Prof. Dr José Miguel ChatkinFaculdade de Medicina PUCRS

Cessação do Tabagismo PUCRS

TENDÊNCIAS DO TABAGISMO NA PRIMEIRA METADE DO

SÉCULO XXI

11/10/2009 / 14:00-14:30

Tabagismo: início do século XXI

• Mudança epidemiológica• Genética do tabagismo: onde estamos e para onde vamos?

- Genótipos vs. fenótipos• Componentes não nicotínicos da adição

- nicotine is not enough• Tratamento: o que se pode esperar• LITS

Resumo

• Feminilização• Pauperização• Juvenilização• Oriente / África

Tabagismo: início do século XXI

Mudança epidemiológica

Parar de fumar não é fácil !!

“Todo Poderoso, não poderíamosacrescentar algo sobre tabagismo?”

• Iniciação: 47-75%Batra, 2003, khurana,2003

• Manutenção dependência: 70-80%

Sullivan,1999Khurana,2003

• Resposta ao tratamento: 40-60%Uhl, 2007

• Sindrome abstinência: 30-50%Xian, 2003

• Adição à heroína: 50%• Adição ao álcool: 10%

True, 1997

Tabagismo: contribuição genética

Tabagismo: contribuição genética

National Institute on Drug Abuse:NIDA Notes, 2007Genes and Smoking, by Volkow N• 2.2 milhões de SNPs estudados• 40 – 80 SNPs altamente relacionados à adição nicotínica

National Institute on Drug Abuse: NIDA Notes, 2006Estudo de associações de variações genéticas com resposta à nicotina• polimorfismos isolados – SNPs (3 bilhões)• 99% sem significado biológico ou clínico conhecido• SNP: single nucleotide polymorphism

Genes que determinam os níveis e a persistência de nicotina no organismo

CYP2A6: 90% metabolismo nicotinaCYP2D6: ultrametabolizadores

Quaak M; ERJ, 2009

Genes envolvidos na rota dopaminérgica

Quaak M; ERJ, 2009

SE

SE-T

SE SE-R

Esquema de liberação e metabolismo da serotonina

Gene polimorfismoDRD2 Taq1A

141 Ins/DelC957T

DRD4 48bp VNTRDbH DbH 1368 A/GSLC6A3 3WTR VNTR

Intron 8 VNTR

Gene polimorfismoCOMT Val108/158 MetNET8 A1287GCHRNA4 rs2236196OPRM1 ASN40ASPCYP2A6CYP2B6 C14159T4

Genes e polimorfismos associadosa tabagismo

Kortmann, 2009, in press

Tratamento do tabagismo: possíveismecanismos de ação

Tabagismo: contribuição genética

Tratamento do tabagismo: algoritmo baseado em achados genéticos

“… revelaram sólidas evidências que algumas variantes genéticas dos genes do nAChR no cromossoma 15 se relacionam com comportamento tabágico e dependência nicotínica.”“… demonstraram associação inequívoca entre polimorfismos e o nº cigarros fumados por dia, grau de dependência nicotínica, câncer de pulmão e doença arterial periférica (CHRNA5).” “… este alelo é muito frequente em populações com origem européia ou do Oriente Médio, alcançando até 30-40% em certos grupos, mas é uma variante menos comum em populacões asiáticas ou africanas.”

Genetics of smoking behavior and its consequencesThe role of nicotinic acetylcholine receptors

Thorgeirsson Bol Psychiatry, 2008

Farmacogenética

“… parece que nenhuma medicação mostrará eficácia para todos os fumantes e que a efetividade geral da terapia para cessação do tabagismo será aumentada se dirigida aos fumantes que forem mais prováveis de responderem àquela determinada droga.”

Quaak M; ERJ, 2009

• Will genetics revolutionize Medicine? Holtzman N New Engl J Med 2000

• Will nicotine genetics and a nicotine vaccine prevent cigarette smoking and smoking-related

diseases? Hall WD. PLoS Med 2005

• Letting the genome out of the bottle: will we get our wish? Hunter DJ New Engl J Med 2008• The clinical utility of genetic test Munafo M. Addiction 2009

Testes preditivos para avaliar risco genético para dependência nicotínica

Conclusões:Testes genéticos: não utilizável para screening populacionais. Improvável que melhore com a inclusão de novos testes. Usar técnicas para múltiplos genes para acessar eventual

susceptibilidade genética é de limitada utilidade.• Conhecimento de risco não aumenta taxa abstinência• Genoma desfavorável:

- Indução de fatalismo, impotência ou desmotivação

• Genoma favorável: - Indução ao tabagismo, ilusão de menos riscos

• Farmacogenética: inconclusiva até o momento• Mau uso informações por ind.tabaqueira / Seguros de saúde

• Intensidade de tratamento não uniforme

“ ... na prática clínica, a história familiar e dados fenotípicos são mais úteis que os testes genéticos até um futuro próximo.

Considerando as intervenções para cessação do tabagismo, os recursos serão melhor utilizados encorajando maior número de fumantes em tentar o uso de tais tratamentos e investigar novos tratamentos.

Isso não significa que a dissecção genética da dependência tabágica e dos fenótipos ligados a sua cessação sejam sem valor científico.”

The clinical utility of genetic tests

Map of NorthAmerica-1650

Kellar KJ, 1998

Nicotine Releases Chemicals in the Brain

Nicotine

DopamineNorepinephrineAcetylcholineVasopressinSerotonin Beta-endorphin

Pleasure, appetite suppressionaddictionArousal, appetite suppressionArousal, cognitive enhancementMemory improvementMood modulation, appetite suppression; withdrawal syndromeReduction of anxiety and tension

Glutamate

Memory improvementGABA Reduction of anxiety and

tensiondifferent phenotypes?

Componentes não nicotínicos da adição tabágica NIDA Reports, 2001

1. Nicotina pode não ser a única droga psicoativa!2. Técnicas de neuroimagem: após inalação fumaça de

cigarro, ocorre diminuição marcada de MAOa e MAOb

3. MAO: enzima que metaboliza noradrenalina (NA)4. Nicotina não provoca diminuição das MAOs

Conclusão: ao fumar, ocorreria da MAO, levandoa > concentração NA. Esta seria outra explicaçãopara novas buscas de prazer (fumar novamente)

Componentes não nicotínicosda adição tabágica Fowler, Nature, 1996

Componentes não nicotínicos da adição tabágica

Inibidores da MAOa e MAOb• inibição da atividade cerebral MAOa: 28%

MAOb: 40%• ação antidepressora por diminuir metabolismo NA / DA• modulação da dependência: amplifica reforço + da nicotina

• Rose 2001:intensidade sind abstinência em fumantes está associada ao grau de inibição MAOb (atividade em plaquetas)

• tratamento tabagismo c/inibidores MAO (Berlin 1995; Fowler, 1996George 2003)

Nicotine is not enoughJed Rose

Psychopharmacology, 2006

“... a conclusão que outros

componentes além da nicotina

tenham papel na adição tabágica. Os

resultados modestos obtidos com TRN

podem ser explicados por esta

hipótese.”

Nicotine is not enoughZero Hora, POA, 12 março de 2005

Componentes não nicotínicosda adição tabágicaSensitivos: sabor, aroma, temperatura e outras sensações orotraqueais anestesia local diminui o reforço positivo com redução linear do craving

Motores manuseio, puffing, inalação só traz reforço positivo quando associado c/componente sensitivo

Que componentes da fumaça atuam nos sensitivos? estudos feitos com puffs nicotina vs puffs denicotinizado inalação pura de nicotina não seria aceitável para o fumante

relação alcatrão/nicotinasabor mel cacau mentol

Componentes não nicotínicos da adição tabágica

Implicações no tratamento

Desvalorizar componentes sensitivo-motoresa) fumar rapidamente para aumentar a saciedadeb) suplementação de nicotina pré-cessação data de tabagismo para tornar gestos do fumar menos prazeroso ou importantec) administração de antagonistas da nicotina, como a

mecamilamina, que atenua efeitos comportamentais e fisiológicos da nicotina após aumento inicial transitóriod) uso de cigarros sem nicotina pré-cessação

NECESSITAM

COMPROVAÇÃO

Componentes não nicotínicos da adição tabágica

Implicações no tratamento

Substituição temporária componentes sensitivo-motores a) Inalação ac.cítrico b) Aerossol capsaína (pimenta)

c) Cigarro com tabaco geneticamente modificado (bx.nicotina)

NECESSITAM

COMPROVAÇÃO

Componentes não nicotínicosda adição tabágica

Rose J

- A maioria das tentativas em cessar tabagismo falha em produzir abstinência a longo prazo, apesar da disponibilidade de tratamentos efetivos. A razão? A maioria dos pacientes não usa estes tratamentos.

- Melhorar acesso aos tratamentos- Melhorar efetividade e eficácia tratamentos disponíveis- “off label prescribing”: combinado, estendido, + TCC- Clínico geral vs. especialista em tabagismo

Desenvolvimento de novas drogas

Emerging pharmacotherapies for smoking cessationGarwood & Potts; 2007

Novas formulações de TRN

Limitações formulações atuais• baixos níveis séricos alcançados• inconveniência dos dispositivos• adesivos: irritação local• gomas: sabor desagradável• spray nasal: irritação local • não atende completamente aos componentes orais ou manuais

Em estudo:• adesivos altas doses (fase pré clínica)• goma ação mais rápida• novas apresentações

nicotine drink canudo - nicotine straw (fase I/II) pirulito - nicotine lollipop (fase II/III) inalação de alcance pulmonar

Vacinação nicotínica

Questões conceituais do termo não para uso preventivosíndrome de abstinênciaproteção curta 2-3meses; reforços freqüentes por muitos anosrebeldia adolescentes pode levar a fumar maisobrigatoriedade de vacinação: problema éticovacinação universal baixo custo efetivausar em indivíduos de alto risco genético de se tornar fumante?

Objetivo: diminuir a recaída em já abstinentesdiminuir o número de lapsos

VACINAS PARA DROGAS DE ADIÇÃO

• Princípio:- Indução de anticorpos, que ligados à nicotina formam um complexo que não chega ao SNC. - Nicotina é uma molécula muito pequena para induzir produção de anticorpos: precisa se ligar a uma proteína – Hapteno- em fase mais adiantada em relação a vacinas para outras adições

- população alvo é maior- fumantes querem parar

• Em animais:Diminui auto-administração de nicotinaDiminui a liberação de dopaminaDiminui níveis nicotina SNC mesmo com altos níveis séricos de IgGDiminui em 40-60% nicotina SNC em fetos de mães vacinadas

Vacinação nicotínica

Conclusão- Posicionamento otimista- Necessita evoluir para duração vários anos- Efeitos adversos comuns a todas vacinas- Estratégia de redução de dano em tabagista

pesado- Proteção ao feto se usado em mães

grávidas ???- Aguardar mais estudos fase III

O uso diário pode não ser n

ecessário para a

manutenção do uso aditivo destas substâncias

LITS: light and intermitent smokers

MODELO DE DEPENDÊNCIA E ABSTINÊNCIAdefinição de fumante: 100 cigarros na vidaefeitos crônicos da adição reforço positivo e reforço negativo não explicam LITSuso intermitente ou leve: transitório / excluídos das pesquisas clínicas

e dos levantamentos epidemiológicos

MODELO ATUALadmite fumantes intermitentes

sem sintomas de abstinênciacontinuam fumando,mesmo sem reforço negativosem escala para dependênciaefeitos agudos da adição (peak-seekers)

Shiffman, 1994: 20 anos: 50.000 cigarros fumados

LITS: light and intermitent smokers

Até 1992, levantamentos NHIS excluíam tabagismo não diário

Levantamento Ano % fumantes intermitentes

National Health Interview Survey 1998 20%National Survey on Drug Use and Health 2003 30%

50% fuma menos que diário ou diário mas <5 cigarros/dia

Behavioral Risk Factor Surveillance Survey 2007 26%aumentou 40% entre 1996 e 2001

Shiffman, estimativa mundial LITS 2009 20%(250 milhões)

LITS: light and intermitent smokersPOSSÍVEIS EXPLICAÇÕESMaior controle / restrições legais e sociais

USA: estados com > % LITS onde políticas de controle são + efetivase < prevalência geral de tabagismo

demonstração indireta da efetividade das medidas restritivas

Problemas econômicos (?)fumantes não diários:

México, Guatemala, Equador: 2/3USA: 2/3 fumantes hispânicosChina: 20% masculinos e 46% femininos (50 milhões fumantes)

TENDÊNCIA SÉCULO XXI: maior % LITS países desenvolvidos por restrições

maior consumo países em desenvolvimento p/ melhoria poder compra

Not enough!• How they smoke?• When they smoke?• Why they have not stopped?• How LITS pattern develop?• How LITS progress to more intensive smoking?• How smoking patterns are changing as economic and policy

conditions change?

What do we corrently know about LITS?

Shiffman, 2009

• Rosengren A: homens, 1–4 cigarros/dia:risco coron OR 2.8(IC95%1.7-4.7)

• Nurses Health Study Mulheres, 1–4 cigarros/dia: risco card-vascular OR 2.4(IC 95%1.1-5.0)

• Prescott: 12149 fumantes 1976 a 1998, 3-6 cigarros/dia: IAM: RR 2.14 (IC95% 1.11 a 4.1) morte:RR 1.86 (IC95% 1.37 to 2.51)

• Bjartveit & Tverdal: coorte, 42722 fumantes 1-4 cigarros: risco de morte por doença coronariana e por todas as causas. Em mulheres, o risco para câncer de pulmão também foi maior.

LITS e doenças tabaco-relacionadas

PROGRAMA DE CESSAÇÃO DO TABAGISMO - PUCRS

Dr. José Miguel ChatkinDr. Gustavo ChatkinDra. Lívia BrandaliseDra. Denise Padilha Enfa. Edna JeremiasEnfa. Nóris Scaglia

jmchatkin@pucrs.br