genética do tabagismo: onde estamos? dr. josé miguel chatkin prof. tit pneumologia famed pucrs...
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Genética do tabagismo: onde
estamos?
Genética do tabagismo: onde
estamos?
Dr. José Miguel ChatkinProf. Tit Pneumologia FAMED PUCRSCoord. Ambulatório Auxílio Cessação Tabagismo PUCRS
BH 2007
Dr. José Miguel ChatkinProf. Tit Pneumologia FAMED PUCRSCoord. Ambulatório Auxílio Cessação Tabagismo PUCRS
BH 2007
- INICIAÇÃO: 3 em cada 4 pessoas experimentam cigarro (75%)
- INICIAÇÃO: 3 em cada 4 pessoas experimentam cigarro (75%)
- PROGRESSÃO PARA USO DIÁRIO: 3 em cada 5 dos experimentadores (60%)
- PROGRESSÃO PARA USO DIÁRIO: 3 em cada 5 dos experimentadores (60%)
- DEPENDÊNCIA NICOTÍNICA: 1 em cada 5 fumantes diários de cigarro (20%)
- DEPENDÊNCIA NICOTÍNICA: 1 em cada 5 fumantes diários de cigarro (20%)
PORQUE NEM TODOS TEM A MESMA EVOLUÇÃO/RESPOSTA?
PORQUE NEM TODOS TEM A MESMA EVOLUÇÃO/RESPOSTA?
ANTHONY, USA, 1994
TABAGISMO: CONTRIBUIÇÃO GENÉTICATABAGISMO: CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA
TOPICS:TOPICS:
• History and Pharmacology History and Pharmacology
• Nicotine-Individual Risk Factors for InitiationNicotine-Individual Risk Factors for Initiation
• Nicotine-Environmental Risk Factors for Nicotine-Environmental Risk Factors for InitiationInitiation
• Biology of Nicotine AddictionBiology of Nicotine Addiction
• Psychobiology of Nicotine AddictionPsychobiology of Nicotine Addiction
• Treatment of Nicotine DependenceTreatment of Nicotine Dependence
TOPICS:TOPICS:
• History and Pharmacology History and Pharmacology
• Nicotine-Individual Risk Factors for InitiationNicotine-Individual Risk Factors for Initiation
• Nicotine-Environmental Risk Factors for Nicotine-Environmental Risk Factors for InitiationInitiation
• Biology of Nicotine AddictionBiology of Nicotine Addiction
• Psychobiology of Nicotine AddictionPsychobiology of Nicotine Addiction
• Treatment of Nicotine DependenceTreatment of Nicotine Dependence
To What Extent Is Smoking Heritable?To What Extent Is Smoking Heritable?• Meta-analysis of 891 MZ twins from 8 studies (8 countries):
74.1% concordance
• DZ twins (1072 prs): 56.2% concordance
• MZ twins reared apart: 75.9% concordance
• Adoption study: greatest concordance between smoking in biological parents and children than adoptive parents and children
• Heritability estimates of 0.5 - 0.7
To What Extent Is Smoking Heritable?To What Extent Is Smoking Heritable?• Meta-analysis of 891 MZ twins from 8 studies (8 countries):
74.1% concordance
• DZ twins (1072 prs): 56.2% concordance
• MZ twins reared apart: 75.9% concordance
• Adoption study: greatest concordance between smoking in biological parents and children than adoptive parents and children
• Heritability estimates of 0.5 - 0.7
THE GENETIC EPIDEMIOLOGYTHE GENETIC EPIDEMIOLOGYOF SMOKING:OF SMOKING:What We Know::
THE GENETIC EPIDEMIOLOGYTHE GENETIC EPIDEMIOLOGYOF SMOKING:OF SMOKING:What We Know::
• Which specific genes influence smoking behavior and ND?Which specific genes influence smoking behavior and ND?
• How do genetic risk factors influence risk for smoking and How do genetic risk factors influence risk for smoking and ND?ND?
• Do these risk factors largely operate on broad domains of personality or on specific biological systems (nicotine metabolism, brain nicotinic or dopamine receptors)?
• Might there be a dynamic interaction between genetic and environmental risk factors, such as temperamental traits influencing the selection of peer groups and lovers, that in turn affects the risk for smoking initiation?
• Are genetic risk factors for smoking the same for both Are genetic risk factors for smoking the same for both genders?genders?
• Which specific genes influence smoking behavior and ND?Which specific genes influence smoking behavior and ND?
• How do genetic risk factors influence risk for smoking and How do genetic risk factors influence risk for smoking and ND?ND?
• Do these risk factors largely operate on broad domains of personality or on specific biological systems (nicotine metabolism, brain nicotinic or dopamine receptors)?
• Might there be a dynamic interaction between genetic and environmental risk factors, such as temperamental traits influencing the selection of peer groups and lovers, that in turn affects the risk for smoking initiation?
• Are genetic risk factors for smoking the same for both Are genetic risk factors for smoking the same for both genders?genders?
THE GENETIC EPIDEMIOLOGYTHE GENETIC EPIDEMIOLOGYOF SMOKING:OF SMOKING:
What We Need To Know More About
THE GENETIC EPIDEMIOLOGYTHE GENETIC EPIDEMIOLOGYOF SMOKING:OF SMOKING:
What We Need To Know More About
• INICIAÇÃO: 47-84%Batra, 2003,
Khurana,2003
• MANUTENÇÃO DEPENDÊNCIA: 53-70%
Sullivan,1999Khurana,2003
• RESPOSTA AO TRATAMENTO: 40-60%Uhl, 2007
• adição à heroína: 50%• adição ao álcool: 10% True, 1997
• INICIAÇÃO: 47-84%Batra, 2003,
Khurana,2003
• MANUTENÇÃO DEPENDÊNCIA: 53-70%
Sullivan,1999Khurana,2003
• RESPOSTA AO TRATAMENTO: 40-60%Uhl, 2007
• adição à heroína: 50%• adição ao álcool: 10% True, 1997
TABAGISMO: CONTRIBUIÇÃO GENÉTICATABAGISMO: CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA
PESQUISA DE UM GENE PESQUISA DE UM GENE CANDIDATOCANDIDATOPESQUISA DE UM GENE PESQUISA DE UM GENE CANDIDATOCANDIDATO
FenótipoHereditário ?
Estudos em animaisEstudos de casos e controles
Gene candidatoHipótese
GenotipagemTeste da hipótese
FenótipoHereditário ?
Estudos em animaisEstudos de casos e controles
Gene candidatoHipótese
GenotipagemTeste da hipótese
FENÓTIPOS DOS TABAGISTASFENÓTIPOS DOS TABAGISTAS
CLASSES:
I. Tipo: fumante, ex fumante, não fumante, idade início, nº cigs/dia, etc
II. Gradação: conforme FTND
III. Automedicação ???
IV. Avaliação longitudinalV. Genética
CLASSES:
I. Tipo: fumante, ex fumante, não fumante, idade início, nº cigs/dia, etc
II. Gradação: conforme FTND
III. Automedicação ???
IV. Avaliação longitudinalV. Genética
Swan, Praga, 2005Soc Res Nic Tobacco,Swan, Praga, 2005Soc Res Nic Tobacco,
X anos 35a
0
20
40
60
80
100 Aumento Precoce (16%)
Aumento Tardio (16%)
Persistentes (10%)
Experimentadores (47%)
Abandonaram (11%)
Fenótipo:Classe IIIAvaliação LongitudinalFenótipo:Classe IIIAvaliação Longitudinal
tempo
Swan, Praga, 2005Soc Res Nic Tobacco,
PESQUISA DE UM GENE PESQUISA DE UM GENE CANDIDATOCANDIDATOPESQUISA DE UM GENE PESQUISA DE UM GENE CANDIDATOCANDIDATO
Estímulos nicotínicos / não nicotínicos Estímulos nicotínicos / não nicotínicos modelos de riscomodelos de risco
Estímulos nicotínicos / não nicotínicos Estímulos nicotínicos / não nicotínicos modelos de riscomodelos de risco
Ris
coR
isco
Exposição AmbientalExposição Ambiental
A
B
C
MODELO ADITIVOMODELO ADITIVO
Ris
coR
isco
Exposição AmbientalExposição Ambiental
A
BC
MODELO INTERATIVOMODELO INTERATIVO
Jubiano, 2006
Kendler, 2001 tabagismo filhos adotados vs. pais biológicos/
adotivos influência genética 60% (Suécia) Osler, 2001:
filhos adotados fumam = pais biológicos (Dinamarca)
Kendler, 2001 tabagismo filhos adotados vs. pais biológicos/
adotivos influência genética 60% (Suécia) Osler, 2001:
filhos adotados fumam = pais biológicos (Dinamarca)
ESTUDOS EM GÊMEOS:
% comportamento concordante MZ > DZ:18 estudos
estimated total heritability: 72%componente genético > ambiental
iniciação: 78% vs 22% dependência: 72% vs 28%
ESTUDOS EM GÊMEOS:
% comportamento concordante MZ > DZ:18 estudos
estimated total heritability: 72%componente genético > ambiental
iniciação: 78% vs 22% dependência: 72% vs 28%
CONTRIBUIÇÃO GENÉTICACONTRIBUIÇÃO GENÉTICA
Mulheres HomensG A P G A P
INICIAÇÃOSuécia 44 42 14 51 39 10Dinamarca 79 -- 21 84 -- 16Finlândia 37 50 13 50 33 17Austrália 77 04 19 28 43 29Austrália 60 26 14 80 -- 20USA vets -- -- -- 59 21 20USA Virginia 84 -- 16 84 -- 16USA -- -- -- 39 49 12
Mulheres HomensG A P G A P
INICIAÇÃOSuécia 44 42 14 51 39 10Dinamarca 79 -- 21 84 -- 16Finlândia 37 50 13 50 33 17Austrália 77 04 19 28 43 29Austrália 60 26 14 80 -- 20USA vets -- -- -- 59 21 20USA Virginia 84 -- 16 84 -- 16USA -- -- -- 39 49 12
G = genética; A = Ambiente; P = exp.pessoaisG = genética; A = Ambiente; P = exp.pessoais
INFLUÊNCIA GENÉTICA, AMBIENTAL OU PESSOALNO TABAGISMO – estudos com gêmeos INFLUÊNCIA GENÉTICA, AMBIENTAL OU PESSOALNO TABAGISMO – estudos com gêmeos
Hall, 2003Hall, 2003
Mulheres HomensG A P G A P
PERSISTÊNCIASuécia 59 -- 41 52 -- 48Finlândia 71 -- 29 68 -- 32Austrália 53 -- 47 53 -- 47Austrália 62 -- 38 62 -- 38USA 58 -- 42 58 -- 42USA vets -- -- -- 69 -- 31
Mulheres HomensG A P G A P
PERSISTÊNCIASuécia 59 -- 41 52 -- 48Finlândia 71 -- 29 68 -- 32Austrália 53 -- 47 53 -- 47Austrália 62 -- 38 62 -- 38USA 58 -- 42 58 -- 42USA vets -- -- -- 69 -- 31
G = genética; A = Ambiente; P = exp.pessoaisG = genética; A = Ambiente; P = exp.pessoais Hall, 2003Hall, 2003
INFLUÊNCIA GENÉTICA, AMBIENTAL OU PESSOALNO TABAGISMO – estudos com gêmeos INFLUÊNCIA GENÉTICA, AMBIENTAL OU PESSOALNO TABAGISMO – estudos com gêmeos
National Institute on Drug AbuseNIDA Notes, 2006:20(4):3-6National Institute on Drug AbuseNIDA Notes, 2006:20(4):3-6
Associação genética e resposta à nicotina
• polimorfismos isolados – SNPs (3 bilhões)• 99% sem significado biológico ou clínico conhecido
Associação genética e resposta à nicotina
• polimorfismos isolados – SNPs (3 bilhões)• 99% sem significado biológico ou clínico conhecido
SNP: single nucleotide polymorphismSNP: single nucleotide polymorphism
National Institute on Drug AbuseNIDA Notes, 2007:21(3):2 Genes and Smoking, by Volkow NNational Institute on Drug AbuseNIDA Notes, 2007:21(3):2 Genes and Smoking, by Volkow N
• 2.2 milhões de SNPs estudados• 40 – 80 SNPs altamente relacionados à adição nicotínica
• 2.2 milhões de SNPs estudados• 40 – 80 SNPs altamente relacionados à adição nicotínica
• Genética comum a muitas adições
Broms, 2006
• Dependência nicotínica e cessação
exitosa do fumo: mecanismos
genéticos distintosBierut 2007
• Genética comum a muitas adições
Broms, 2006
• Dependência nicotínica e cessação
exitosa do fumo: mecanismos
genéticos distintosBierut 2007
TABAGISMO: CONTRIBUIÇÃO GENÉTICATABAGISMO: CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA
520.000 SNPs testados - 88.937 SNPs possível associação4701 SNPs estão em cluster - P=0,0002 (2 / 10.000 na simulação Montecarlo)
Bierut, 2006:
Cromossoma 6q24-25
Bierut, 2006:
Cromossoma 6q24-25
NEUROTRANSMISSORES NA SINAPSENEUROTRANSMISSORES NA SINAPSE
NEUROTRANSMISSORES
1. Dopamina: genes receptoresgenes transportadoresgenes metabolização / hidrolase
2. Serotonina: genes receptores / síntesegenes transportadores
3. Noradrenalina: genes MAO
ROTA METABÓLICA DA NICOTINA
1. Citocromo P450 (cyps)
NEUROTRANSMISSORES
1. Dopamina: genes receptoresgenes transportadoresgenes metabolização / hidrolase
2. Serotonina: genes receptores / síntesegenes transportadores
3. Noradrenalina: genes MAO
ROTA METABÓLICA DA NICOTINA
1. Citocromo P450 (cyps)
CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA:CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA:
Khurana, 2003
CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA:CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA:
Khurana, 2003
CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA:CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA:
Khurana, 2003
CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA:CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA:
CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA:CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA:
Esquema semelhante para osoutros neurotransmissores:
- serotonina- noradrenalina
Esquema semelhante para osoutros neurotransmissores:
- serotonina- noradrenalina
CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA:CONTRIBUIÇÃO GENÉTICA:
Esquema semelhante para osoutros neurotransmissores:
- serotonina- noradrenalina
Esquema semelhante para osoutros neurotransmissores:
- serotonina- noradrenalinaOverlap com outra
s
substâncias aditivas
GENÓTIPO MECANISMO ASSOCIAÇÃO FORÇA DE ASSOCIAÇÃO
STATUS SLC6A3-9 recaptação menos provável OR 0,5 (0,3-0,8) dopamina de ser fumante
INÍCIO CYP2A6null metabolismo menos provável OR 0,6 (0,3-1,0)
nicotina ficar dependente
CESSAR CYP2A6null metabolismo cessação mais OR 1,8 (1,2-2,6)
nicotina provável
QUANTIDADE BH-1368 metabolismo +provável de fumar RR 2,3 (1,1-5,0)
(GG ou GA) dopamina > 20cigs/dia
TRATAMENTO DRD2-32806 nº receptores abstinência >1ano OR 3,0 ( 1,0-8,7)
(CT ou TT) de dopamina (apenas em mulheres)
GENÓTIPO MECANISMO ASSOCIAÇÃO FORÇA DE ASSOCIAÇÃO
STATUS SLC6A3-9 recaptação menos provável OR 0,5 (0,3-0,8) dopamina de ser fumante
INÍCIO CYP2A6null metabolismo menos provável OR 0,6 (0,3-1,0)
nicotina ficar dependente
CESSAR CYP2A6null metabolismo cessação mais OR 1,8 (1,2-2,6)
nicotina provável
QUANTIDADE BH-1368 metabolismo +provável de fumar RR 2,3 (1,1-5,0)
(GG ou GA) dopamina > 20cigs/dia
TRATAMENTO DRD2-32806 nº receptores abstinência >1ano OR 3,0 ( 1,0-8,7)
(CT ou TT) de dopamina (apenas em mulheres)
Genótipos confirmados de influir no tabagismoGenótipos confirmados de influir no tabagismo
FARMACOGENÉTICAFARMACOGENÉTICA““Os genes carregam a Os genes carregam a arma.arma.O estilo de vida puxa o O estilo de vida puxa o gatilho”gatilho”
““Os genes carregam a Os genes carregam a arma.arma.O estilo de vida puxa o O estilo de vida puxa o gatilho”gatilho”
Dr. Elliot JoslinDr. Elliot JoslinDr. Elliot JoslinDr. Elliot Joslin
É possível determinar a carga genética que melhor responderia a determinado tratamento?
Medicina individualizada
É possível determinar a carga genética que melhor responderia a determinado tratamento?
Medicina individualizada
“Right medicine for the right patient”
“Right medicine for the right patient”
PHARMACOGENETICSPHARMACOGENETICS
- variability in drug handling or response
- an individual’s genotype may impact drug handling or response or clinical outcome.
- help understand and predict drug handling or response (efficacy, safety and tolerability)
- minimize toxicity and improve outcomes for individual patients
- “Post-genome respiratory studies”
- variability in drug handling or response
- an individual’s genotype may impact drug handling or response or clinical outcome.
- help understand and predict drug handling or response (efficacy, safety and tolerability)
- minimize toxicity and improve outcomes for individual patients
- “Post-genome respiratory studies”
Roses, A . Nature 2000 Lancet 2000
Farmacogenética: 4PsFarmacogenética: 4PsFarmacogenética: 4PsFarmacogenética: 4Ps
1. Prediction
2. Preemption
3. Personalized
4. Participation
1. Prediction
2. Preemption
3. Personalized
4. Participation
ESTUDOS FARMACOGENÉTICOS (2006)
• bupropiona: 4 estudos principais• TRN : 2 estudos principais
ESTUDOS FARMACOGENÉTICOS (2006)
• bupropiona: 4 estudos principais• TRN : 2 estudos principais
Tratamento conforme fenótipoTratamento conforme fenótipoUsing Multiple Phenotypes to Optimize Nicotine-Medication Dose to
ImproveTobacco-Dependence Treatment Outcome David P.L. Sachs, MD Stanford
University
Using Multiple Phenotypes to Optimize Nicotine-Medication Dose to Improve
Tobacco-Dependence Treatment Outcome David P.L. Sachs, MD Stanford University
SODA® (Sachs Optimal Dosing Algorithm)SODA® (Sachs Optimal Dosing Algorithm)
• US patent Awarded
• A Data-Based & Data-Derived Algorithm
• Computes the initial nicotine patch dose to achieve ≥100%
venous replacement
• Factors: Sex / Age / Pack-Years Smoked / FTQ / BMI
• If Female : Pre- or Post-Menopausal
If Post-Menopausal: Using or Not Using Estrogen Therapy
• US patent Awarded
• A Data-Based & Data-Derived Algorithm
• Computes the initial nicotine patch dose to achieve ≥100%
venous replacement
• Factors: Sex / Age / Pack-Years Smoked / FTQ / BMI
• If Female : Pre- or Post-Menopausal
If Post-Menopausal: Using or Not Using Estrogen Therapy
ConclusioConclusionsnsConclusioConclusionsns
• Individualizing NRT dose improves treatment Individualizing NRT dose improves treatment outcomeoutcome
• Nicotine Patch appears to work better on patients Nicotine Patch appears to work better on patients with with certain phenotypic and genotypic characteristics certain phenotypic and genotypic characteristics
• Adjusting nicotine medications & doses to suppress Adjusting nicotine medications & doses to suppress withdrawal withdrawal symptoms improves outcome, symptoms improves outcome,
makes it makes it easier for stop smoking and to recover from easier for stop smoking and to recover from a lapse, a lapse, minimizes relapseminimizes relapse
• Individualizing NRT dose improves treatment Individualizing NRT dose improves treatment outcomeoutcome
• Nicotine Patch appears to work better on patients Nicotine Patch appears to work better on patients with with certain phenotypic and genotypic characteristics certain phenotypic and genotypic characteristics
• Adjusting nicotine medications & doses to suppress Adjusting nicotine medications & doses to suppress withdrawal withdrawal symptoms improves outcome, symptoms improves outcome,
makes it makes it easier for stop smoking and to recover from easier for stop smoking and to recover from a lapse, a lapse, minimizes relapseminimizes relapse
Treatment duration is important, cannot be “standardized”,
must be individualized. Suppression of nicotine withdrawal
symptoms – for the rest of the patient’s life – is crucial to
minimize relapse-risk.
Treatment duration is important, cannot be “standardized”,
must be individualized. Suppression of nicotine withdrawal
symptoms – for the rest of the patient’s life – is crucial to
minimize relapse-risk.
DETERMINANTES GENÉTICOS DETERMINANTES GENÉTICOS DO TABAGISMODO TABAGISMODETERMINANTES GENÉTICOS DETERMINANTES GENÉTICOS DO TABAGISMODO TABAGISMO CONCLUSÕESCONCLUSÕES
• substantial genetic influence
• environmental factors are also important
• research designs have limitations
• smokers are not a homogeneous group. Genetic influences may not be identical.
• relationships of genes with other biological and environmental factors.
• substantial genetic influence
• environmental factors are also important
• research designs have limitations
• smokers are not a homogeneous group. Genetic influences may not be identical.
• relationships of genes with other biological and environmental factors.
Batra V. et al. , 2003Batra V. et al. , 2003
• many genes are involved in smoking behavior
• interacting effects, such as personality and environment also play an important role.
• issues as population heterogeneity (gender, age) and possible stratification may have a substantial impact on the outcome.
• many genes are involved in smoking behavior
• interacting effects, such as personality and environment also play an important role.
• issues as population heterogeneity (gender, age) and possible stratification may have a substantial impact on the outcome.
DETERMINANTES GENÉTICOS DETERMINANTES GENÉTICOS DO TABAGISMO DO TABAGISMO Munafò, 2004Munafò, 2004
DETERMINANTES GENÉTICOS DETERMINANTES GENÉTICOS DO TABAGISMO DO TABAGISMO Munafò, 2004Munafò, 2004CONCLUSÕESCONCLUSÕES
• Genoma desfavorável: - Indução de fatalismo, impotência ou desmotivação
• Genoma favorável: - Indução ao tabagismo, ilusão de menos riscos etc
• Farmocogenética: inconclusiva até o momento
• Mau uso das informações - Indústria tabageira / Seguradoras de saúde - Intensidade de tratamento não uniforme
• Genoma desfavorável: - Indução de fatalismo, impotência ou desmotivação
• Genoma favorável: - Indução ao tabagismo, ilusão de menos riscos etc
• Farmocogenética: inconclusiva até o momento
• Mau uso das informações - Indústria tabageira / Seguradoras de saúde - Intensidade de tratamento não uniforme
Risco de visão genocêntrica:Risco de visão genocêntrica:
Conhecimento do risco
genético não aumenta
taxa abstinênciaConhecimento do risco
genético não aumenta
taxa abstinência
Genética do tabagismo: onde estamos?
Genética do tabagismo: onde estamos?
Map of NorthAmerica-1650
Dr. José Miguel Chatkin Dra. Daniela Cavalet BlancoDra. Carolina AbreuDr. Gustavo ChatkinDr. Lucas SpanembergDr. Maurício Beck
Enf. Edna JeremiasEnf. Nóris Scaglia
Acad. Med. Gabriel AuedAcad. Med. Marcelo SilvaAcad. Enf. Mariana BandeiraAcad. Bioq. Guilherme Petersen
Dr. José Miguel Chatkin Dra. Daniela Cavalet BlancoDra. Carolina AbreuDr. Gustavo ChatkinDr. Lucas SpanembergDr. Maurício Beck
Enf. Edna JeremiasEnf. Nóris Scaglia
Acad. Med. Gabriel AuedAcad. Med. Marcelo SilvaAcad. Enf. Mariana BandeiraAcad. Bioq. Guilherme Petersen
PROGRAMA DE AUXÍLIO À CESSAÇÃO PROGRAMA DE AUXÍLIO À CESSAÇÃO DO TABAGISMO - HSL/PUCRSDO TABAGISMO - HSL/PUCRS
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