH:
24
Associação de TRH com exercícios ou
suplementações: 9
In vitro ou ratos: 10
Não especifica período: 3
Não abre ou incompleto: 6
Duplamente publicados: 7
Artigos selecionados para
leitura completa = 27
Estudos incluídos = 16
Artigos excluídos após leitura completa = 11
Confuso: 5
Sem desfecho de interesse: 6
19
Tabela 1. Informações sobre autor, número de participantes, características, desfecho, idade, tipo de (TRH), via de
administração, dosagem, frequência e tempo de tratamento (Pesquisa 1).
20
4.2 Efeitos do uso das terapias de reposição hormonal
Dos estudos incluídos nesta revisão, 80% apresentaram apenas resultados
benéficos ou ausência de riscos relacionado ao uso da TH durante o tratamento, ao
passo que em 20% houve o surgimento de algumas complicações graves.
Gráfico 1. Estudos com resultados somente benéficos x Estudos que apresentaram
eventos adversos.
4.2.1 Efeitos vasculares
Considerando os resultados obtidos nesta revisão, dois artigos: Akman, et al.
(2013) e Hodis, et al. (2016) relataram melhora na função endotelial em mulheres na
pós-menopausa. Segundo Akman, et al. (2013), através do exame de
ultrassonografia da artéria braquial direita e ao utilizar dinitrato de isossorbida, como
medida de avaliação da vasomotricidade dependente do endotélio, observou-se que
mulheres que foram randomizadas para receberem CEE e raloxifeno, apresentaram
uma maior dilatação da arterial braquial comparado aos demais grupo de tratamento
e grupo controle.
Os grupos: CEE + MPA e tibolona, não apresentaram aumento significativo na
febre ao final do tratamento. Comparando o aumento febril entre as que usaram E2
e raloxifeno, os valores foram maiores no grupo de estrogênio em comparação com
grupo de raloxifeno (25,8% versus 11%) após os 6 meses de tratamento (AKMAN, et
al., 2013).
Benefícios
Reações adversas
21
No estudo de Hodis, et al. (2016), foram observadas diferenças significativas
(p=0,007) entre o grupo na pós-menopausa precoce (137 participantes) e grupo na
pós-menopausa tardia que receberam a terapia hormonal (186 participantes).
Aqueles que estavam na pós-menopausa precoce (3,5 anos desde a menopausa),
tiveram uma menor taxa de variação de progressão da aterosclerose quando
comparados ao grupo placebo e pós -menopausa tardia (14,4 anos desde a
menopausa).
Nas mulheres em pós-menopausa tardia, no entanto, a taxa de progressão de
aterosclerose do grupo estradiol + gel progesterona foi semelhante ao grupo placebo
(diferença, 0,0012 milímetros por ano). As medidas de tomografia computadorizada
cardíaca (TC), não diferiram significativamente entre os grupos placebo e grupos
que receberam estradiol (HODIS, et al., 2016).
4.2.2 Cognição e humor
De acordo estudo de Gleason, et al. (2015), não teve melhora no desempenho
cognitivo das pacientes para as quais foi utilizada a terapia hormonal EEC-o + mPA
ou E2-t + mPA. Já no resultado do Perfil dos Estados do Humor (POMS), os
resultados foram significantivos e as mulheres que utlizaram o EEC-o tiveram
melhorias quanto a ansiedade, tensão e depressão quando comparadas as que
utilizaram placebo. Com relação ao grupo que recebeu E2-t, não houve diferença em
relação ao grupo placebo.
O estudo de Evans, et al. (2017), utilizando a ultrassonografia com Doppler
transcraniano (DTC) ao avaliar a função hemodinâmica cerebral com o uso do
fitoestrógeno resveratrol, encontrou valores significativos quanto a melhoria no
desempenho cognitivo e memória verbal. Para a função cerebrovascular, foi relatada
uma melhoria na resposta cerebrovascular do grupo de tratamento comparado ao
placebo. Já para a velocidade média do fluxo sanguíneo cerebral e índice de
pulsatilidade não houve diferença quando comparado ao resultado do grupo
placebo. A ansiedade foi reduzida com a suplementação de resveratrol.
22
4.2.3 Efeitos no sistema geniturinário
No estudo de Suwanvesh, et al. (2016), através do método Papanicolau para
avaliação do índice de maturação vaginal, observou-se um aumento na maturação
do epitélio vaginal após as 12 semanas com EEC. Esse aumento foi maior no grupo
EEC que para Pueraria mirifica. Já na avaliação da saúde vaginal, detectada pela
quantidade de bactérias lactobacillus presente em corrimentos vaginais, houve um
maior efeito benéfico no grupo que recebeu Pueraria, em comparação ao grupo
(EEC). Ao final das 12 semanas, foram relatados benefícios na secura vaginal, dor,
irritação e descarga anormal em ambos os grupos, não tendo diferença significativa
após o tratamento com CEE e Pueraria.
No estudo de Lima, et al. (2014), a formulação em gel de Glycine max (L) 4%
aumentou a maturação do epitélio vaginal além de diminuir a secura vaginal após
quatro semanas de uso. O estudo não revelou diferenças na espessura do
endométrio. Após 12 semanas o valor de maturação epitelial foi de 58,5% para
82,6% no grupo isoflavona e de 73,4% a 83,7% no placebo. O valor de pH médio
para grupo que utilizou Glycine max (L) foi de 7,1 no início do tratamento e 5,4 após
tratamento.
4.2.4 Efeitos vasomotores
De acordo estudo de Chen, et al. (2016), existe uma forte correlação entre a
duração do uso do fitoestrógeno Femarelle e a diminuição da frequência dos
sintomas vasomotores. A partir de questionários baseados no manual de saúde das
mulheres, projetado pela administração de Promoção da Saúde e Bem Estar – MS,
Executive Yuan em 2013, os pontos atribuídos pelos participantes em estudo, na
escala para fogachos, sintomas psicológicos, somáticos e sintomas na área sexual,
foram diminuídos de forma significativa.
No estudo de Lee, et al. (2017), o tratamento com isoflavonas 70mg (38,0 mg
de glicitina, 20 mg daidzeína, e 12,4 mg de genisteina), diminuiu as ondas de calor /
afrontamentos, porém essas diferenças não foram significativas quando comparados
os resultados com o grupo placebo. Levando em consideração os sintomas
23
vasomotores, psicossociais, físicos, e sexuais pelo questionário (MENQOL) a
pontuação foi menor para o grupo isoflavona que placebo.
Os achados do estudo de Bitto, et al. (2016) sobre a relação nos níveis de
visfatina medido através do ensaio ELISA, em mulheres com síndrome metabólica,
revelou que a genisteína melhora nos sintomas de onda de calor através da
diminuição dos níveis de adipocina inflamatória e os valores foram inversamente
dependentes da idade. A redução significativa dos sintomas de onda de calor
também foi vista no estudo de Gleason, et al. (2015), em que as mulheres
selecionadas para tomarem EEC-o e E2-t demonstraram uma diminuição comparada
ao controle.
4.2.5 Efeitos no tecido ósseo
No estudo de Lee, et al. (2017), os níveis séricos de osteocalcina e fosfatase
alcalina utilizados como marcadores de formação óssea no soro das pacientes,
foram aumentados no grupo isoflavonas 70 mg (38,0 mg de glicitina, 20 mg
daidzeína, e 12,4 mg de genisteína) em compraração com o grupo placebo. Já para
os marcadores de reabsorção óssea, o uso de isoflavona não provocou alteração
durante tratamento.
4.2.6 Segurança sobre risco de câncer endometrial
Segundo resultados obtidos de estudos pelo Women's Health Initiative (WHI),
relatados por Chlewboski et al. (2016), o risco associado ao câncer endometrial foi
reduzido nas mulheres que utilizaram a terapia hormonal combinada (estrogênio +
progestina) em relação aos observados no grupo placebo (65 versus 95 pacientes).
Foi relatada também uma maior incidência de câncer endometrial quando o
consumo ao término de tratamento foi menor que 80% dos comprimidos, indicando
que o maior consumo das TH não teve relação com o surgimento de neoplasia
endometrial.
24
4.2.7 Reações adversas
Dois estudos relataram a presença de eventos adversos graves durante a
intervenção. No estudo de Gleason et al. (2015), ocorreram 63 eventos adversos
graves em 56 mulheres, 21 pertencentes ao grupo que utilizou EEC, 17 para o grupo
E2-t, e 18 para o grupo do placebo. Também ocorreram seis casos de câncer de
mama (três no grupo EEC, duas no grupo E2-t, e um no grupo placebo). No grupo
EEC, uma mulher sofreu um ataque isquêmico. Dois casos de trombose ocorreram
(um no grupo E2-t e um no grupo placebo).
Já em relação aos resultados do estudo de Hodis, et al. (2016) eventos
adversos graves ocorreram em 45 mulheres que foram selecionadas para receber
placebo e em 43 mulheres que foram selecionadas para receber estradiol. Os
eventos adversos foram câncer de mama (8 mulheres que receberam placebo e 10
mulheres que receberam estradiol), Não diferindo em nenhum desses estudos a
frequência de eventos para o grupo p lacebo e estradiol. Também foram encontrados
eventos de náusea, distensão abdominal, dor de cabeça no uso de fitoestrógenos, o
principal evento tem sido relatado como desconforto gastrintestinal (Chen, et al.,
2015).
25
Quadro 1. Informações das características dos participantes, instrumento de avaliação e/ou
intervenção e objetivo do estudo (Pesquisa 2).
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26
4.3 Atenção farmacêutica na pós-menopausa e/ou Terapia hormonal
4.3.1 Terapias e associações mais utilizadas
De acordo um estudo por Heilman, et al. (2012), os bisfosfonatos foram as
mais comuns entre as prescrições no tratamento de fraturas em mulheres com
osteoporose (93% no grupo que participou do serviço baseado em farmácia clínica e
89% no grupo de comparação). No grupo participante do serviço, a terapia com
calcitonina foi iniciada em 4% das mulheres, o raloxifeno foi iniciado em 2% e o
estrogênio foi iniciado em 1% das pacientes em ambos os grupos.
No estudo de Alucema et al. (2015), durante a monitorização da
farmacoterapia determinou-se que 55% dos pacientes usavam a TRH combinada.
Do restante, 34% usavam somente estrogênio e 11% somente progesterona. Das
55% que utilizavam TRH, apenas 11% utilizam estrogênio combinado +
progesterona, 37% utilizava a associação de estradiol + drospirenona e 33% usavam
estradiol + dianogest. Com relação ao tempo de tratamento, 63% das 98 mulheres
entrevistadas faziam uso da TRH a um ano, 16% faziam uso de 1 -4 anos e 15% ia
usar pela primeira vez e 5% das pacientes tinham uso indicado por mais de 5 anos.
4.3.2 Adesão ao tratamento
De acordo a pesquisa de Soda, et al., (2014), ao avaliar o conhecimento das
participantes no estudo através da aplicação de questionário, 70% das 37 mulheres
participantes do estudo (idade média de 51,7 ± 3,6 anos), não utilizaram o gel
estradiol (Divigel® 1 mg) como prescrito e tinham dúvidas sobre os locais em quais o
gel deveria ser aplicado.
Segundo Heilman, et al., (2012), o uso de um serviço de gestão de
osteoporose baseado em farmácia clínica resultou em maior adesão ao tratamento
inicial de mulheres com fraturas recentes, 65% comparado a 46% que não
participaram do serviço. Para os pacientes que fizeram uso contínuo durante 12
meses, a adesão medicamentosa também foi significativamente mais elevada.
27
4.3.3 Problemas relacionados a medicamento (PRM)
Dos 98 participantes do estudo de Alucema et al. (2015), 63% das mulheres
apresentaram algum problema relacionado a medicamento (PRM), dos quais o mais
comum era PRM 5 "efeito indesejável" com 32 casos detectados (52%), seguido do
PRM o 7 "produto não disponível" 10 casos (16%) e PRM 2 "ausência de indicação
médica" oito casos (13%). Outros PRMs estavam em 10%. A maioria dos PRMs foi
de possível resolução “Farmacêutico-Paciente” (73%), seguido por "Farmacêutico-
Médico" (23%) e “Paciente-Médico” (4%).
Segundo Lai, et al. (2011) um número x de participantes apresentaram
eventos adversos com uso de bifosfonatos e 1 participante recusou a iniciar o
tratamento por medo dos efeitos adversos. Após a garantia pelo farmacêutico que
estes efeitos seriam transitórios, o tratamento foi retomado e os pacientes tiveram
satisfação com os resultados. Alguns dos eventos adversos foram: falta de efeito,
tratamento desnecessário, não indicação do uso.
4.3.4 Despesas com medicamentos
O uso de medicamentos no tratamento da osteoporose foi fortemente
relacionado no estudo de Brandão, et al. (2013), com a elevação dos custos
mensais. Foram coletados dados do Programa de Medicamentos excepcionais do
Ministério da Saúde (PME / MS), através do qual foram fornecidos inicialmente os
medicamentos entre 2000 e 2016.
Essa elevação de custos teve maior impacto nas mulheres após 50 anos, em
que a população estudada (72,265 mulheres) estava na idade entre 60 a 69 anos e
o medicamento mais utilizado foi o alendronato de sódio (57,0%), seguido de
calcitonina sintética de salmão (24,6%) e raloxifeno (15,6%). O valor per capita de
despesas em reais mensalmente variaram entre R$0,04 a R$4.567,55.
28
5 DISCUSSÃO
De modo geral, os estudos reunidos para (Pesquisa 1), mostraram pouca
relação do uso de TH com riscos, no entanto os resultados podem ter sido
subestimados pela pequena população e curto prazo de tratamento para a maioria
dos estudos que mostraram benefícios associados sem notáveis reações adversas
(80%). Deve-se considerar a ocorrência de eventos adversos graves nos estudo
com maior tempo de duração como o de Gleason, et al. (2015), e Hodis, et al.
(2016), embora a quantidade desses eventos não obtiveram tamanha discrepância
quando comparados nos demais grupos controle. No entanto, como nenhum outro
estudo avaliou positivamente a segurança em longo prazo de uso, prevalece a
recomendação para uma menor dose, em curto prazo de tratamento (SPG, 2016).
Dependendo dos cuidados com relação a tratamentos de reposição hormonal,
estilo de vida adotado e fatores genéticos, os sintomas e aparecimento de
complicações na pós-menopausa são muito variáveis em cada mulher. Na meia
idade a mulher está sujeita à presença de sinais e sintomas indesejáveis como:
fogachos, atrofia no sistema urogenital, incontinência urinária, perda da densidade
óssea, entre outros. Além disso, fica muito vulnerável ao acometimento de doenças
cardiovasculares, obesidade, osteoporose e diabetes mellitus pela perda da
proteção exercida por hormônios endógenos, principalmente o estrogênio que tem
importantes funções em vários tecidos (BRASIL, 2008; KRONEMBERG, et al., 2010;
VILAR, et al., 2016).
Vários benefícios têm sido associados ao uso de estradiol no sistema
cardiovascular e prevenção da aterosclerose, isso pode ser explicado pelos vários
efeitos no perfil lipídico, atividade antioxidante, fibrinólise aumentada e uma série de
ações no endotélio (TOSTES, et al., 2003). Da mesma forma o resveratrol
modulador do receptor de estrógeno e fitoestrógenos em geral, também tem suas
atividades antioxidantes. Alguns estudos indicam que os efeitos do resveratrol são
mediados através do óxido nítrico, isso explica o modo como o resveratrol em um
dos estudos influenciou na melhora da cognição, ao exercer função vasodilatadora
melhorou a perfusão cerebral, influenciando também o estado de humor (TSAI, et
al., 2007).
Com relação à semelhança de efeito da formulação transdérmica e placebo
em um dos estudos sobre a cognição, não se sabe exatamente o motivo pelo qual
29
(E2-t) não diferenciou do grupo placebo, uma vez que alguns estudos utilizando a
mesma dosagem demonstraram que o estradiol transdérmico teve efeitos favoráveis
no aumento das habilidades cognitivas mesmo quando administrado em mulheres
mais velhas (WHARTON, et al., 2011). Um estudo afirma não haver benefícios na
função cognitiva com o uso de (E2-t), porém a dosagem no mesmo foi bem menor
que a relatada no estudo de Gleason, et al., (2015). A formulação transdérmica é
muitas vezes preferível pelo baixo risco para eventos trombóticos quando
comparada a formulação de estrogênio oral (WHARTON, et al., 2011; YAFFE, et al.,
2006).
Um resultado interessante do estudo de Akman, et al., (2013), foi que o efeito
vasodilatador do estrogênio sozinho foi maior do que quando associado à
medroxiprogesterona (MPA). Este efeito pode ser explicado pelas características da
MPA sintética como discutido no próprio estudo, que a MPA sintética quando
comparada a progesterona natural, possui atividade andrógena e glicocorticoide que
pode neutralizar efeitos do estradiol, Contudo, não foi encontrada no período da
revisão de literatura uma relação mais esclarecedora sobre essa interação. A
associação de estrógenos com progestágenos sintéticos também chamados
progestinas é recomendada para mulheres com o útero intacto (PARDINI, 2014;
VILAR, et al., 2016)
Sobre os esquemas de dosagens, na maioria dos estudos foi utilizada a
associação de progestinas em mulheres com útero intacto para proteção do
endométrio. Foram utilizadas doses padrão das terapias convencionais, com
exceção do estudo de Gleason, et al. (2015), e Hodis, et al. (2016) que utilizaram
uma dosagem considerada “baixa” de EEC e 17β-estradiol, respectivamente Quanto
aos fitoestrógenos não foram encontradas doses mínimas, padrão ou máximas, o
que dificultou na comparação da avaliação da dose usual com a relatada nos
estudos (SPG, 2016). . Apesar de o uso desses fitormônios demonstrar poucos
riscos à saúde, seus impactos ainda não são bem estabelecidos (HEATHER &
WENDY, 2010; POLUZZI, et al., 2014; SUNITA & PATTANAYAK, 2011).
A não ocorrência de câncer endometrial no estudo de uso combinado de CEE
+ Mpa, se correlaciona com vários resultados, apontando efeito protetor da
progesterona sobre o endométrio. A hipótese da proteção exercida pela
progesterona é dada pela sua ação via receptor do estroma para se opor ao efeito
carcinogênico do E2 ( KIM, et al., 2013). Com relação aos ataques isquêmicos e
30
outras ocorrências cardiovasculares, é necessário cautela, pois existe uma
associação clara entre os níveis de estradiol e os resultados do AVC, embora isso
não implique causalidade, pois efeitos mais desfavoráveis vistos em mulheres que
apresentam níveis mais altos de estradiol podem não ser um efeito biológico direto,
mas simplesmente reflexo de tamanhos maiores de lesão (MAWANI, et al., 2012).
Resultados satisfatórios têm sido obtidos com o uso de fitoestrógenos. A
maioria dos sinais e sintomas vasomotores e geniturinários tem respondido bem ao
tratamento com fitoestrógenos. Porém uma das limitações, foi o curto prazo de
tratamento, tendo como estudo com tempo de intervenção relativamente maior o de
Bitto et al., 2017, de (1 ano). Em todos os estudos que avaliam sintomas
vasomotores um dos maiores riscos de vieses pode ser retratada como avaliação
subjetiva dos sinais e sintomas. Contudo, fica evidente que alternativa de tratamento
com fitoestrógenos para as mulheres que sofrem com esses desconfortos é benéfica
uma vez que o risco-benefício pode ser compensatório.
Com relação aos sinais e sintomas geniturinários: secura vaginal, dor, irritação
e descarga anormal pode se considerar a diferença na formulação farmacêutica -
tratamento com CEE creme apresentou um maior benefício que Pueraria murifica gel
isso pode ser devido a própria ação ou sua formulação composta por mais ativos
hidratantes, como visto também no estudo de Lima, et al., (2014) que o gel
isoflavona teve efeito comparado ao gel placebo, isto indica que este último, pode ter
tido também efeitos positivos devido a adição de compostos mais hidratantes.
Como esperado, o numero de artigos encontrados para (Pesquisa 2) do
presente estudo foi muito reduzido, essa redução de publicações foi evidenciada em
todos os países. A importância da atenção farmacêutica ainda é pouco discutida
quando relacionada ao uso de TRH na pós-menopausa. Nos estudos da
encontrados, o problema relacionado a medicamentos mais relatado é o PRM 5
“efeito indesejável”. Problemas relacionado a administração também foram
detectados. Esses eventos podem ocorrer diariamente em pacientes que utilizam
terapia de reposição hormonal resultando a não adesão do paciente ao tratamento
bem como a ocorrência de reações adversas (RAM).
O serviço de farmácia clínica voltados a cuidados à osteoporose em mulheres
com fraturas recentes em um dos estudos tem sido de grande valia para detecção
de problemas enfrentados por mulheres na pós -menopausa, já que a osteoporose é
uma das doenças que mais acometem mulheres nesse período. Daí uma
31
perspectiva ampla de atuação do farmacêutico na prevenção de fraturas em
mulheres na fase pós-menopausa. É necessário rastrear a da idade, frequência,
administração, dosagem e tempo de uso e tipo de fármaco em pacientes na pós -
menopausa que utilizam algum tipo de terapia para osteoporose (LAI, et al., 2011).
Cuidados no manejo da terapia uti lizada por mulheres osteoporóticas na pós -
menopausa é de grande valia porque apesar da (TRH) poder ser considerada como
uma terapia de primeira linha na prevenção e tratamento de fraturas relacionadas à
osteoporose e aumentar a densidade mineral óssea em todos locais do esqueleto,
não tem recomendação para mulheres de 60 anos ou mais que a utilizam no intuito
apenas de prevenir fraturas, uma vez que estudos comprovam riscos em longo
prazo (GAMBACCIANI, et al., 2014; CRANNEY, et al., 2002).
Embora já relatados vários estudos sobre a necessidade de acompanhamento
farmacêutico para minimizar falhas na adesão ao tratamento com medicamento em
geral, sabe-se que há muitas dificuldades na prática da atenção farmacêutica, a
saber: a falta aprimoramento de conhecimentos por alguns profissionais, Pouco ou
nenhum incentivo por parte de instituições de ensino ou próprio ambiente de
trabalho, sobrecarga de serviços, falta de divulgação para a sociedade do papel
profissional do farmacêutico, entre outros inúmeros obstáculos que espera -se serem
superados com resultados positivos dos serviços prestados por profissionais
qualificados (BERNARDI, et al., 2014; SILVA & PRANDO, 2004; NASCIMENTO &
TOLEDO, 2013).
Uma melhora no conhecimento e adesão das participantes tem sido relatada
em 5 dos 6 estudos da (Pesquisa 2) após uma orientação dada pelo farmacêutico.
Nota-se então que a importância desse profissional no cuidado da paciente na fase
pós-menopausa é de fundamental importância em otimizar a farmacoterapia e
promover melhorias na qualidade de vida das mulheres que estão nessa fase de
vida. Outro fator a ser beneficiado com a assistência prestada pelo farmacêutico é a
diminuição de gastos desnecessários também através da promoção do uso racional
de medicamentos.
As dúvidas em boa parte das mulheres sobre quais medicamentos utilizar para
tratar os sintomas decorrentes da diminuição dos hormônios podem levar a erros de
medicação. Da mesma forma, as dúvidas sobre os efeitos colaterais e eficácia dos
medicamentos podem levá-las a falha na adesão ao tratamento e insucesso
terapêutico. De fato, o uso de hormônios sintéticos em dosagens e frequências
32
elevadas contribui para o surgimento de complicações graves de curto a longo
prazo. A atenção farmacêutica surge nesse contexto como uma ferramenta de
auxílio na identificação e resolução de problemas relacionados a medicamentos
prevenindo os agravos que possam surgir durante todo o tratamento (CHUA, et al.,
2012; OPAS/OMS, 2013). É indispensável, porém, que haja um acompanhamento
médico para monitorização clínica do tratamento e prevenção de agravos (BRASIL,
2008; MANSON, et al., 2013;).
33
6 CONCLUSAO
Comparando os efeitos benéficos com os riscos no uso de terapias hormonais
na pós-menopausa, estes primeiros têm sido superiores. Os efeitos benéficos mais
pronunciados tem sido com relação a cognição, sistema vascular, sinais/sintomas
vasomotores e geniturinários e tecido ósseo e as vias de administração foram
variáveis entre via oral, vaginal e transdérmica em dosagens não acima da dose
padrão recomendada. Reações adversas graves não demonstraram tem sido
associadas ao uso de estrógenos.
Os estudos demonstraram a importância da atenção farmacêutica na
otimização da farmacoterapia e consequentemente promoção do uso racional da
terapia de reposição hormonal. Intervenções relacionadas à atenção farmacêutica
tem sido relatadas nos estudos apresentando resultados positivos na detecção de
(PRMs), maior adesão ao tratamento e promoção do conhecimento para as
mulheres que utilizam terapias hormonais além de ajudar na redução dos gastos
com uso de medicamentos para osteoporose o que poderia ser solucionado com
uma implementação de assistência farmacêutica adequada.
34
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