p,rpf)oxacina, etc. Entretanto, a sensibilidade a estes com-Postos também varia dependendo da população estudada.No ambulatório da Disciplina de Nefrologia da Universi-dade'Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina,a maioria dos patógenos isolados tem se mostrado poucos~nsfvel à associação SMZ-TMP,' fazendo com que as

uinolonas sejam mais indicadas para tratamento de in-9éêções não-complicadas e profilaxia. As novas quinolo-nàs se constituiriam em droga de escolha juntamente comas cefalosporinas. no caso de resistência às quinolonas.;rodos. os antibióticos beta-Iactâmicos, como pen~cilina G,ampiCllIna, amoxicilina, cefalexina, cefaclor sao auvoscontra os coliformes, mas as cefalosporinas atingem ní-veis urinários mais elevados.

Nas infecções mais graves com comprometimento sis-têmico as cefalosporinas de I" a 3" geração e os arninogli-cosídeos passam a se constituir drogas de escolha.

O grupo das tetraciclinas (tetraciclina, oxitetraciclina,doxiciclina, minociclina) é especialmente efetivo no trata-mento de infecções por Chlamydia, sendo portanto indica-dos em síndromes uretral e prostatite. As penicilinas resis-tentes à ação de germes produtores de penicilinase. comooxacilina. cloxacilina e dicloxacilina, se reservam ao trata-mento de infecções estafilocócicas. Infecções por anaeró-bios podem ser tratadas com metronidazol ou clindamicina.As cefalosporinas de 2· e 3' geração possuem espectromaior contra bactérias Gram-negativas exceto enterococose a atividade contra pseudomonas é variável. O grupo dosaminoglicosídeos também é bastante eficaz para germesOram-negativos. o entanto, deve-se ter em mente o espe-cial efeito nefrotóxico destes agentes. A tobramicina é amenos nefrotóxica do grupo e a amicacina fornece níveisurinários muito superiores à gentamicina.

Deve-se ter em mente que a diluição urinária reduz apopulação bacteriana mas também a concentração do anti-biótico. sendo que a micção remove ambos. Portanto, aeficácia ótima das drogas ocorre no período pós-miccional.As concentrações urinarias dos antibióticos refletem aspresentes na rnedula renal, sendo portanto melhores guiasde eficácia do que as concentrações séricas. exceto quando

da presença de insuficiência renal. As concentrações renaisdas drogas, por sua vez, dependem do mecanismo de ex-ereção renal, fluxo urinário, pH e função renal. Abscessostendem a ter pH e pO, reduzidos, e a penetração antimicro-biana em cistos também é precária.

Recentemente, a duração ideal da terapia antibióticaem !TU tem sido reconsiderada. A utilização de dose únicase justifica devido à superficialidade da infecção na muco-sa em cistite bacteriana, concentração do antibiótico pelorim, resultando em níveis urinários extremamente eleva-dos, e pelo fato de quase 30% dos pacientes submetidos alavagem vesical com solução de neomicina a 10% teremsido efetivamente tratados. Além do mais, a observaçãoclínica de que pacientes aos quais foram prescritas terapêu-ticas de 7 a 10 dias mas que suspenderam por conta própriaa medicação após 2 ou 3 dias efetivamente se curaramreforça a idéia da dose única. Por outro lado, a desvanta-gem deste tipo de tratamento é seu uso inadvertido em ITUalta não-reconhecida, mascarando a progressão da infecçãotransitoriamente, com evolução potencial para pielonefrite.

O uso de anticorpo antibactéria (ACB) nestes casospode ser especialmente útil no sentido de se determinar amelhor opção de tratamento.

Mais recentemente, tratamentos curtos por 3 dias vêrnsendo testados e comparados aos cursos clássicos de 7 e 10dias com resultados promissores e com resultados superio-res aos tratamentos do tipo dose única.

PROFILAXIA

As drogas mais utilizadas com fins profiláticos são anitrofurantoína, ácidos pipemídico e nalidíxico, norfloxaci-na e o sulfametoxazol-trirnetoprirn. De maneira geral estaprofilaxia deve ser reservada a pacientes que tendem a termais do que 2 infecções por ano. ou quando da presença defatores que mantêm a infecção, como cálculos. A dose su-gerida é de I comprimido, por noite, ao deitar ou então 3vezes por semana. Quando a ITU estiver relacionada com aatividade sexual pode-se prescrever I comprimido apóscada relação durante 3 a 6 meses.

INSUFICIÊNCIA RE

Alvaro N. Atalloh

AL E GESTAÇÃO

CONSIDERAÇÕES GERAIS

Durante a gestação normal OCOITemvárias modi ficaçõcshemodinâmicas. hormonais e da função renal que merecemser relernbradas. Verifica-se que o ritmo de filtração glorne-rular aumenta cerca de 50%, o fluxo plasrnático renal tam-bém aumenta de 30 a 50%. ao mesmo tempo que o débitocardíaco eleva-se progressivamente até o final da gestação.

Do ponto de vista anatômico, os tamanhos renais au-mentam discretamente e há evidente dilatação pieloureteralque persiste até cerca de 2 meses após o parto.

Do ponto de vista da avaliação da função renal. deve-mos ressaltar que o ritmo de filtração glomerular no ter-ceiro trimestre da gestação depende da posição adotada

pela gestante. Verificamos que o ritmo de filtração glo-rnerular e o fluxo plavmático renal são cerca de 1009(maiores no decúbito lateral esquerdo. do que no decúbitodorsal. Este fato deve decorrer da compressão da veiacava inferior pela massa uterina na vigência do decúbitodorsal. Há então. diminuição do débito cardíaco e do flu-xo plasmático renal. Verificamos ainda que tanto em ges-tantes normais quanto naquelas com pré-eclârnpsia o de-cúbito lateral esquerdo aumenta o ritmo de filtração glo-merular, a excreção urinária de sódio e. nas hipertensasdiminui a resistência vascular periférica. Estes conheci-mentos têm ;'nportância propedêut ica e terapêutica.Como resultado do aumento da filtração glomerular nagestação. os níveis séricos da creatinina e do ácido úrico

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ItI

1!caem em relação à mulher não grávida. Verificamos emgestantes normais médias de creatínina sérica em tomo de0,6 mg%. Desta forma, um resultado de creatinina séricaem tomo de 1,2 mg%, na gestante, já significa perda dafunção renal de cerca de 50%, níveis de 1,8 mg% repre-sentam perda em tomo de 70% do RFG.

A gestação pode facilitar o surgimento de complica-ções que acometem a função renal, como por exemplo apré-eclârnpsia, a insuficiência renal aguda isquêmica e anecrose cortical, e ainda, facilitar a ocorrência de infecçõese pielonefrites agudas.

Por outro lado, nefropatías preexistentes ou intercor-rentes podem afetar a evolução da gestação, como no casodas glomerulonefrites crônicas, nefropatias crônicas termi-nais, rins policísticos, etc.

Mackey verificou em estudos retrospectivos que a ges-tação dificilmente evolui com sucesso em gestantes comníveis de uréia plasmática acima de 60 mg%, inferindo queo ambiente urêmico era incompatível com o desenvolvi-mento fetal.

Atualmente entende-se que quando há uma nefropatiade base e os níveis séricos de creatinina são inferiores a 1,5mg% e a pressão arterial é bem controlada, o prognósticoda gestação é favorável. Quando os níveis séricos de crea-tinina são maiores que 1,5 mg%, o prognóstico não é tãobom, e é ainda pior se houver hipertensão grave ou pré-eclâmpsia associada. Quando a creatinina sérica está maiordo que 3,0 mg%, geralmente a paciente não engravida, equando a gestação ocorre, haverá necessidade de controlerigoroso da pressão arterial e tratamento dialítico.

Em certas circunstâncias, há durante a gestação perdaabrupta da função renal, como por exemplo na calculosecom infecção, e a creatínina se eleva acima de 3,0 mg%.Nestes casos, além do tratamento da causa básica, há ne-cessidade de tratamento dialítico, até que a função renalmelhore e a creatinina caia.

Katz e Linheimer publicaram em 1980 a evolução de121 gestações em 89 pacientes com nefropatías, porémcom creatinina inferior a 1,4 mg%. Houve II perdas fe-tais, sendo 5 intra-uterinas e 6 no período neonatal. No-venta e um por cento dos fetos sobreviveram. Embora afunção renal neste tipo de pacientes possa piorar em algu-mas, este fato não altera a história natural da doença. Osautores sugerem que a gravidez não deve ser totalmentedesaconselhada em nefropatas quando a creatinina é infe-rior a 1,5 mg%.

Existem controvérsias quanto à evolução da gestaçãonos casos em que a nefropatía de base é a glomerulonefritemernbrano-proliferativa. a glomerulopatia por IgA ou a ne-fropatia do refluxo.

Kincard Smith e Fairley, em 1987, relataram piora danefropatia por IgA com a gestação. Em contraste. J ungers(1987), Abe (1985) e Surian (1984) consideraram as evolu-ções das gestações com nefropatias com IgA satisfatórias.

Nos casos de lúpus eritematoso sistêmico, discute-sese a gestação exacerbaria ou não o lúpus. As evidênciasmais convincentes sugerem que aquelas pacientes que en-gravidam após um período de remissão de pelo menos 6meses sem atividade lúpica têm melhor prognóstico, ouseja, menor probabilidade de exacerbação da doença nagestação. A maioria dos autores aumentam a dose dos cor-ticosteróides no pós-parto imediato. É importante, nestescasos, pesquisar a presença do anticoagulante lúpico, umanticorpo antifosfolípide. Este, por estar presente na paredeplaquetárias, sofre lesão pelo anticorpo, ocorrendo agrega-ção plaquetária e infarto placentário, com conseqüente per-da fetal. O anticorpo pode ser detectado também por testeantícardiolipina. Nestes casos o uso de aspinna em doses

INDICAÇÕES DE BIÓPSIA RENALDURANTE A GESTAÇÃO

baixas (entre 50 e 100 mg!dia) pode aumentar as probabílidades de uma gestação bem-sucedida.

EVOLUÇÃO DA FUNÇÃO RENAL EMGESTANTES HlPERTENSAS CRÔNICAS

Verificamos em estudo prospectivo que as gestaóiéhipertensas crônicas mantêm a função renal adequadadurante toda a gestação. Verificamos através da depura_ção da creatinina, que simples dosagem de creatininasérica é suficiente para o acompanhamento da funçãorenal. Quando a creatinina nestas pacientes se elevabruscamente a causa mais provável é a associação dapré-eclâmpsia. O melhor tratamento será obtido com arealização do parto. Quanto ao prognóstico, verificamosque o exame de fundo de olho anormal, pela presença deespasmos arteriolares e ou cruzamentos patológicos, au-menta cerca de 6 vezes os riscos tanto materno, quantofetais de complicações associadas à hipertensão arterial.O fundo de olho normal se associa a bom prognósticoem mais de 90% das vezes.

Dados os riscos serem, em geral, maiores do que osbenefícios, são cada vez mais raras as realizações de bióp-sias renais durante a gestação. No nosso entendimento,apenas quando há perda progressiva aguda da função renal,acompanhada de sinais que sugerem glomerulonefrite, abiópsia renal está indicada para afastar glomerulonefritecrescêntica (rapidamente progressiva).

Em geral, controlam-se os níveis pressóricos, mantém-se dieta hipossódica com proteínas de alto valor biológico(leite, carne, ovo) e protela-se a biópsia para um períodoapós o parto.

GESTAÇÃO NA PACIENTE EMTRATAMENTO DIALÍTICO CRÔNICO

Embora as pacientes em insuficiência renal terminalraramente ovulem. não é infreqüente a ocorrência degestação em pacientes em tratamento dialítico, à medidaque o acesso a esse tipo de tratamento vem se expandin-do. Para essas pacientes. recomendamos as seguintescondutas:

I) Hemodiálise com banho de bicarbonato de sódio(para prevenção de hipotensões) 5 vezes por semana. Todoesforço deve ser feito para prevenção de hipotensões du-rante a hemodiálise. Nos caso, específicos. a diálise perito-neal ambulatorial contínua (CAPD) pode ser mantida atéaproximadamente a 20' semana de gestação.

2) Controle rigoroso dos níveis de pressão arterial comadequação do peso. Nos casos refratários, tentar manter PAnormal com alfa-metildopa. nas doses que variam de 500 a2.000 mg por dia.

3) Uso de eritropoetina com o objetivo de manter-se ahemoglobina materna entre 10 e II g%.

4) Uso de aspirina em baixas doses. A literatura careceainda de estudos randomizados a esse respeito em gestantesnefropatas: ficando o uso a critério médico. Teoricamentepermitiria prolongar a gestação e reduzir a probabilidade deocorrência de toxernia gravídica. Antes da administração daaspirina, a realização de ultra-sorn obstétrico é sempre es-sencial para que se evitem os riscos de sangrarnento, como

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nos casos de placenta prévia. Do ponto de vista teórico, ouSO de aspirina logo após a 12' semana de gestação poderiafacilitar o desenvolvimento e a implantação placentária. Po-Í"ém,administrada após a 3(), semana de gestação, provavel-mente aumenta o risco de sangramento nos casos nos quaisocorre o descolamento prematuro da placenta. Estudos reali-zados por nós com 1.009 gestantes de alto risco, 50% delashipertensas crônicas, não evidenciaram quer benefícios, querínalefícios do uso da aspirina em baixas doses.

De qualquer maneira, o uso dos banhos de bicarbonatode sódio associado a eritropoetina e a intensificação dotratamento dialítico aumenta certamente as probabilidadesde sucesso da gestação na paciente urêmica.

PERFIL DA NEFROPATA DE MENORRISCO GESTACIONAL

A paciente nefropata cuja gestação tem as melhoresprobabilidades prognósticas é aquela cuja nefropatia é in-tersticial (melhor que a glomerular), pressão arterial é nor-mal ou de fácil controle, o nível sérico de creatinina éinferior a 1,5 mg% e o exame de fundo de olho não eviden-cia espasmos arteriolares ou cruzamentos patológicos. Aabordagem destes casos é sempre multidisciplinar, incluin-do obstetras, nefrologistas e neonatologistas experientes, eo acompanhamento pré-natal, de parto e neonatal deve serrealizado em centro terciário.

Mirian A. Boim

BIOLOGIA MOLECULAR EM NEFROLOGIA: INDICA TIVOS TERAPÊUTICOS

Nestor Schor

"Virtualmente todas as patologias humanas, talvezcom exceção do trauma, têm uma origem genética." Estaafirmativa é substanciada pela descoberta, nas últimas dé-cadas, de que eventos envolvidos em uma determinada pa-tologia se relacionam invariavelmente com alteraçôes ge-néticas. Mais ainda, as mutaçôes genéticas herdadas ou ad-quiridas, que causam as chamadas doenças genéticas, nãosão, obviamente, as únicas responsáveis pelas patologiashumanas. mas o desenvolvimento de muitas patologias de-finidas como "não-genéticas", como câncer, úlcera, tuber-culose ou sífilis, tem sido recentemente associado com"carga" genética. Além disso, a susceptibilidade de um in-divíduo a se tomar resistente a um determinado tratamentoou desenvolver toxicidade também exemplo de situaçôesgeneticamente determinadas.

A incorporação das técnicas em biologia molecular emtodas as áreas da medicina tem trazido avanços incontestáveispara o melhor entendimento das patologias humanas. Assimcomo nas outras áreas, o conhecimento dos genes bem comodos eventos moleculares envolvidos nas desordens da funçãorenal está se expandindo rapidamente, de tal maneira que asaplicaçôes desta metodologia também para o tratamento des-tas desordens atingem uma importância fundamental. Os pro-gressos na chamada terapia gênica em especial para doençashereditárias, as quais são geneticamente melhor caracteriza-das, têm sido substanciais. Em todas as áreas da medicina,importantes e excitantes trabalhos estão emergindo, objetivan-do a caracterização de genes alvos, bem como o desenvolvi-mento de terapias eficazes. embora para a Nefrologia em par-ticular muito ainda necessita ser feito.

Neste capítulo, abordaremos os principais conceitos eproblemas envolvidos na terapia gênica, bem como os atu-ais direcionamentos em termos de terapêutica molecularpara algumas patologias renais.

ESTRUTURA DOS GENESE SUA EXPRESSÃO

Virtualmente todas as células sornáticas de um indi-víduo possuem exatamente o mesmo genoma, o qual é

composto por algo entre 50.000 e 100.000 genes. Valesalientar que apenas 2.000 a 3.000 destes genes foramcaracterizados e localizados em regiôes específicas docromossomo até o presente momento. Assim, os genessão definidos como seqüências de bases (ou nucleotídeos)ao longo do cromossomo, as quais codificam as proteínas.por meio da síntese prévia do RNA mensageiro corres-pondente. Os genes são separados, de uma maneira geral,por longas seqüências de bases não codificadoras (regiõesintergênicas). Embora todas as células possuam os mes-mos genes, a expressão destes genes obedece a um sinal,o qual é tecido-específico, ou seja, nem todos os genesestão ativos em todas as células o tempo todo. Basica-mente é isto que diferencia uma célula de outra ou umtecido de outro. Assim, há genes que jamais serão expres-sos em uma determinada célula. embora eles existam nocromossomo desta célula. Este mecanismo de regulaçãoda expressão gênica é bastante complexo e pode envolverum ou vários grupos de genes definidos como genes regu-latórios. Estes genes regulatórios funcionam como umaespécie de sistema "liga/desliga" o interruptor de um de-terminado genes. ligando-o ou desligando-o em resposta aestímulos internos ou externos. Além dos genes regulató-rios todo gene possui uma ou mais regiões regulatóriasintrínsecas a ele. Na nossa analogia, esta região seria ointerruptor. Um exemplo clássico deste tipo de gene regu-latório é aquele que codifica uma fosfoproteína nuclear.denominada p53. Esta proteína codificada por um genesupressor de tumor se liga a locais específicos do D A.controlando a expressão de vários outros genes, funda-mentalmente aqueles envolvidos no controle do ciclo ce-lular. Mutações neste gene têm sido implicadas pelo sur-gimento de um número substancial de neoplasias em di-versos tecidos. incluindo pulmão, mama e cólon. Outrosexemplos clássicos se referem aos genes que codificamou que regulam a expressão dos fatores de crescimento.os quais entre outras funções atuam como potentes mitó-genos. Se por um lado fatores de crescimento são funda-mentais nos processos regenerativos, incluindo a regene-ração do epitélio tubular após a necrose tubular agudaspor exemplo, um desequilíbrio na produção destes fatores

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