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Universidade Federal do Rio de Janeiro

Instituto de Estudos em Saúde Coletiva

Doutorado em Saúde Coletiva

Patricia de Moraes Mello Boccolini

EXPOSIÇÃO A AGROTÓXICOS E MORTALIDADE POR LINFOMA

NÃO-HODGKIN NO BRASIL E NO MUNDO

Rio de Janeiro

2015

2

Patricia de Moraes Mello Boccolini

EXPOSIÇÃO A AGROTÓXICOS E MORTALIDADE POR LINFOMA

NÃO-HODGKIN NO BRASIL E NO MUNDO

Tese de Doutorado apresentada ao

programa de Pós-Graduação em

Saúde Coletiva, Instituto de Estudos

em Saúde Coletiva da Universidade

Federal do Rio de Janeiro, como

requisito parcial à obtenção do

Título de Doutora em Saúde

Coletiva.

Orientador: Prof. Armando Meyer, Dr

Rio de Janeiro

2015

5

"o barro

toma a forma

que você quiser

você nem sabe

estar fazendo apenas

o que o barro quer"

(Paulo Leminski).

6

DEDICATÓRIA

A Jesus, meu Senhor e Salvador,

ao meu grande amigo, companheiro e marido de uma longa jornada, Cristiano, pelo apoio

incondicional em todos os momentos, sem você ao meu lado nada disso seria possível.

à minha avó, Iracema, que sempre me incentivou com suas palavras de fé e carinho,

e aos meus pais Maria Helena e Moacyr agradeço por tudo que sou e creio que certamente os

encontrarei na eternidade.

7

AGRADECIMENTOS

A Deus pоr ter sido essencial nessa jornada, autor do mеu destino, guia e socorro

presente nаs horas de angústia.

Ao meu orientador Armando Meyer pela paciência e por acreditar em mim.

A minha família, marido, irmão, sobrinhos, cunhadas e sogros por acreditar e me

incentivar em todos os momentos.

Аоs meus amigos da Betânia e da célula, pеlаs orações, alegrias, tristezas е dores

compartilhadas. Cоm vocês, аs pausas entre um parágrafo е outro dе produção foram um

conforto e descanso, como é bom estar entre amigos de uma vida!

Aos meus queridos amigos conquistados durante minha caminhada acadêmica, Ju,

Bila, Gesiele, Maíra, Brenda, Karla, Marianne, além dos demais companheiros de journal.

Aоs professores do IESC, quе foram importantes nа minha vida nesses últimos quatro

anos е nо desenvolvimento dеstа tese, em especial aos professores Gabriel, Volney e

Carmem.

As secretárias da pós Nadja e Fátima pela imensa paciência e dedicação aos alunos.

A todos aqueles quе dе alguma forma estiveram е estão próximos a mim fazendo esta

vida valer cada vеz mais а pena.

8

ÍNDICE DE QUADROS E TABELAS

Quadro 1: Toxicidade aguda - DL50 oral para ratos (mg/kg)

Quadro 2: Classe toxicológica e cor da faixa no rótulo de produto agrotóxico

Tabela 1: Classificação da Organização Mundial de Saúde para os LNH

Tabela 2: Associações entre agentes infecciosos e alguns subtipos de LNH

Quadro 3: Classificação de Agentes Carcinogênicos segundo a International Agency for

Research on Cancer (IARC).

Quadro 4: Revisão da literatura sobre exposição a agrotóxicos e Linfoma não-Hodgkin

ÍNDICE DE TABELAS E FIGURAS DOS ARTIGOS

PRIMEIRO ARTIGO

Tabela 1: Taxas padronizadas de mortalidade por Linfomas Não-Hodgkin por faixa etária e

percentual de variação entre o primeiro e último quadriênio das séries, nas regiões brasileiras

e Brasil, no período de 1980-2012.

Tabela 2: Percentual anual de mudança (APC – Annual Percent Change) de mortalidade

padronizada por Linfomas não-Hodgkin no Brasil e Regiões, de acordo com sexo, no período

de 1980 a 2012.

Tabela 3: Percentual Anual de Mudança (APC – Annual Percent Change) de mortalidade por

linfomas não-Hodgkin nos estados brasileiros e Distrito Federal, de acordo com sexo, no

período de 1980 a 2012.

Tabela 4: Variação Anual Média Percentual (AAPC – Average Annual Percent Change) de

mortalidade por linfomas não-Hodgkin nos estados brasileiros e Distrito Federal, para ambos

os sexos, nos últimos dez anos do período (2002 a 2012).

Figura 1: Gráfico de tendência da taxa de mortalidade padronizada (por 100.000) por Linfoma

Não-Hodgkin (LNH) no Brasil e regiões, 1980 a 2012.

9

SEGUNDO ARTIGO

Tabela 1: Descrição do consumo per capita de agrotóxicos, IDH, prevalência de HIV por

nível de renda segundo o Banco Mundial (n=117 países), 1998-2002

Tabela 2: Taxas de mortalidade por neoplasias hematológicas , por sexo e por nível de renda

segundo Banco Mundial (n=117 países)

Tabela 3: Tercis de consumo per capita de fungicidas, bactericidas, herbicidas, inseticidas e

todos os agrotóxicos por tipo de neoplasia e por sexo.

Tabela 4: Razão de taxa de mortalidade (RTM) por Linfoma de Hodgkin (LH), Leucemia,

Mieloma Múltiplo (MM), Linfoma não-Hodgkin (LNH) e todas as neoplasias hematológicas

por tercil de consumo per capita de fungicidas, bactericidas, herbicidas, inseticidas e todos os

agrotóxicos e por sexo.

Tabela 5: Coeficiente de associação entre o consumo per capita de agrotóxicos, IDH e

prevalência de HIV com as taxas de mortalidade padronizadas de Linfoma de Hodgkin,

Leucemia, Mieloma Múltiplo, Linfoma não-Hodgkin e todas as neoplasias

hematológicas**** por sexo.

10

LISTA DE ABREVITURAS E SIGLAS

LNH – Linfoma não-Hodgkin

IARC – International Agency for Research on Cancer

IDH – Índice de Desenvolvimento Humano

HIV - Human Immunodeficiency Virus

LH – Linfoma de Hodgkin

MM – Mieloma Múltiplo

CDSS - Comissão de Determinantes Sociais em Saúde

OMS - Organização Mundial de Saúde

ALAMES - Associação Latino-Americana de Medicina Social

MST - Movimento dos Trabalhadores Rurais Sem Terra

EPA - Environmental Protection Agency

INCA - Instituto Nacional de Cancer José de Alencar

SMR – Standard Mortality Ratio

RR – Relative Risk

OR – Odds Ratio

IC – Intervalo de Confiança

HR – Hazard Ratio

SRR – Standard Rate Ratio

IMC – Índice de Massa Corporal

MRR – Motality Rate Ratio

SIR - Razão Padronizada de Incidência/Standard Incidence Ratio

DATASUS - Departamento de Informática do SUS

SIM - Sistema de Informação sobre Mortalidade

IBGE - Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística

APC - Variação Percentual Anual/Anual Percentage Change

AAPC - Variação Percentual Anual Média /Average Anual Percentage Change

FAOSTAT - Food and Agriculture Organization of the United Nations

RTM – Razão de taxa de mortalidade

DDT - diclorodifeniltricloroetano

EPI - Equipamentos de Proteção Individual

ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária

http://www.fao.org/

11

SNC - Sistema Nervoso Central

CID - Classificação Internacional de Doenças

LNT – Linfoma Nasal das células T

NK – Natural Killer

EBV- Epstein-Barr Virus

AIDS - Acquired Immunodeficiency Syndrome

HTLV1 - Vírus Linfotrópico da célula humana do tipo um

HHV8 - Herpes vírus tipo 8 humano

HCV - Vírus da hepatite C

MALT - Mucosa-associated lymphoid tissue

https://en.wikipedia.org/wiki/Mucosa

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SUMÁRIO

1) INTRODUÇÃO 1

1.1. Relações entre as condições de saúde da população do campo e seus determinantes 2

1.2. Uso de Agrotóxicos e Impactos Sobre a Saúde Humana 6

1.3. Definição e Classificação dos Agrotóxicos 8

1.4. Linfoma não-Hodgkin (LNH) 10

1.5. Linfoma não-Hodgkin e Ocupação 16

1.6. Agrotóxicos e Linfoma não-Hodgkin (LNH) 17

2) JUSTIFICATIVA 29

3) OBJETIVOS 29

3.1. OBJETIVOS ESPECÍFICOS 29

4) ASPECTOS ÉTICOS 30

5) MATERIAL E MÉTODOS 30

6) RESULTADOS E DISCUSSÃO 30

PRIMEIRO ARTIGO: Tendência de mortalidade por linfomas não-Hodgkin

no Brasil, 1980 a 2012 31

SEGUNDO ARTIGO: Exposição a agrotóxicos e mortalidade por Linfoma não

Hodgkin, Leucemia, Linfoma de Hodgkin e Mieloma Múltiplo em adultos

de 117 países: um estudo ecológico 53

7) CONCLUSÕES GERAIS 77

ANEXOS 78

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS DA TESE 80

1

INTRODUÇÃO:

Nas últimas décadas do século XX, o mundo vem passando por inúmeras

transformações tecnológicas, as quais abrangem, inclusive, a agricultura. A chamada

“Revolução Verde” resultante do aumento do uso de agentes químicos agrícolas como

fertilizantes e agrotóxicos provocaram uma profunda mudança na lógica produtiva da

agricultura em todo mundo (Pimentel, 1996).

O consumo mundial de agrotóxicos sofreu um rápido incremento a partir da segunda

metade do século XX (Yudelman et al, 1998). Estima-se que em 1992 a América do Norte e a

Europa Ocidental consumiram mais da metade dos agrotóxicos produzidos mundialmente,

regiões estas que abrigam um pouco mais que 25% das terras globais ocupadas com

agricultura (Yudelman et al, 1998).

Embora a difusão de novas tecnologias agrícolas tenha acontecido inicialmente em

países mais desenvolvidos, os impactos gerados por essas inovações repercutiram, também,

nos países em desenvolvimento (Koh e Jeyaratnam, 1996).

O aumento do uso de agrotóxicos e fertilizantes no Brasil ocorreu a partir da década de

1970, após inserção de políticas governamentais de incentivo ao uso de tais produtos. Àquela

época, era oferecido aos trabalhadores rurais um financiamento destinado à compra de

sementes, havendo, contudo, a pré-condição do direcionamento de uma parcela dos recursos

concedidos para a compra de agrotóxicos e fertilizantes (Araújo et al, 2007).

O Brasil encontra-se entre os cinco maiores consumidores mundiais de agrotóxicos

(OPAS, 2010). Segundo o Sindicato Nacional da Indústria de Produtos para Defesa Agrícola

(SINDAG), as vendas, em dólares, de agrotóxicos no Brasil aumentaram 945,51% entre os

anos de 1992 e 2008. (SINDAG, 2002).

Jeyaratnam e colaboradores (1987) realizaram um inquérito epidemiológico entre

agricultores de quatro países asiáticos e encontraram uma prevalência de intoxicação por

agrotóxicos entre 3 e 7%. Resultados semelhantes foram observados em estudos sobre

intoxicação por agrotóxicos em trabalhadores agrícolas da América Latina (Murray et al,

2002), inclusive no Brasil (Oliveira-Silva et al, 2001; Moreira et al, 2002; Faria et al, 2005).

Sendo assim, o aumento do uso de agrotóxicos em todo mundo pode representar um risco não

somente ao meio ambiente (Pimentel et al, 1992), como também para a saúde humana

(Koifman e Hatagima, 2003).

2

No que tange aos efeitos crônicos, um dos maiores desafios é estabelecer uma relação

causal entre exposição aos agrotóxicos e desfechos crônicos em saúde. Isto se deve

basicamente à necessidade de controle de fatores como: características biológicas individuais,

consumo de tabaco e álcool, propriedades químicas dos produtos e condições específicas nas

quais ocorreu a exposição (OPAS/OMS, 1996).

Em recente revisão, Muller e colaboradores (2005) ressaltaram que diferenças

metodológicas empregadas na análise dos diversos estudos podem limitar a comparação dos

resultados e as conclusões sobre efeitos dos agrotóxicos na saúde humana.

Os estudos que avaliam os impactos do uso de agrotóxicos no Brasil são escassos e

enfatizam, na maioria das vezes, os efeitos agudos (Meyer et al, 2003). Dentre os efeitos

crônicos, o uso de agrotóxicos pode ser considerado como uma condição potencialmente

associada à etiologia do câncer, por sua possível atuação como iniciadores, substâncias

capazes de alterar o DNA de uma célula e/ou como promotores tumorais, substâncias que

estimulam a célula alterada a se dividir (Wünsch-Filho e Koifman, 2003).

Em relação aos efeitos crônicos pode-se destacar alguns estudos no Brasil

relacionados a distúrbios reprodutivos (Meyer et al 1999; Koifman, et al, 2002; Gibson e

Koifman, 2008), a alterações psiquiátricas (Pires et al, 2005), a efeitos neurotóxicos/

teratogênicos (Meyer, et al, 2004) e ao câncer (Meyer et al, 2003; Koifman e Koifman, 2003;

Chrisman et al, 2009).

Os agrotóxicos têm sido apontados como fator de risco para o desenvolvimento de

alguns tipos de câncer em agricultores, com destaque para os tumores hematológicos entre

eles o Linfoma não-Hodgkin (Rusiescki et al, 2004; Chiu et al, 2006). Os LNH são um grupo

heterogêneo de neoplasias malignas originárias no tecido linfóide, com características

biológicas e quadro clínico variado (Alexander et al, 2007). Embora não haja consenso sobre

os fatores causais, alguns estudos apontam para o risco aumentado de LNH entre

trabalhadores agrícolas, pois durante sua jornada de trabalho estão expostos constantemente a

variadas classes de agrotóxicos e substâncias potencialmente cancerígenas (Fritschi et al,

2005; Mills et al, 2005).

1.1. Relações entre as condições de saúde da população do campo e seus determinantes

Diante do breve panorama acerca do uso de agrotóxicos e algumas de suas

consequências para o ambiente e para a saúde humana, pode-se pensar um pouco mais sobre

3

as complexas relações entre as condições de saúde da população do campo e seus

determinantes.

Embora a produção científica no Brasil sobre esse tema ainda seja pouco explorada,

geralmente, os estudos existentes sobre as condições desfavoráveis de saúde dessa população

que vive no campo associam o estado nutricional com a posse da terra, processos de trabalho

e saúde (incluindo o uso de agrotóxicos), morbimortalidade e relação com acesso aos serviços

de saúde (Brentlinger et al, 1999; Veiga e Burlandy, 2001; Carneiro et al, 2008).

Na verdade, poucos estudos vão além da tentativa de evidenciar um perfil mais

precário de saúde da população rural quando comparada a população urbana (Figueiredo et al,

1987). Questões como acesso e qualidade dos serviços de saúde no campo, bem como

saneamento básico são também pontuados em algumas pesquisas, mas o processo de

“modernização conservadora” da agricultura brasileira e os rumos que a mesma tem tomado

nas últimas cinco décadas é uma questão estrutural pouco debatida nos meios acadêmicos,

principalmente entre epidemiologistas (Silva, 1999; Kassouf, 2005).

Este tópico não pretende discutir o termo “modernização conservadora” cunhado por

Barrington Moore1, mas talvez pensar nos rumos que a agricultura brasileira tomou, visto que

não tivemos uma, propriamente dita, Reforma Agrária. A questão agrária no Brasil é um tema

delicado e, talvez, pouco discutido nos meios acadêmicos atualmente, mas de fato a não

consolidação de uma reforma agrária plena no Brasil país pode ser considerada como uma

das principais causas da vulnerabilidade em que se encontra a população rural nacional

(Moore, 1966; Silva, 1981).

Em uma crítica ao conceito de determinantes sociais em saúde forjado no contexto da

Comissão de Determinantes Sociais em Saúde (CDSS) da Organização Mundial de Saúde

(OMS), Navarro analisa as mudanças, nos últimos 30 anos, nas condições de saúde e

qualidade de vida das populações de países em desenvolvimento, resultante do impacto das

políticas neoliberais colocadas em prática por muitos governos e promovidas pelo Banco

1 Esse termo foi elaborado pelo sociólogo Barrington Moore (1913-2005) com o objetivo de retratar o processo

de desenvolvimento capitalista em países como Grã-Bretanha, França, Alemanha, EUA, China, Japão e Índia.

Países como Alemanha e Japão, segundo o autor, realizaram revoluções burguesas vindas "de cima", ou seja, o

processo de modernização (industrialização) dessas sociedades foi sedimentado no pacto político forjado entre a

burguesia e os grandes proprietários de terras. Alguns pensadores nacionais como José Graziano da Silva

utilizaram esse termo modernização conservadora na realidade brasileira a fim de mostrar que no Brasil houve

uma entrada de forças produtivas de características capitalistas na agricultura. Com isso, esse autor destaca o fato

de a estrutura fundiária brasileira, ao longo dos séculos, manteve-se concentrada nas mãos dos grandes

proprietários rurais. Assim, segundo o autor, a agricultura nacional foi se integrando ao mercado ao se apropriar

de tecnologias avançadas, mas, ao mesmo tempo, ainda mantém um grande abismo social ao não realizar uma

reforma agrária.

4

Mundial e outras agências internacionais (Navarro, 2009). O autor também tenta desmitificar

questões como o “desaparecimento do Estado” ao destacar a importância de se permanecer

atento as práticas e não a teoria do neoliberalismo, pois o Estado não está desaparecendo, mas

o que está havendo é uma mudança na natureza das intervenções do Estado. Segundo o autor,

o que vem ocorrendo no mundo nas últimas décadas é o forjamento de alianças entre as

classes dominantes dos países do Norte e do Sul, uma aliança que promove políticas

neoliberais contra os interesses das classes populares desses países (Navarro, 2009).

Por fim, em uma crítica contundente ao documento da CDSS o autor aponta que uma

das principais fraquezas do mesmo é o fato deste ser profundamente apolítico. Assim, o autor

vai além da premissa do documento de que são as desigualdades sociais que matam tentando

pensar, que, na verdade, em quem são aqueles que se beneficiam dessas desigualdade que

matam (Navarro, 2009). A experiência da leitura do texto do Vicente Navarro proporciona um

olhar mais ampliado, sendo, talvez, o olhar mais apropriado para a situação atual da

agricultura brasileira.

O modelo agrário hegemônico no Brasil está baseado na monocultura para exportação,

caracterizada pela intensa mecanização e uso de agrotóxicos (além dos transgênicos). Esse

modelo é caracterizado pela cada vez maior concentração de terras, água e renda nas mãos de

poucos e grandes proprietários causando um aumento no desemprego entre pequenos

agricultores, aumento na migração campo-cidade, aumento da pobreza no campo e também

no surgimento do trabalhador “boia-fria” totalmente expropriado de qualquer direito

trabalhista (Porto e Soares, 2012). Em uma agricultura na qual a terra não mais pertence ao

pequeno ou médio agricultor, bem como a água e até as sementes (transgênicas propriedade

de grandes corporações), mostra a perda de soberania sobre a alimentação, ou seja, mostra um

povo totalmente vulnerável (Breilh, 2006), como mostra o último censo agropecuário

realizado em 2006, no Brasil, que constatou um aumento da concentração de terras nas mãos

dos ricos e grandes proprietários rurais (IBGE, 2009).

A população rural do Brasil é de cerca de trinta milhões de pessoas e desses mais da

metade é composta de pobres e miseráveis, pois a renda média do trabalhador rural é de 80%

do salário mínimo (IBGE, 2009). Além disso, quase três milhões de famílias de camponeses

estão na pobreza absoluta, com renda familiar mensal de meio salário mínimo. Contando seis

pessoas por família, temos um contingente de dezoito milhões de pobres no campo.

Constituem a classe de semiproletários, que para sobreviver têm que assalariar parte da

5

família e, muitas vezes, complementar renda com o Bolsa-Família (Alves et al, 2012).

Enquanto o Brasil se converte num dos principais produtores de alimentos do mundo, baseado

em monoculturas para exportação aumentam as dificuldades para milhões de pequenos

proprietários rurais permanecerem no campo (Porto e Soares, 2012).

No artigo produzido pela Associação Latino-Americana de Medicina Social

(ALAMES) discute-se que para a Medicina Social e para a Saúde Coletiva a atual fase de

desenvolvimento capitalista deteriora de forma acelerada a qualidade de vida das maiorias e

tem impacto sobre quatro processos que apesar de diferentes estão relacionados: aumento da

pobreza, aprofundamento das desigualdades econômicas e políticas, deterioração ecológica e

suas consequências para a saúde (Arellano et al, 2008).

Arellano e colaboradores vão além, ao afirmar em seu estudo, que os atores centrais

para a mudança nesse cenário são “os povos do mundo” agindo através de suas organizações,

movimentos sociais, redes sociais e políticas onde a perspectiva de que os determinantes

sociais da saúde são considerados uma ferramenta fundamental que permite ampliar a

compreensão das causas das desigualdades e, assim, enfrentar o atual modelo de globalização

neoliberal configurando novas formas de desenvolvimento econômico e social que não sejam

centradas na acumulação de capital e consumo (Arellano et al, 2008).

Nesse sentido o Movimento dos Trabalhadores Rurais Sem Terra, o MST surgiu com

objetivos definidos: luta pela terra, luta pela Reforma Agrária, luta por transformações na

estrutura da sociedade brasileira e luta por um novo modelo agrícola. Fundado em 1984, ainda

em período militar, o MST tem um papel estratégico e um acúmulo de práticas e também de

propostas que podem contribuir para a construção de uma política de saúde voltada para o

campo, para a população rural (Scopinho, 2010).

No documento chamado Carta de Brasília do ano de 2007, um conjunto amplo de

organizações sociais do continente americano expressou a importância da participação do

Estado e dos movimentos sociais na transformação do modelo de desenvolvimento

econômico e agrário vigente na superação das iniquidades em saúde apontando para a

necessidade de se configurar modelos de desenvolvimento social e econômico sustentáveis,

um modelo de Estado que garanta esses direitos impulsionando a soberania e segurança

alimentar e a existência de processos agrícolas sustentáveis com uma proposta de agricultura

familiar e camponesa. (Carta de Brasília, 2007 apud Arellano et al, 2008).

6

O aumento excessivo do uso de agrotóxicos no Brasil é apenas mais um produto desse

modelo agrário hegemônico e que contribui ainda mais para uma faceta cruel: não são apenas

as grandes lavouras monocultoras que utilizam esses produtos químicos em larga escala, mas

também o pequeno produtor familiar, indicando que os conceitos da Revolução Verde ainda

estão bem inseridos na realidade brasileira. O pequeno produtor rural adquire os agrotóxicos,

que em geral já foram proibidos em seus países de origem, com recursos próprios ou através

de financiamentos, gerando, com isso, endividamentos, mas essa ação se faz necessária para

que sua mercadoria final seja aceita pelo “mercado”, este, sempre em busca de alimentos

“bonitos e grandes” além, é claro, de ter que manter um mínimo de produtividade necessária

para sustentar sua família e arcar com os custos de sua propriedade (Porto, 2007; Scopinho,

2010; Porto e Soares, 2012).

1.2. Uso de agrotóxicos e impactos sobre a saúde humana

Atualmente, com o objetivo de atender a demanda crescente de grãos, hortaliças e

frutas, os agricultores têm sido estimulados, sobretudo pelo mercado, a utilizar os agrotóxicos

para aumentar a produção e reduzir as perdas das safras. Essa prática tem gerado graves

conseqüências à saúde dos trabalhadores rurais e de seus familiares assim como da população

de uma forma geral (Davis et al, 1992).

Os agrotóxicos são compostos de origem química diversa ou mesmo produtos

biológicos, desenvolvidos para combater pragas agrícolas e urbanas, sobre as quais exercem

sua ação biocida (OPAS/OMS, 1996).

Embora tais substâncias ainda exerçam um papel importante para a sociedade

moderna, seu uso tem sido associado a diversos riscos ao ambiente e à saúde humana (Zahm e

Blair, 1992; Lynge et al, 1997). Os possíveis efeitos adversos dos agrotóxicos à saúde

humana dependem de suas especificidades químicas, da quantidade absorvida, do tempo de

exposição e das condições gerais de saúde da pessoa exposta (OPAS/OMS, 1996). Grande

parte do que se conhece sobre tais efeitos se deve especialmente a pesquisas em trabalhadores

agrícolas, pois estes estão constantemente expostos aos riscos associados ao uso intensivo

dessas substâncias químicas, e, por isso mesmo, formam um subgrupo populacional muito

estudado (Pearce e Bethwaite, 1992; Scherr et al, 1992; Karunanayake et al, 2008).

7

Os efeitos sobre a saúde humana podem ser divididos em agudos e crônicos. Os

efeitos agudos resultam da exposição a concentrações de um ou mais agentes suficientes para

produzir um dano efetivo e aparente em um período de até vinte e quatro horas após a

exposição. Isto se dá na forma de alergias, espasmos musculares, náuseas, desmaios, vômitos,

convulsões, alterações do sistema nervoso e danos ao aparelho respiratório (OPAS/OMS,

1996).

Os efeitos crônicos, por sua vez, são resultantes de uma exposição prolongada a doses

relativamente baixas de um ou mais agrotóxicos, e que podem se manifestar, no longo prazo,

na forma de malformações congênitas, infertilidade e algumas neoplasias, como: leucemia,

linfoma não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin, mieloma múltiplo, sarcoma de tecidos moles,

melanoma e tumores de próstata, mama, cérebro e lábio (Cocco et al, 2005; Pukkala et al,

2009). Esses efeitos também podem ser observados em gerações que sucedem àquela de

contato com tais produtos e, por isto mesmo, torna-se difícil se estabelecer uma relação causal

entre exposição e desfecho. Com isto, esses efeitos podem ser confundidos com distúrbios de

outra natureza, ou apenas não estarem relacionados ao agente etiológico (Alexander et al,

2007).

Nos países em desenvolvimento, os trabalhadores pertencentes a pequenas

comunidades agrícolas geralmente apresentam baixos índices de escolaridade. Isto pode

ocasionar dificuldade na leitura de rótulos, no entendimento dos procedimentos de preparação

e aplicação, aumentando o risco de “superexposição” ou mesmo intoxicação (Silva et al,

2005). Pode-se considerar que os efeitos adversos de uma possível exposição a agrotóxicos

sobre a saúde humana seriam ainda mais agravados nessas comunidades agrícolas pelas

condições sanitárias precárias e por déficits no sistema de saúde (Castro e Confalonieri, 2005;

Peres e Moreira, 2003).

Ainda nesses países em desenvolvimento, as famílias de trabalhadores dividem suas

funções na agricultura, onde homens, mulheres e crianças têm diferentes atribuições. Essas

famílias geralmente estocam os agrotóxicos de maneira imprópria dentro de suas residências o

que gera um grande risco para a saúde de todos os habitantes. Um inquérito realizado no

Quênia observou que 62% dos agricultores estocavam agrotóxicos em locais onde dormiam

ou cozinhavam (Mwanthi, 1993).

Além disso, agricultores rotineiramente descartam embalagens de agrotóxicos de

maneira imprópria. Um estudo realizado no Brasil, nos estados de São Paulo e Santa Catarina,

8

respectivamente 21 e 27% dos agricultores descartavam embalagens de agrotóxicos de

maneira inadequada (Garcia e Almeida, 1991).

Nos Estados Unidos, os primeiros relatos veiculados acerca dos efeitos da exposição a

agrotóxicos ocorreram a partir da década de 1960, por trabalhadores rurais que sofreram

intoxicação por organoclorados (Pimentel, 1996).

O livro “Silent Spring”, lançado em 1962, marcou o início do movimento

ambientalista americano e a mudança de postura dos EUA e de outros países do mundo em

relação aos agrotóxicos, culminando com a criação da EPA (Environmental Protection

Agency). Nele, a escritora Rachel Carson mostrou como o inseticida DDT

(diclorodifeniltricloretano) penetrava na cadeia alimentar de homens e animais selvagens e

como seu efeito cumulativo estava levando a extinção de algumas espécies, entre as quais a

águia-de-cabeça-branca, símbolo dos Estados Unidos (Carson, 2002).

No Brasil, alguns casos envolvendo agrotóxicos adquiriram grande repercussão, como

aquele envolvendo uma unidade industrial no Estado de São Paulo, o caso da Rhodia, ou

ainda o da “Cidade dos Meninos”, localizado em Duque de Caxias, no Estado do Rio de

Janeiro. Em ambas as situações foi observada uma severa contaminação humana e ambiental

(Soares e Porto, 2007).

O uso de agrotóxicos organoclorados foi limitado, no Brasil, pela Portaria 329, de 2 de

setembro de 1985, tendo sua utilização, a partir de então, permitida somente para o controle

de formigas (Aldrin) e em campanhas de saúde pública (DDT e BHC). Substâncias químicas

como o DDT foram proibidas na agricultura em 1985 e nas campanhas de saúde pública em

1997 por serem consideradas cancerígenas e apresentarem uma grande persistência no meio

ambiente (Soares e Porto, 2007).

1.3. Definição e Classificação dos Agrotóxicos

A Lei Federal nº 7.802 de 11/07/89, regulamentada pelo Decreto 98.816 de 11/01/90,

no seu Artigo 2º, Inciso I, define o termo AGROTÓXICO: "Os produtos e os componentes de

processos físicos, químicos ou biológicos destinados ao uso nos setores de produção,

armazenamento e beneficiamento de produtos agrícolas, nas pastagens, na proteção de

florestas nativas ou implantadas e de outros ecossistemas e também em ambientes urbanos,

hídricos e industriais, cuja finalidade seja alterar a composição da flora e da fauna, a fim de

preservá-la da ação danosa de seres vivos considerados nocivos, bem como substâncias e

http://www.geocities.com/~esabio/cientistas/raquel_carson.htm

9

produtos empregados como desfolhantes, dessecantes, estimuladores e inibidores do

crescimento” (Brasil, 2008).

Essa definição exclui o uso de fertilizantes e agentes químicos administrados a animais

a fim de estimular seu crescimento e/ou modificar comportamento reprodutivo (Brasil, 2008).

No Brasil, o termo agrotóxico passou a ser utilizado em detrimento de defensivo

agrícola, pois certifica, ou ao menos sugere a toxicidade destas substâncias químicas,

notadamente quando são manipuladas sem os equipamentos de proteção individual (EPI)

adequados (Araújo et al, 2007).

Devido à grande diversidade de produtos e também a fim de facilitar o diagnóstico das

intoxicações e, com isso, aplicar o tratamento específico, os agrotóxicos são classificados

segundo o grupo químico que pertencem e segundo a sua ação.

Os inseticidas possuem ação de combate a insetos, formigas e larvas e são divididos

em organofosforados, carbamatos, organoclorados, piretróides e neonicotinóides.

Já os fungicidas possuem ação de combate a fungos e os principais grupos químicos

são: etileno-bis-ditiocarbamatos (como por exemplo, Maneb, Mancozeb, Dithane, Zineb,

Tiram), trifenil estânico, captan e o hexaclorobenzeno.

Os herbicidas possuem ação de combate a ervas daninhas e os tipos mais utilizados

são: paraquat, glifosato, pentaclorofenol, derivados do ácido fenoxiacético (2,4

diclorofenoxiacético (2,4 D) e 2,4,5 triclorofenoxiacético (2,4,5 T) e dinitrofenóis.

Os raticidas possuem ação de combate a roedores (dicumarínicos), enquanto os

acaricidas possuem ação de combate a ácaros diversos e os molusquicidas possuem ação de

combate a moluscos, basicamente contra o caramujo da esquistossomose.

Os agrotóxicos são classificados também segundo sua toxicidade:

Quadro 1: Toxicidade aguda - DL50 oral para ratos (mg/kg).

Classe Classificação Dose Letal

Classe 1 A Extremamente tóxico DL50 < 5

Classe 1B Altamente tóxico DL50 5 – 50

Classe 2 Moderadamente tóxico DL50 50-500

10

Classe 3 Pouco tóxico DL50 500-5000

Classe 4 Muito pouco tóxicos DL50 > 5000

Fonte: The WHO Recommended Classification of Pesticides by Hazard

(extraído de: http://www.who.int/entity/ipcs/publications/pesticides_hazard_rev_3.pdf).

Segundo a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), todos os produtos

devem apresentar nos rótulos uma faixa colorida indicativa de sua classe toxicológica, por

determinação legal, conforme demonstra o Quadro 2.

Quadro 2: Classe toxicológica e cor da faixa no rótulo de produto agrotóxico.

Classe Classificação Cor da Faixa

Classe I Extremamente tóxicos Faixa Vermelha

Classe II Altamente tóxicos Faixa Amarela

Classe III Medianamente tóxicos Faixa Azul

Classe IV Pouco ou muito pouco

tóxicos

Faixa Verde

Fonte: ANVISA

(extraído de: http://anvisa.gov.br/toxicologia/atos/2008/maio/rotulo_arena.pdf)

1.4. Linfoma não-Hodgkin

Os Linfomas não-Hodgkin (LNH) fazem parte de um grupo heterogêneo de tumores

malignos hematológicos de origem no tecido linfóide como os linfonodos ou outros locais

representando mais de 3% das neoplasias malignas que ocorrem em todo mundo (Alexander

et al, 2007).

Os LNH são resultado de um dano ao DNA da célula precursora de um linfócito. Os

linfócitos são as únicas células que se submetem a recombinação genética e mutação do DNA

como parte do seu ciclo de vida normal de um processo denominado instabilidade genética

http://www.who.int/entity/ipcs/publications/pesticides_hazard_rev_3.pdf

11

controlada. Essa alteração ou mutação do DNA do linfócito resulta em crescimento

descontrolado e excessivo dos linfócitos. Anormalidades no controle ou nos mecanismos

subjacentes ao processo podem resultar em imunodeficiência e/ou doença linfoproliferativa

(Vanasse et al, 1999).

Quando o acúmulo dessas células se dá inicialmente nos linfonodos, como amídalas,

anel de Waldeyer e placas de Peyer no intestino delgado o linfoma é chamado de nodal. No

entanto, os LNH também podem surgir a partir de células linfáticas em órgãos caracterizando-

se como extranodal , que acomete de 25% a 40% de todos os casos de LNH, como, por

exemplo, no Sistema Nervoso Central (SNC), estômago e intestino (Costa et al, 2010; Padhi

et al, 2012).

Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), os LNH são agrupados de acordo

com o tipo de célula linfóide, se linfócitos B, T e NK(natural killer). A maioria dos LNH tem

sua origem nas células B (Dich et al , 1997).

Tabela 1: Classificação da Organização Mundial de Saúde para os LNH

Classificação da Organização Mundial de Saúde para os LNH

Neoplasias de células B

Precursores de células B

Leucemia/linfoma de precursor B linfoblástico (leucemia linfoblástica aguda de

precursor de célula B)

Neoplasias de células B maduras (periféricas)

Leucemia linfóide crônica de células B/linfoma linfocítico de pequenas células

Leucemia pró-linfocítica B

Linfoma linfoplasmocitóide

Linfoma de zona marginal esplênico (com ou sem linfócitos vilosos)

Leucemia de células vilosas

Mieloma múltiplo/plasmocitoma

Linfoma da zona marginal extranodal do tipo MALT

Linfoma da zona marginal nodal (com ou sem células B monocitóides)

Linfoma folicular

Linfoma de células do manto

12

Linfoma difuso de células B

Linfoma mediastinal de grandes células B

Linfoma de cavidade

Linfoma de Burkitt/ leucemia de célula tipo Burkitt

Neoplasias de células T e NK

Precursores de células T

Leucemia/linfoma de precursor T linfoblástico (leucemia linfoblástica aguda de

precursor de célula T)

Neoplasias de células T maduras (periféricas)

Leucemia pró-linfocítica T

Leucemia linfocítica granular de células T

Leucemia agressiva de células NK

Leucemia/linfoma de células T do adulto (HTLV-I+)

Linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal

Linfoma de células T tipo-enteropatia

Linfoma de células T γδ hepatoesplênico

Linfoma de células T tipo paniculite subcutânea

Micose fungóide/síndrome de Sézary

Linfoma anaplásico de grandes células, tipo T/null, primário de pele

Linfoma de células T periféricas não caracterizado

Linfoma de células T angioimunoblástico

Linfoma anaplásico de grandes células, tipo T/null, tipo primariamente sistêmico

Fonte: OMS/2000

A OMS inclui a leucemia linfocítica crônica e mieloma múltiplo como LNH (Willett e

Roman, 2007), no entanto, eles estão classificados separadamente pela Classificação

Internacional de Doenças (CID).

Atualmente, a Classificação Internacional de Doenças, a CID-10, inclui os seguintes

subtipos de LNH: Linfoma não-Hodgkin folicular (C82.0, C82.1, C82.2, C82.7, C82.9),

Linfoma não-Hodgkin difuso (C83.0, C83.1, C83.2, C83.3, C83.4, C83.5, C83.6, C83.7,

C83.8, C83.9), linfoma de células T cutâneas e periféricas (C84.0, C84.1, C84.2, C84.3,

13

C84.4, C84.5) e outros tipos de Linfoma não-Hodgkin não especificados (C85.0, C85.1,

C85.7, C85.9).

São poucos os fatores de risco estabelecidos para o desenvolvimento de LNH, dos

quais, a literatura destaca: o sistema imune comprometido de usuários de drogas

imunossupressoras, infecção pelo vírus HIV, vírus Epstein-Barr (EBV), HTLV1 e pela

bactéria Helicobacter pylori (Mwakigonja et al, 2008). A exposições a alguns agentes

químicos como agrotóxicos (herbicidas e inseticidas), solventes e fertilizantes também tem

sido apontadas como possíveis fatores de risco para LNH (Mills et al, 2005; Dreiher &

Kordysh, 2005; Vineis et al, 2007) além da exposição à radiação ionizante (Karipidis et al,

2007).

Tabela 2: Associações entre agentes infecciosos e alguns subtipos de LNH

Associações entre agentes infecciosos e alguns subtipos de LNH

Agentes infecciosos Tipo de LNH relacionado

Vírus Epstein-Barr (EBV) Linfoma de Burkitt endêmico na África

Linfoma de Burkitt esporádico

Linfomas associados à AIDS

HTLV-I Leucemia/linfoma de células T do adulto

Herpes vírus tipo 8 humano

(HHV8)

Linfoma de cavidade ou primary effusion lymphoma

Vírus da hepatite C (HCV) Linfoma linfoplasmocitóide associado à crioglobulinemia

mista tipo II

Linfoma de zona marginal esplênico

Helicobacter pylori Linfoma MALT (mucosa associated lymphoid tissue) do

estômago

Chlamydia psittaci Linfomas MALT de anexos oculares

Fonte: Hartge et al 2006

O aumento da incidência de LNH é, neste momento, ainda pouco explicado, contudo

é apontada a existência de uma melhoria nas técnicas de diagnóstico, na classificação

histopatológica, na captação dos casos pelos registros de câncer de base populacional e

também no aumento da expectativa de vida da população (Willett e Roman, 2007).

14

Além disso, esse aumento da incidência de LNH também pode ser justificado pelo

aumento de casos de AIDS ocorridos a partir do início da década de 80 (Willett e Roman,

2007). Indivíduos portadores do vírus HIV apresentam um risco de 60 a 100 vezes superior ao

da população soronegativa para desenvolver LNH (Kersten & Oers, 2001). Mesmo com o

início do uso da terapia antirretroviral em fins da década de 1980 e com a consequente

diminuição de infecções oportunistas, da incidência do sarcoma de Kaposi e do linfoma

primário do SNC (Sistema Nervoso Central), a incidência dos linfomas relacionados a AIDS

parece não tem diminuido de maneira consistente (Levine et al, 2000).

No entanto, uma revisão realizada por Chassagne-Clément e colaboradores (1999)

apontou que o aumento de LNH não refletiu somente a epidemia de AIDS, cujo impacto sobre

a incidência pareceu especialmente notório nos Estados Unidos, mas poderia ser atribuído,

também, à fatores ambientais. A exposição de grande parte da população a um ou mais fatores

ambientais poderia elevar o número de casos novos de LNH.

Em relação a variação geográfica dos LNH, geralmente as taxas de incidência e

mortalidade por LNH são maiores na Europa Ocidental, Oceania e América do Norte e

menores na Ásia. Essa variação, no entanto, parece não se aplicar a um subtipo raro de LNH

denominado linfoma nasal das células T/NK, muito frequente em países da Ásia e alguns

países como México, Guatemala e Peru (Iturraspe et al 2005; Hartge et al, 2009).

Alguns tipos de vírus associados ao desenvolvimento de linfomas, como o HTLV-1,

também conhecido como Vírus Linfotrópico da célula humana do tipo um, retrovírus da

mesma família do HIV, são frequentes em países do Caribe e Japão (Hartge et al, 2009).

Outro exemplo é o linfoma de Burkitt, uma neoplasia das células B fortemente associada a

infecção pelo Episten-Barr Vírus (EBV) que é endêmico em alguns países da África onde

acomete principalmente crianças (Hartge et al, 2009).

Nos países Ocidentais há uma clara predominância dos linfomas de células B de

células T na área de cabeça e pescoço , constituindo aqueles entre 55% e 85 % dos linfomas

sinonasais (Bugalia et al, 2013). A origem geográfica dessa diferença ainda não foi

esclarecida, embora em algumas áreas geográficas, como o sul da China, a incidência

mortalidade relativamente alta de LNT / NK corresponde às áreas endêmicas de infecção por

EBV(Epstein Barr vírus), que também está associada à alta incidência do carcinoma de

nasofaringe (Bugalia et al, 2013). Nesta região linfomas das células B também estão

associados com EBV , o que parece sugerir que os fatores relacionados com a localização

15

geográfica são mais sugestivos do que a associação de diferentes linhagens celulares

(Iturraspe et al 2005; Bugalia et al, 2013).

Merhi e colaboradores (2007) conduziram uma meta-análise de 13 estudos do tipo

caso-controle de base populacional com pesquisas realizadas dos EUA, França, Shanghai,

Itália e Austrália e observaram que os tipos mais comuns de LNH (originários de linfócitos B)

são os LNH difuso, com cerca de 30 a 40% de todos os casos e LNH folicular com 20 a 30%

dos casos.

Nos países desenvolvidos, no final da década de 90, a mortalidade por câncer em geral

apresentou uma diminuição significativa. Segundo alguns autores, este fato pode ser atribuído

ao declínio de neoplasias relacionadas ao fumo, notadamente ao câncer de pulmão (Pukkala et

al, 2009). Entretanto, nesses mesmos países desenvolvidos, alguns tumores continuaram

apresentando um aumento em suas taxas de mortalidade, como carcinoma hepatocelular,

mieloma múltiplo e Linfoma não-Hodgkin (Willett & Roman, 2007).

O aumento na mortalidade por LNH nos Estados Unidos ocorrido entre os anos de

1950 e 1980 foi observado, sobretudo, em regiões agrícolas (Schreinemachers et al, 1999;

Garry et al, 1996).

Nos Estados Unidos, as taxas de incidência e mortalidade por LNH por 100 mil são

de 4,8 e 3,3 para homens e 4,4 e 3,5 para as mulheres (GLOBOCAN, 2012). Para o ano de

2012 foram estimados 38.160 casos novos de LNH entre homens e 31.970 entre as mulheres,

além de 10.320 mortes por LNH entre os homens e 8.620 mortes entre as mulheres (Siegel et

al, 2012).

Na Europa, as taxas de incidência e mortalidade por LNH foram de 2,7 e 2,1 por 100

mil entre os homens e de 2,8 e 2,4 por 100 mil entre as mulheres (GLOBOCAN, 2012).

Países como Austrália e Nova Zelândia o LNH ocupam o quinto lugar entre os cânceres com

as maiores taxas de incidência e mortalidade. Nesses países, as taxas de incidência e

mortalidade, são, respectivamente, 3,9 e 3,7 por 100 mil entre os homens e 4.0 e 3.8 mil entre

as mulheres (GLOBOCAN, 2012).

Como pode ser observado na maioria dos cânceres, o risco para o desenvolvimento do

LNH aumenta com a idade e os homens, em geral, apresentam um risco maior que as

mulheres em desenvolver LNH (Willett & Roman, 2007).

No Brasil, o LNH encontra-se entre os 10 tipos de câncer mais incidentes (Brasil,

2012). Segundo dados do Instituto Nacional do Câncer (INCA), para o ano de 2012 foram

16

estimados 5.190 novos casos de LNH em homens e 4.450 em mulheres (Brasil, 2012). Nesse

mesmo período, as taxas de incidência estimadas para homens residentes nas capitais

brasileiras foram de 7,66 por 100 mil habitantes e para mulheres também residentes nas

capitais do país foram de 6,85 por 100 mil habitantes (Brasil, 2012).

1.5. Linfoma não-Hodgkin e Ocupação

O câncer pode surgir como consequência da exposição a agentes carcinogênicos

presentes nos ambientes onde se vive e trabalha ou mesmo como decorrência das condições

de vida e de fatores ambientais produzidos ou alterados pela atividade humana. Estima-se que

60 a 90% dos cânceres sejam devidos à exposição a fatores ambientais. Em cerca de 30% dos

casos, não tem sido possível identificar a causa do câncer, sendo atribuída a fatores genéticos

e mutações espontâneas (MS/OPAS, 2001).

As estimativas sobre a contribuição dos fatores ocupacionais no desencadeamento dos

cânceres variam entre 4 e 40% dependendo do tumor e metodologia de estudo empregada.

(Ribeiro & Wünsh Filho, 2004). Entre os trabalhadores dos países em desenvolvimento

(principalmente aqueles mais industrializados), a exposição a cancerígenos parece ser maior

como decorrência de procedimentos precários de segurança e do uso de tecnologia obsoleta

(Ribeiro & Wünsh Filho, 2004).

Estima-se ainda que existam cerca de 50.000 a 70.000 substâncias de uso industrial, e

que cerca de 3.000 novos produtos químicos sejam colocados no mercado por laboratórios e

centros de pesquisa, a cada ano, sem que se conheça perfeitamente seu efeito tóxico sobre a

saúde e seu potencial cancerígeno (Câmara, 2002; MS/OPAS, 2001).

A exposição ao asbesto, por exemplo, chegou a ser relacionada ao desenvolvimento

de linfomas, mas estudos recentes não encontraram associação (Becker et al, 2001; Seidler et

al, 2010).

Alguns estudos epidemiológicos têm observado a influência de riscos ocupacionais no

desenvolvimento de LNH (Boffetta, 2004; Neasham et al, 2009; Orsi et al, 2009). Entre essas

ocupações podemos destacar: agricultores, pecuaristas, trabalhadores de matadouros,

aplicadores de pesticidas, químicos, cosmetologistas, trabalhadores de gráficas, pintores,

trabalhadores da indústria petrolífera, trabalhadores do setor elétrico e trabalhadores da

indústria da borracha (Costantini, 2001; Rushton et al, 2010).

17

1.6 Agrotóxicos e Linfoma não-Hodgkin

Em muitos países existem programas específicos que atuam no controle da exposição

a substâncias cancerígenas, como a EPA – Environmental Protection Agency nos Estados

Unidos, gerando múltiplos sistemas de classificação. No entanto, a classificação da IARC

(International Agency for Research on Cancer) é considerada referência internacional no

meio científico e apresenta critérios definidos em seu programa de monografias que consiste

em revisões sistemáticas acerca de estudos de substâncias consideradas cancerígenas (Wünsch

Filho e Koifman, 2003), como é possível observar no Quadro3:

Quadro 3: Classificação de Agentes Carcinogênicos segundo a International Agency for

Research on Cancer (IARC).

Grupo 1 - O agente (mistura) é carcinogênico para seres humanos. Evidências

epidemiológicas suficientes para carcinogenicidade em seres humanos.

Grupo 2A - O agente (mistura) é provavelmente carcinogênico para seres humanos.

Evidência limitada em seres humanos e evidência suficiente em animais.

Grupo 2B - O agente (mistura) é possivelmente carcinogênico para seres humanos

Evidência suficiente em animais, mas inadequada em seres humanos, ou evidência limitada

nestes.

Grupo 3 - O agente (mistura ou circunstâncias de exposição) não é classificável em relação

a sua carcinogenicidade para os seres humanos.

Grupo 4 - O agente (mistura ou circunstâncias de exposição) provavelmente não é

carcinogênico para os seres humanos.

O câncer é uma doença que apresenta um longo período de latência e etiologia

multifatorial, com isso, diversos modelos teóricos foram propostos para explicar a

carcinogênese, envolvendo relações de probabilidade entre o risco de desenvolver a doença e

os componentes temporais, genéticos e ambientais (Wünsch Filho e Koifman, 2003).

18

De acordo com a IARC, entre os agrotóxicos mais utilizados, somente os derivados do

arsênico têm apresentado provas suficientes de carcinogenicidade em seres humanos (grupo

1). Outros agrotóxicos, incluindo herbicidas como o ácido fenoxiacético, os clorofenóis, os

derivados da triazina com a atrazina e os inseticidas organoclorados foram classificados como

possíveis agentes carcinogênicos em humanos, ou seja, grupo 2B da IARC (Mc Duffie et al,

2001).

Alguns estudos em animais têm observado que algumas substâncias químicas

apresentam potencial imunossupressor, incluindo agentes utilizados largamente nos locais de

trabalho, como agrotóxicos, metais e químicos industriais (D´Cruz, 2000; Sobel et al, 2005).

A possibilidade de que substâncias poluidoras do meio ambiente possam interferir no sistema

imune dos seres humanos têm crescido diante de estudos realizados em indivíduos expostos

de maneira acidental ou em seu local de trabalho (Corsini et al, 2008).

Uma questão importante que alguns trabalhos têm procurado responder é se esses

poluentes ambientais e ocupacionais podem afetar a resposta imune individual, e, assim,

também aumentar a sensibilização a determinados antígenos desencadeando doenças

autoimunes e, por fim, no desenvolvimento de neoplasias (Voccia et al, 2009; Alavanja &

Bonner, 2005; Alavanja & Bonner, 2012).

No entanto como o risco de desenvolver câncer pode ser aumentado através da

exposição a agrotóxicos é uma questão ainda em debate. Alguns estudos tem sugerido que

agrotóxicos podem interferir no funcionamento do sistema imunológico afetando o processo

de reconhecimento e destruição de células anormais podendo aumentar a incidência de

tumores associados a vírus oncogênicos como o LNH (Repeto & Baliga, 1997; Pearce &et al,

2005; Grulich & Vajdic, 2005).

Um estudo realizado em agricultores nos Estados Unidos que investigou alterações na

função imune em relação a atividades agrícolas e exposição aos agrotóxicos observou uma

ativação dos marcadores das células T e NK (Vermeulen et al, 2005). Esses dados são

consistentes com outros estudos que observaram que alterações nas atividades das células

NK provocadas por exposição aos agrotóxicos podem estar relacionadas a um aumento no

risco de desenvolvimento de LNH e/ou infecções virais, pois as células NK desempenham

importante função na defesa do sistema imune contra infecções virais e formação de tumores

(Querioz et al, 1998; Daniel et al, 2001; Corsini et al, 2005).

19

Segundo a IARC, apenas cinco agrotóxicos são considerados como prováveis ou

possíveis carcinógenos humanos (Grupo 2A e 2B) entre eles: o herbicida glifosato, o

inseticida tetraclorvinfos, paration, malation e diazinon (IARC, 2015; Guyton et al, 2015).

No entanto, alguns agentes químicos ativam cânceres indiretamente alterando o

material genético das células, rompendo a divisão celular. Como os linfócitos submetem-se

rotineiramente a um processo rápido de divisão celular, um dano genético pode se acumular

rapidamente. Alguns agrotóxicos podem induzir um dano cromossomial nos linfócitos e

alguns estudos levantaram a hipótese que esse mecanismo pode proporcionar o surgimento de

neoplasias (Ali et al, 2008; Bolognesi et al, 2011; Miranda e Contreras et al, 2013).

Diante disso, o interesse em explorar a associação entre exposição por agrotóxicos e o

aumento das taxas de incidência e mortalidade de LNH tem estado presente em diversos

outros estudos (Hoar et al, 1986; Becher et al, 1996; Lynch et al, 2009). Uma revisão

sistemática realizada por Bassil e colaboradores (2007) identificou 27 artigos que

investigaram a associação entre agrotóxicos e LNH e em 23 destes artigos realizados nos

Estados Unidos, Canadá, Europa e Austrália observou-se uma associação positiva, entre os

quais 10 eram do tipo coorte, 12 do tipo caso controle de base populacional e 1 estudo

ecológico.

Segundo alguns estudos, a exposição aos agrotóxicos, especialmente herbicidas como

ácido fenoxiacético e a atrazina, têm sido associados com um aumento no risco para LNH

(Zahm et al, 1990; Becher et al, 1996; MacLennan et al, 2003).

Outro herbicida muito utilizado na agricultura mundial e brasileira é o glifosato.

Seu uso aumentou acentuadamente durante a década de 1990, e, atualmente, é o herbicida

mais utilizado em muitos países. Um estudo realizado na Suécia observou um risco

aumentado para LNH em agricultores expostos por um longo período ao glifosato (Hardell &

Eriksson, 1999). No entanto, em uma coorte realizada nos Estados Unidos não foi observado

um aumento no risco de desenvolver LNH em aplicadores de pesticidas expostos ao glifosato

(De Roos et al, 2005).

Quanto aos fungicidas, estes comportam muitos compostos de vários grupos químicos.

Poucos estudos epidemiológicos têm avaliado a associação do LNH com fungicidas. Chiu e

colaboradores (2006) avaliaram que agricultores que fizeram uso de fungicidas tinham um

risco cinco vezes maior de desenvolver LNH em comparação aos agricultores que nunca

20

usaram tais agrotóxicos. No entanto, um estudo realizado na França essa associação entre

fungicidas e LNH não foi estatisticamente significativa em agricultores (Orsi et al, 2009).

Embora não haja consenso sobre os fatores causais, alguns estudos apontam para o

risco aumentado de LNH entre agricultores (Dubrow et al, 1988 ; Blair et al, 1992; Fleming et

al, 2003). Eles estariam submetidos durante a jornada de trabalho a diferentes solventes

potencialmente cancerígenos, poeira, vírus de origem animal e variadas classes de agrotóxicos

(Mills et al, 2005; Schumacher & Delzell, 1988). Uma meta-análise realizada por Keller-

Byrne e colaboradores (1997) com seis estudos do tipo caso-controle observou um aumento

significativo no risco para LNH entre agricultores da região central dos Estados Unidos.

Agricultores tendem a ser mais saudáveis que a população geral, apresentando uma

diminuição no risco para todos os tipos de câncer (Schreinemachers et al, 1999). Segundo um

estudo de revisão realizado por Blair e Zahm (1995), isto pode ser atribuído à baixa

prevalência de tabagismo observada entre os agricultores, aos maiores níveis de atividade

física e talvez dietas mais ricas em fibras e com menor consumo de produtos refinados e/ou

industrializados.

A exposição a inseticidas organoclorados também têm sido apontada em alguns

estudos como possíveis fatores de risco para LNH entre agricultores (Waddell et al, 2001;

Spinelli et al, 2007). Amostras de sangue e de tecido adiposo são indicadores fundamentais de

uma exposição passada a agrotóxicos lipossolúveis, principalmente se coletados antes do

diagnóstico de LNH. Um estudo do tipo caso controle realizado na Suécia pacientes com

LNH tinham maiores níveis de chlordane e PCBs que os controles (Hardell et al, 1996). Um

estudo de coorte realizado nos Estados Unidos observou um aumento significativo no risco de

LNH em trabalhadores agrícolas expostos ao inseticida organoclorado lindane (Purdue et al,

2007).

Um estudo do tipo caso-controle de base populacional realizado na Austrália observou

que a duração de exposição aos agrotóxicos foi relacionada como um fator de risco para o

LNH com significância estatística para ambos os sexos e na faixa etária entre 20 a 74 anos

(Fritschi et al, 2005). Contudo, outro estudo também do tipo caso-controle de base

populacional realizado na Suécia observou que a duração de exposição aos agrotóxicos

apresentou apenas um risco reduzido, sem significância estatística, para LNH em ambos os

sexos e na faixa etária entre 27 a 84 anos (Hardell e Eriksson, 1999).

21

Alguns estudos epidemiológicos apontaram para um aumento no risco de

desenvolvimento de LNH em indivíduos expostos ao carbamato (Zahm et al, 1990; Lynch et

al, 2009), enquanto que em um estudo realizado por Cantor e colaboradores (1992) não foi

encontrada associação significativa.

Poucos estudos em trabalhadores agrícolas têm observado os efeitos do uso de

agrotóxicos em mulheres, mesmo esta constituindo aproximadamente 36% da força de

trabalho agrícola total nos países desenvolvidos (FAO, 2002). Alguns estudos observaram um

aumento no risco para LNH em mulheres em virtude do uso de agrotóxicos (Sperati et al,

1999; Mills et al, 2005).

No Brasil, Chrisman e colaboradores (2009) investigaram a associação entre o

consumo per capita de agrotóxicos e a mortalidade de câncer por diferentes neoplasias em

onze estados onde observaram um aumento na mortalidade por alguns tipos específicos de

câncer entre agricultores do sexo masculino, inclusive o LNH.

O quadro a seguir descreve de maneira sumária os principais estudos revisados.

Quadro 4: Revisão da literatura sobre exposição a agrotóxicos e Linfoma não-Hodgkin

Autor; ano; local

de estudo

Delineamento

do estudo

Sujeitos Resultados

Becher et al;

1996; Alemanha

Coorte

prospectiva

2.479

agricultores

Houve um incremento significativo

na mortalidade por LNH em

agricultores expostos a herbicidas e

dioxinas (SMR= 3,26; IC 95%

=1,19-7,10). Dados ajustados por

sexo e idade.

Sperati et al;

1999; Itália

Coorte

prospectiva

2.978

agricultores e

2.586 esposas

de agricultores

O tempo médio de acompanhamento

foi de 3 anos. Entre as esposas de

agricultores houve um incremento

não significativo na mortalidade por

LNH (SMR= 2,29; IC 95% = 0,62–

5,86). Dados ajustados por sexo e

idade.

Fleming et al;

2003; EUA

Coorte

prospectiva

9.471

agricultores e

aplicadores de

agrotóxicos

Aumento significativo no risco de

neoplasias do sistema linfático e

hematopoiético em agricultores

(RR= 2,2; IC 95%=1,5-3,2). Dados

ajustados por sexo e idade.

Mac Lennan et al;

2003; EUA

Coorte

prospectiva

32.473

agricultores

Houve um incremento significativo

na mortalidade por LNH em

agricultores expostos a herbicidas

22

(SMR= 3,72; IC 95% = 1,01-9,52).

Dados ajustados por sexo e idade.

De Roos et al,

2005; EUA

Coorte

prospectiva

51.311

agricultores

Houve um aumento não

estatisticamente significativo de 60%

no risco de desenvolver LNH em

agricultores expostos ao carbaryl por

mais de 56 dias ao ano (OR=1,66; IC

95%=0,61-4,53)

Dados ajustados por idade, fumo,

local de residência e outros

agrotóxicos.


foi de 5 anos.

Samanic et al,

2006; EUA

Coorte

prospectiva

22.036

agricultores

Entre os indivíduos expostos por

mais de 116 dias ao ano ao herbicida

dicamba o risco relativo observado

foi de RR=1,31 IC 95%=0,74-2,3.

Enquanto que entre os pouco

expostos (menos de 116 dias ao ano)

o risco relativo foi de RR=0,99 IC

95%=0,53-1,87.

Dados ajustados por idade, local de

residência e outros agrotóxicos.

Mahajan et al,

2007; EUA

Coorte

prospectiva

51.311

agricultores




agricultores expostos ao glifosato

(OR=1,0; IC 95%=0,7-1,9). Dados

ajustados por idade, local de

residência e outros agrotóxicos.


foi de 6,7 anos.

Purdue et al;

2007; EUA

Coorte

prospectiva

22.409

agricultores


foi de 7,3 anos.

Houve um aumento significativo no

risco relativo de LNH em

trabalhadores agrícolas expostos ao

inseticida lindane RR = 2,6; IC 95%

= 1,1-6,4.

Dados ajustados por idade, sexo,

estado de residência, nível

educacional, tabagismo, uso de

álcool, história familiar de câncer e

tempo de uso de agrotóxicos.

Lynch et al; 2009;

EUA

Coorte

prospectiva

19.655

agricultores


foi de 9 anos. Houve um aumento

significativo no risco relativo de

LNH em trabalhadores agrícolas

23

expostos ao butilato (RR =3,44, IC

95% =1,29-9,21).






Bonner et al,

2010; EUA

Coorte

prospectiva

57.310

agricultores e

aplicadores de

agrotóxicos

Foi observada associação

significativamente positiva entre

LHN e terbufos (inseticida

organofosforado) no 2o tercil de

exposição HR=1,94 IC 95%= 1,16-

3,22).

Alavanja et al,

2014; EUA

Coorte

prospectiva

54.306

agricultores e

aplicadores de

agrotóxicos

Foi observada associação entre LHN

e os seguinte agrotóxicos inseticidas

e fungicidas: Terbufos, RR=1,6 (1,2-

2,2); Clordano, RR=1,4 (0,9-2,2);

DDT, RR=1,6 (1,0-2,3); Dieldrin,

RR= 2,2 (0,9-5,3); Heptacloro,

RR=2,0 (1,2-3,4); Lindano, RR=1,8

(1,0-2,3); fungicida Benomyl,

RR=2,2 (1,1-4,3); Mancozeb,

RR=1,6 (0,8-3,3); Brometo de

Metila, RR=1,8 (1,2-2,7).






Hoar et al; 1986;

EUA

Caso-controle

de base

populacional

Casos 443

Controles 1005

Um aumento no risco para LNH foi

observado em trabalhadores

agrícolas expostos a herbicidas por

mais de 20 dias por ano (OR=6,0 IC

95%=1,9-19,5) quando comparados

com trabalhadores não agrícolas. Um

aumento no risco para LNH foi

observado em trabalhadores

agrícolas expostos a fungicidas

(OR=2,1 IC 95%=1,2-3,7) quando

comparados com trabalhadores não

agrícolas. Dados ajustados por sexo,

idade, raça, freqüência de uso de

agrotóxicos e classe de agrotóxicos.

Xu et al, 2006;

Japão, Coréia do

Sul e China

Caso-controle

de base

hospitalar

Casos 88

Controles 305

Foi observada associação positiva

entre LHN e herbicidas (OR=3,17 IC

95%=1,36-7,38); inseticidas

(OR=3,45 IC 95%=1,67-7,13) e

fungicidas (OR=6,05 IC 95%=1,98-

24

18,46).

Schumacher e

Delzell, 1988 ;

EUA

Caso controle

utilizando

certificado de

óbito

Casos 501

Controles 569

Não foi encontrada uma associação

entre LNH e agricultores no estado

da Carolina do Norte nos EUA

(OR=0,89 IC 95%=0,64-1,25).

Dados ajustados por idade, ano de

óbito, raça e local de residência.

Dubrow et al,

1988; EUA

Caso controle

utilizando

certificado de

óbito

76 casos e 304

controles




agricultores (OR=1,6; IC 95%=0,8-

3,4). Dados ajustados por idade e

ano de óbito.

Zahm et al; 1990;

EUA.

Caso-controle

de base

populacional

201 casos e

725 controles




agricultores expostos a herbicidas

(OR=1,5; IC 95%=0,9-2,5). Dados

ajustados por local de residência e

freqüência de exposição.

Cantor et al;

1992; EUA

Caso-controle

de base

populacional

622 casos e

1.245 controles




agricultores. (OR=1,2; IC 95%=1,0-

1,5). Dados ajustados por idade,

status vital, local de residência,

tabagismo, histórico familiar de

câncer hematológico, ocupação e

tintura para cabelo.

Hardell e

Eriksson, 1999;

Suécia

Caso-controle

de base

populacional

404 casos e

741 controles

Um aumento no risco para LNH foi

observado em indivíduos expostos a

herbicidas (OR=1,6; 95% IC=1,0-

2,5) e fungicidas (OR=3,7; 95%

IC=1,1-13,0). Dados ajustados por

idade e ano de óbito.

Mc Duffie et al,

2001; Canadá

Caso-controle

de base

populacional

517 casos e

1506 controles

Foi observado neste estudo que entre

as principais classes químicas

de herbicidas houve risco para LNH

entre os expostos a fenóxi herbicidas

(OR= 1,38 IC ; 95% = 1,06 -1,81) e

ao herbicida

dicamba (OR= 1,88; IC 95%= 1,32-

2,68), além dos expostos a

carbamatos (OR= 1,92; IC 95%=

1,22-3,04) e

inseticidas organofosforados

(OR=1,73; IC 95%=

1,27-2,36).

25

Casos e controles foram pareados

por idade e estado de residência.

Variáveis de confundimento

utilizadas: antecedentes médicos

(sarampo, caxumba, câncer, história

familiar de câncer e alergia), tempo e

freqüência de exposição e classes

químicas de agrotóxicos a qual

foram expostos, se já morou em área

rural e tabagismo.

Waddell et al,

2001; EUA

Caso-controle

de base

populacional

748 casos e

2236 controles

de base

populacional

Houve um aumento no risco para

LNH entre trabalhadores agrícolas

que utilizaram 2,4D (OR=1,5, IC

95%=1,0-2,3), lindane (OR=1,5, IC

95% =1,1-2,0) e para aqueles que

utilizaram organofosforados por

mais de 20 anos (OR=1,6, IC 95%

=1,1-2,2). Dados ajustados por sexo,

idade, raça e estado de residência.

Fritschi et al,

2005; Austrália

Caso-controle

de base

populacional

694 casos e

694 controles

Neste estudo foi observado que uma

exposição a herbicidas esteve

associada com um aumento no risco

para LNH (OR=3,09, IC 95%=1,42-

6,70)


raça e estado de residência.

Spinelli et al,

2007; Canadá

Caso-controle

de base

populacional

422 casos e

460 controles

Houve um aumento no risco para

LNH em indivíduos expostos ao

oxiclordano, metabólito do clordano

(OR=2,68 IC 95%=1,69-4,24).


estado de residência, raça,

escolaridade, histórico familiar de

LNH, IMC (Índice de Massa

Corporal) e ocupação.

Band et al, 2008;

Canadá

Caso-controle

aninhado

769 casos e

9.076 controles

Houve um aumento não significativo


agricultores (OR=2,14 IC

95%=0,76-6,03). Dados ajustados

por estado civil, escolaridade,

ingestão de álcool e tabagismo.

Mills et al, 2005;

EUA

Caso-controle

aninhado

131 casos de

LHC (sendo 60

de LNH, 51 de

leucemia e 20

de mieloma

múltiplo) e 655

controles

Foi observado um risco elevado para

todos os LHC em agricultores

hispânicos que cultivavam vegetais

(OR=1,67, IC 95% = 1,12-2,48).

Houve um aumento do risco de LNH

para os que foram expostos ao 2,4-D

(OR=3,80, IC 95% =1,85-7,81).

26

oriundos da

coorte de

fazendeiros

americanos

(United Farm

Workers of

América –

UFW).

Foi observado um aumento no risco

de LNH para o sexo feminino

exposto ao brometo de metila (OR =

3,78, IC 95% = 1,11-12,82).

Dados ajustados por sexo, idade e

raça (apenas casos identificados

como hispânicos foram utilizados

neste estudo).

Chiu et al, 2006;

EUA

Caso-controle

de base

populacional

172 casos e

1.432 controles

Houve um aumento estatisticamente

significativo de desenvolver LNH

em agricultores expostos a

fungicidas (OR=5,0; IC 95%=1,7-

14,5) e herbicidas (OR= 2,9; IC

95%= 1,1-7,9). Dados ajustados por

sexo, idade, local de residência e

histórico familiar de câncer.

Mannetje et al,

2008; Nova

Zelândia.

Caso-controle

de base

populacional

291 casos e

471 controles

Houve um aumento no risco de

desenvolver LNH entre

trabalhadores agrícolas. Para

agricultores do sexo masculino que

cultivavam vegetais (OR=2,74; IC

95%=1,04-7,25) e para aqueles que

cultivavam hortaliças e frutas

(OR=2,28; IC 95%= 1,37- 3,79).

Para agricultores do sexo feminino

que cultivavam hortaliças e frutas

(OR= 3,15; IC 95%1,50-6,61).

Dados ajustados por sexo, idade,

raça, tabagismo e ocupação.

Orsi et al, 2009;

França.

Caso-controle

de base

hospitalar

491 casos e

453 controles

Houve um aumento não significativo

de 60% no risco de desenvolver

LNH em agricultores expostos a

fungicidas (OR=1,6; IC 95%=0,9-

2,1). Dados ajustados por idade,

duração da exposição, residência

rural ou urbana e escolaridade.

Pahwa et al,

2012; Canadá

Caso-controle

de base

populacional

513 casos e

1506 controles

Houve um aumento estatisticamente

significativo no risco de desenvolver

LNH entre os expostos ao DDT

(OR=1,69; IC 95%=1,07-2,67);

inseticidas organofosforados

(OR=1,91; IC 95%=1,43-2,55);

herbicidas OR=1,45; IC 95%=1,13-

1,87; No mesmo estudo foi

observada uma associação não

estatisticamente significativa entre

LNH e o herbicida 2,4-D (OR=1,27;

IC 95%=0,98-1,65) e inseticidas

27

organoclorados (OR=1,29; IC

95%=0,99-1,67).

Dados ajustados por idade e estado

de residência.

Zakerinia et al,

2012; Irã

Caso-controle

de base

hospitalar

200 casos (100

LNH, 54 HL,

46 MM) e 200

controles

Foi observada uma OR = 3.9; IC

95%= 2,2-6,8 entre os indivíduos

expostos a agrotóxicos.

Balasubramaniam

et al, 2013; Índia

Caso-controle

de base

hospitalar

390 casos e

1383 controles

Foi observada uma OR = 3.1; IC

95%= 1,5-6,2 entre os agricultores

expostos a agrotóxicos.

Cocco et al, 2013;

Espanha, França,

Alemanha, Itália,

Irlanda, República

Tcheca.

Caso-controle

multicêntrico

(com base

populacional e

hospitalar)

2348 casos e

2462 controles

Foi observada uma OR= 1,4; IC

95%= 0.8-2,6 entre os agricultores

expostos a organofosforados. No

mesmo estudo foi observada uma

associação não estatisticamente

significativa entre LNH e glifosato

OR=3,1; IC 95%= 0,6-7,1.

Dados ajustados por idade e país de

residência.

Schreinemachers

et al; 1999; EUA

Ecológico Sexo

masculino=

1.968,287 e

sexo

feminino=

2.051,064.

Um aumento significativo na SRRs

foi observado no sexo feminino para

LNH (SRR=1,35; IC 95%: 1,09-

1,66). Foram utilizadas as variáveis

idade e sexo como controle de

confundimento.

Schreinemachers,

2000; EUA

Ecológico Sexo

masculino=

628.358 e sexo

feminino=

643.965

Não houve um aumento significativo

na SRRs para o sexo masculino

(SRR=0,89 IC 95% 0,75-1,07) e para

o sexo feminino (SRR=0,95 IC 95%

0,78-1,16)

Foram utilizadas as variáveis gênero

e idade como controle de

confundimento.

Chrisman et al,

2009; Brasil

Ecológico Sexo

masculino=

88.959,213.

Neste estudo de correlação a venda

de agrotóxicos foi utilizada como

proxy da exposição. Foi observado

um aumento na mortalidade por

LNH no sexo masculino. A razão de

taxa de mortalidade por LNH no

segundo tercil de exposição foi

(MRR = 1,73; IC 95% 1,66-1,81) e

no terceiro tercil de exposição foi

(MRR = 1,50; IC 95% 1,43-1,57).

Foi utilizada a variável idade como

controle de confundimento.

Burns et al, 2011;

EUA

Ecológico N=1316

trabalhadores

A Razão Padronizada de Incidência

(SIR) para os 14 casos de LNH foi

28

do sexo

masculino na

produção do

herbicida 2,4-

D no Estado de

Michigan,

EUA.

de 1,36 (IC 95% 0,74-2,29).

Boccolini et al,

2013; Brasil

Ecológico Neste estudo de correlação a venda

de agrotóxicos foi utilizada como

proxy da exposição. Foi observado

um aumento na mortalidade por

LNH no sexo masculino e feminino.

A razão de taxa de mortalidade por

LNH no segundo quartil de

exposição foi (MRR = 1,69; IC 95%

1,68-1,84); no terceiro quartil de

exposição (MRR = 2,41; IC 95%

2,27-2,57); no quarto quartil de

exposição MRR=2,92, IC 95% 2,74-

3,11). Para o sexo feminino, a razão

de taxa de mortalidade por LNH no

segundo quartil de exposição (MRR

= 1,87; IC 95% 1,69-2,06); no

terceiro quartil de exposição (MRR

= 2,28; IC 95% 2,10-2,47); no quarto

quartil de exposição (MRR=3,20, IC

95% 2,98-3,43).

Yldirim et al,

2013; Turquia.

Ecológico N=1514 Neste estudo ecológico foram

utilizados os dados de pacientes com

diagnóstico confirmado de LNH

disponíveis no Registro de Câncer e

de uso de agrotóxico por kg. Foi

observada uma correlação moderada

através do coeficiente de Spearman

de 0,497 com um p valor igual a

0,05.

29

2) JUSTIFICATIVA

A utilização de agrotóxicos na agricultura brasileira e mundial é intensiva e muitos

relatos de intoxicações por essas substâncias representam um grave problema à saúde,

sobretudo em trabalhadores do campo. O uso de agrotóxicos no Brasil aumentou de forma

bastante expressiva nas últimas décadas e o país se tornou, nos dias atuais, em um dos

principais consumidores destas substâncias químicas. Entretanto, estudos epidemiológicos

realizados no país, relacionando a exposição por agrotóxicos com agravos à saúde, ainda são

escassos diante da gravidade do problema.

Além disso, o aumento das taxas de incidência e mortalidade por LNH e neoplasias

hematológicas tem sido observado para ambos os sexos e alguns estudos tem apontado para

uma associação entre exposição a agrotóxicos e desenvolvimento de neoplasias

hematológicas.

Torna-se, portanto, imprescindível a realização de estudos epidemiológicos nacionais

que possam descrever a situação do uso de agrotóxicos e verificar se tal fato pode estar

relacionando com possíveis efeitos crônicos adversos, como o Linfoma não-Hodgkin e

demais neoplasias hematológicas. Com isso, pretende-se produzir resultados que subsidiem a

discussão de políticas públicas que promovam o uso racional de agrotóxicos.

3) OBJETIVO PRINCIPAL

Analisar uma possível associação entre consumo de agrotóxicos e a mortalidade por

linfoma não-Hodgkin, leucemia, linfoma de Hodgkin e mieloma múltiplo.

3.1. OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

Analisar a tendência de mortalidade por LNH na população de ambos os sexos com 20

anos ou mais, para todos os estados da Federação, por região e para o Brasil, no período

compreendido entre 1980 e 2012.

30

Investigar uma possível associação entre a mortalidade por LNH e demais neoplasias

hematológicas no ano de 2012 e exposição a agrotóxicos em 117 países.

4) ASPECTOS ÉTICOS

Por se tratar de um estudo que utiliza bases de dados secundários agregados por

estados, região e países, e, com isso, sem a possibilidade de identificação de indivíduos, em

acordo com a Resolução 466/12 o presente estudo não foi submetido à apreciação do Comitê

de Ética para avaliação quanto aos riscos a seres humanos.

5) MATERIAL E MÉTODOS

A tese foi estruturada sob a forma de dois artigos, cobrindo os objetivos específicos.

As metodologias utilizadas bem como os resultados estão integralmente apresentados

no corpo desses dois artigos.

A numeração das referências bibliográficas será exclusiva dos referidos artigos, não

seguindo a sequência até então apresentada na tese.

6) RESULTADO E DISCUSSÃO

Como discussão e resultados serão apresentados dois artigos:

Primeiro Artigo

Titulo: Tendência de mortalidade por Linfoma não-Hodgkin no Brasil, 1980 a 2012.

Title: Non Hodgkin Lymphoma Time Trends in Brazil, 1980 -2012.

Segundo artigo

“Exposição a agrotóxicos e mortalidade por Linfoma não-Hodgkin, Leucemia, Linfoma

de Hodgkin e Mieloma Múltiplo em adultos de 117 países: um estudo ecológico”.

Pesticide exposure and non-Hodgkin lymphoma, leukemia, Hodgkin lymphoma and

multiple myeloma mortality in adults at 117 countries: an ecological study.

31

ARTIGO 1:

Tendência de mortalidade por linfomas não-Hodgkin no Brasil, 1980 a 2012.

Title: Non-Hodgkin lymphoma Time Trends in Brazil, 1980 -2012.

Autores: Patricia de Moraes Mello Boccolini1, Cristiano Siqueira Boccolini

2, Armando

Meyer3.

1Doutoranda do Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva, Instituto de Estudos em Saúde Coletiva, Universidade Federal do Rio de

Janeiro, Brasil.

2 Pesquisador Associado do Instituto de Comunicação e Informação Científica e Tecnológica em Saúde - Fundação Oswaldo Cruz, Brasil.

3 Professor Adjunto do Instituto de Estudos em Saúde Coletiva, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Brasil.

RESUMO:

Objetivo: Analisar a tendência de mortalidade por Linfoma Não-Hodgkin (LNH) em adultos

no Brasil. Metodologia: Estudo de série temporal, que utilizou informações sobre os óbitos

por LNH obtidas do Sistema de Informações sobre Mortalidade entre 1980 e 2012. As taxas

de mortalidade padronizadas pelo método direto foram agrupadas por estados, regiões

brasileiras e Brasil. Utilizou-se regressão Possion (joinpoint), obtendo-se a mudança anual

percentual (APC) das taxas de mortalidade por LNH. Resultados: No Brasil e na região

Sudeste, a taxa de mortalidade por LNH apresentou tendência crescente somente no período

de 1989 a 1998 (APC=3,4%; p<0,05 e APC=3,0%; p<0,05, respectivamente); enquanto nas

regiões Centro Oeste (APC=2,3%; p<0,05), Norte (APC=1,5%; p<0,05) e Nordeste

(APC=3,1%; p<0,05), houve tendência estatisticamente significante de aumento em todo o

período. A região Sul não apresentou tendência estatisticamente significativa no período.

Conclusão: As tendências das taxas de mortalidade por LNH não foram homogêneas no

Brasil e regiões, o que pode sugerir diferentes fatores de risco, qualidade dos sistemas de

informação e até mesmo mudanças no diagnóstico e tratamento do LNH em cada estado e

região brasileiras.

Palavras-chave: Linfoma não-Hodgkin; estudo de séries temporais; mortalidade;

epidemiologia.

32

Abstract:

Objective: This paper aims to analyze the NHL mortality time trend in Brazil. Methodology:

This was an epidemiological temporal trend study, with information on NHL deaths from

1980 to 2012 (ICD 9 and 10), standardized by age using the direct method. A Poisson

(joinpoint) model was employed to estimate the Annual Percent Change (APC) of NHL

mortality. Results: In Brazil and regions, there had a statistical significant increasing trend in

the mortality ratio by NHL only from 1989 a 1998 (APC=3,4%; p<0,05 and APC=3,0%;

p<0,05, respectively), but in the Middle West (APC=2,3%; p<0,05), North (APC=1,5%;

p<0,05) and Northeast regions (APC=3,1%; p<0,05), the increasing trend was constant

through all the period. In the South region there was no trend in NHL mortality. Conclusions:

The increasing trends in NHL mortality observed were not homogeneous, and future studies

should be conducted to understand the risk factors.

Keywords: Non Hodgkin Lymphoma; time series studies; mortality; epidemiology.

33

ITRODUÇÃO:

Os linfomas não-Hodgkin (LNH) fazem parte de um grupo heterogêneo de tumores

malignos das células B e T que surgem nos linfonodos (nodal) ou em outros locais, como

placas de Peyer, baço, tonsilas, entre outros, onde são chamados de extranodais1,2,3

. O LNH

geralmente é mais incidente em países desenvolvidos que em países em desenvolvimento4,

sendo que entre as décadas de 1970 e 1980 foi observado um aumento das taxas de incidência

por LNH de 3 a 4% ao ano, principalmente nos Estados Unidos, nos países da Europa e

Austrália5,6,7,8

, sugerindo que existem distintos padrões de distribuição de incidência dessa

doença pelo mundo.

A incidência e taxa de mortalidade por LNH nas populações podem sofrer influências

de diversos fatores, como melhoria na captação dos casos pelos registros de câncer, melhoria

das técnicas de diagnóstico e na classificação histopatológica3,4

, pelo aumento de casos de

AIDS ocorridos a partir do início da década de 19803,10

e até mesmo pelo desenvolvimento de

novas drogas para seu tratamento, resultando em melhora na sobrevida de pacientes com

LNH9,10,11

.

Em relação ao Brasil, o Instituto Nacional do Câncer estimou 5.190 novos casos de LNH

em homens e 4.450 em mulheres em 2012 (taxa bruta de 7,66 e 6,85 por 100 mil habitantes,

respectivamente)12

, o que indica diferentes incidências entre os sexos. Considerando as

tendências de taxas de mortalidade por LNH no Brasil, um estudo analisou a tendência de

mortalidade por LNH apenas capitais da Região Sudeste entre 1980 e 2007, observando uma

tendência de aumento das taxas de mortalidade por LNH em Belo Horizonte/BH e São

Paulo/SP13

. Com base em levantamento realizado nos dados disponíveis pelo SIM (Sistema

de Informação de Mortalidade), foi observado que o LNH foi a segunda causa de morte por

neoplasia hematológica para o sexo masculino e feminino14

.

Diante da magnitude da incidência e das taxas de mortalidade por LNH no cenário

nacional, as possíveis variações regionais na incidência, a limitação dos estudos publicados, e

as potenciais diferenças de taxas de mortalidade entre os sexos, torna-se fundamental a

elaboração de estudos epidemiológicos que demonstrem como a mortalidade por LNH se

comporta ao longo do tempo na população brasileira. Assim, o objetivo do presente estudo

34

foi analisar a tendência de mortalidade por LNH por estados da Federação, região e sexo,

entre 1980 e 2012.

MATERIAL E MÉTODOS:

Desenho de estudo

Trata-se de um estudo de série temporal de mortalidade por LNH que utilizou dados

secundários obtidos por meio do Sistema de Informação sobre Mortalidade (SIM) da base de

dados do Departamento de Informática do SUS (DATASUS). No estudo foram incluídos

todos os óbitos por residência de indivíduos de ambos os sexos, com 20 anos ou mais,

residentes nos estados brasileiros e Distrito Federal entre os anos de 1980 a 2012.

Dados sobre mortalidade por LNH

Os dados sobre a mortalidade por LNH obtidos do SIM são referentes ao período de

1980 a 2012, no qual, de acordo com a Classificação Internacional de Doenças (CID), o LNH

recebe os códigos 200 e 20215

segundo a CID-9 (até 1995) e C82-C8516

de acordo com o

CID-10 (a partir de 1996). As taxas específicas foram calculadas a partir de 20 anos de idade

para as faixas etárias, utilizando-se intervalos de 10 anos (20 a 39, 40 a 59, e 60 ou mais

anos). As taxas padronizadas de mortalidade por LNH foram calculadas pelo método direto,

utilizando a população mundial de 196617

. As informações sobre idade e sexo foram obtidas

do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE)14

, sendo agrupados por estado, para

as cinco regiões brasileiras e para o Brasil.

Análise dos dados

Inicialmente foi realizada uma análise descritiva, observando-se a mortalidade por

LNH por faixa etária, e comparando as taxas quadrienais de mortalidade do início e do final

do período (1980 a 1983; e 2009 a 2012, respectivamente) para obtenção do percentual de

variação entre os quadriênios por meio da fórmula [(taxa do quadriênio final - taxa do

quadriênio inicial)/taxa do quadriênio inicial] x 10013

.

Foram calculadas, então, a variação percentual anual (Anual Percentage Change -

APC) da taxa de mortalidade por LNH no período; e a variação percentual anual média

(Average Anual Percentage Change – AAPC) dos últimos 10 anos por meio de regressão

Poisson utilizando o programa Joinpoint (Joinpoint - http://www.srab.cancer.gov/joinpoint)

35

que permite o ajuste de dados de uma série a partir do menor número possível de pontos de

inflexão: os valores podem ir de menos a mais infinito (números negativos representando

tendência decrescente, e positivos tendência crescente), sendo que o valor zero representaria a

ausência de tendência18

.

Os testes de significância utilizados basearam-se no método de permutação de Monte

Carlo e no cálculo da variação percentual anual da taxa, utilizando-se o logaritmo da taxa,

podendo haver de um até quatro pontos de inflexão (ou de mudança de tendência)18

.

Como não é possível extrair o logaritmo do número zero, todos os estados do Brasil

que apresentaram o valor zero de taxa de mortalidade por LNH em um ou mais anos do

período considerado (nos cálculos das taxas para a população geral ou por sexo) foram

excluídos da análise. Como conseqüência, em algumas tabelas houve ausência do valor da

tendência e taxas para os referidos estados.

Cada ponto significativo, que indica uma mudança na tendência (caso tenha havido

alguma), foi mantido no modelo final. Para descrever a tendência linear por período, o

percentual anual estimado de mudanças e o Intervalo de Confiança de 95% (IC95%) foram

depois computados para cada uma de suas tendências, compondo uma linha de regressão de

acordo com o logaritmo natural dos índices, utilizando-se o calendário anual como a variável

de regressão.

Por se tratar de um estudo que utiliza bases de dados secundários agregados por

estados e região, sem a possibilidade de identificação de indivíduos, em acordo com a

Resolução 466/12 o presente estudo não foi submetido à apreciação do Comitê de Ética para

avaliação quanto aos riscos a seres humanos.

RESULTADOS:

As taxas de mortalidade por LNH são maiores entre indivíduos das faixas etárias mais

elevadas, além de serem maiores entre os homens do que entre as mulheres. Quando

comparados o primeiro e o ultimo quadriênio da série (1980-1983 e 2008-2012,

respectivamente), percebe-se que houve aumento das taxas padronizadas de mortalidade por

LNH nas faixas etárias superiores a 40 anos, principalmente entre os indivíduos com 60 anos

ou mais e entre as mulheres. Contudo, somente entre a faixa etária de 20 a 39 anos da

população masculina, houve variação negativa no Brasil, e nas regiões Sudeste, Centro-Oeste

e Norte (Tabela 1).

36

Levando em conta os resultados das regressões de Poisson, no Brasil e regiões houve

tendência de aumento estatisticamente significante das taxas de mortalidade por LNH em pelo

menos um período da série histórica avaliada. Contudo, comparando as regiões do Brasil,

houve grande heterogeneidade tanto da magnitude quanto dos períodos das tendências, sendo

as mesmas constantes nas regiões Norte, Nordeste e Centro-Oeste (Tabela 2).

Considerando a população geral, o Brasil e a região Sudeste apresentaram tendência

de aumento estatisticamente significante da taxa de mortalidade por LNH somente no período

de 1989 a 1998 e 1988 a 1999, respectivamente, enquanto na região Sul foi observada

tendência de aumento entre 1982 e 2003. Nas regiões Centro-Oeste, Norte e Nordeste foi

observada uma tendência de aumento constante em todo o período analisado, sendo maiores

as magnitudes de variação percentual na região Nordeste. Ainda considerando a população

geral, a região Sudeste foi a única que apresentou tendência estatisticamente significante de

diminuição das taxas de mortalidade por LNH (entre os anos de 1999 e 2012 - Tabela 2).

Na análise por sexo, os homens apresentaram tendência de aumento das taxas de

mortalidade por LNH no Brasil em um período de dezenove anos (1980 a 1998) e as mulheres

por nove anos (1989 a 1997), seguidos de períodos com ausência de tendência (Tabela 2). Nas

regiões Sul e Sudeste, foram observados períodos em que houve aumento estatisticamente

significativo da tendência de mortalidade por LNH, seguida de ausência tendência, sendo que

na região Sudeste a diminuição foi estatisticamente significativa para ambos os sexos. Na

região Centro-Oeste observou-se uma diminuição estatisticamente significativa entre a

população masculina a partir do ano de 2005 (Tabela 2).

Levando-se em conta os estados brasileiros e Distrito Federal, a regressão de Poisson

evidenciou também grande heterogeneidade de resultados, sendo que em seis estados foi

observada tendência estatisticamente significante de aumento das taxas de mortalidade por

LNH em todo o período, tanto para a população geral, quanto para ambos os sexos (Minas

Gerais, Espírito Santo, Distrito Federal, Ceará, Pernambuco e Piauí). Os demais estados

apresentaram alguns períodos de aumento da tendência. As exceções foram o estado do Rio

de Janeiro, que não apresentou tendência estatisticamente significante em nenhum período; e

o estado de São Paulo, que apresentou tendência estatisticamente significativa de redução das

taxas de mortalidade nos últimos nove anos do período. Paraná e Alagoas também

37

apresentaram tendência de redução de mortalidade por LNH, mas somente em curtos períodos

do início do período, seguido de tendência de aumento (Tabela 3).

Todos os estados da região Norte, bem como três estados do Nordeste (Sergipe, Rio

Grande do Norte e Maranhão) apresentaram taxa de mortalidade por LNH igual a zero em um

ou mais anos compreendidos nesse estudo, tendo sido excluídos das análises.

Em relação ao recorte para os últimos dez anos do período estudado (2002 a 2012),

houve aumento percentual médio (AAPC) estatisticamente significante em 12 estados, sendo

que no estado da Paraíba houve, em média, um aumento de mais de 13% nas taxas de

mortalidade por LNH. O estado de São Paulo foi o único dos dezessete estados estudados com

redução percentual, e estatisticamente significativa, das taxas de mortalidade por LNH, tanto

para homens quanto para mulheres. Entre os estados de Mato Grosso do Sul, Rio de Janeiro e

Rio Grande do Sul não houve tendência estatisticamente significativa no período (Tabela 4).

Na Figura 1 podem ser visualizadas as taxas pontuais de mortalidade por LNH a cada

ano e a tendência estimada por Joinpoint para o Brasil e regiões.

DISCUSSÃO:

No Brasil e regiões houve tendência de aumento das taxas de mortalidade por LNH em

pelo menos um período da série histórica estudada. Ao levar em conta a variável sexo, os

homens apresentaram tendência de aumento das taxas de mortalidade por LNH no Brasil em

um período de dezenove anos (1980 a 1998) e as mulheres por nove anos (1989 a 1997),

seguidas de tendência de aumento sem significância estatística.

As taxas padronizadas de mortalidade por LNH foram maiores entre os homens que

entre as mulheres. No entanto, o incremento observado entre o primeiro e o último quadriênio

da série foi maior entre as mulheres que entre os homens, com exceção da Região Centro-

Oeste. Novak e colaboradores (2012) realizaram um estudo na Croácia utilizando dados de

mortalidade e incidência no período entre 1988 e 2009 e observaram um aumento

estatisticamente significativo da incidência de LNH em mulheres, sem encontrar, contudo,

mudança na tendência de mortalidade por LNH em ambos os sexos19

.

Um estudo recente que avaliou a tendência de mortalidade por LNH nas capitais dos

estados da Região Sudeste do Brasil observou que a cidade do Rio de Janeiro/RJ não

38

apresentou tendência estatisticamente significante em nenhum período estudado e que a

cidade de São Paulo/SP apresentou tendência estatisticamente significativa de redução nos

últimos nove anos do período13

. Esses resultados foram semelhantes aos encontrados no

presente estudo, apesar das diferenças metodológicas empregadas para a análise.

Em fins da década de 1990, principalmente nos países desenvolvidos, a mortalidade

por câncer em geral apresentou uma diminuição significativa. Segundo alguns autores, este

fato pode ser atribuído ao declínio de neoplasias relacionadas ao fumo, notadamente ao câncer

de pulmão20, 21

. Entretanto, nesses mesmos países desenvolvidos, alguns tumores continuaram

apresentando um aumento em suas taxas de mortalidade, como carcinoma hepatocelular,

mieloma múltiplo e Linfomas não-Hodgkin2.

Outro fator importante a ser destacado, foi aumento no padrão de sobrevida para

pacientes com LNH ocorrida inicialmente em países desenvolvidos em fins da década de

199021, 22

. Essa mudança também começou a ser notada em países em desenvolvimento, como

o Brasil, com a introdução de novas drogas que vêm contribuindo na redução da mortalidade

por LNH9, 23

. Esses possíveis padrões de redução e estabilidade das taxas de mortalidade

observados em alguns estados e regiões podem ser atribuídos a tanto a essa melhoria do

tratamento quanto a melhoria do acesso aos serviços de saúde.


quais, a literatura destaca: o sistema imune comprometido devido ao uso de drogas

imunossupressoras, infecção pelo vírus HIV, vírus Epstein-Barr, HTLV1 e pela bactéria

Helicobacter pylori24,25

. A exposições a alguns agentes químicos como agrotóxicos

(herbicidas e inseticidas), solventes e fertilizantes também tem sido apontadas como possíveis

fatores de risco para LNH26, 27, 28, 29, 30, 31, 32,33

além da exposição à radiação ionizante34

.

Atualmente, o Brasil encontra-se entre os principais consumidores mundiais de agrotóxicos34

e apesar da crescente regulação do uso dessas substâncias químicas, muitos agentes

potencialmente cancerígenos foram amplamente utilizados no Brasil até meados da década de

199035

.

Uma revisão, realizada por Chassagne-Clément e colaboradores (1999) observou que

o aumento de LNH não foi reflexo somente da epidemia de AIDS, cujo impacto sobre a

incidência pareceu especialmente notório nos Estados Unidos, mas seria também atribuída à

fatores ambientais21

.

39

Hopper e colaboradores (2001) realizaram um estudo nos Estados Unidos utilizando as

estatísticas de mortalidade por LNH no período entre 1979 e 1996, no qual observaram que a

epidemia de HIV/AIDS tem contribuído substancialmente para o aumento nas taxas de

incidência e mortalidade por LNH24

.

O envelhecimento da população pode ser considerado um outro possível fator de

contribuição no aumento da mortalidade por cânceres36

. No presente estudo foi observado que

as taxas de mortalidade por LNH são maiores entre os indivíduos com 60 anos ou mais de

idade. Os achados do presente estudo são corroborados por estudos realizados na Europa e

Estados Unidos que também encontraram tendência de aumento na mortalidade por este tipo

de câncer em indivíduos nessa mesma faixa etária8, 10, 17, 36

. Um estudo que utilizou dados de

mortalidade por LNH de 29 países Europeus entre 1980 a 2004 também observou um

aumento nas taxas de mortalidade por LNH, principalmente na década de 1990 nos países do

Leste Europeu e entre indivíduos na faixa etária de 60 anos ou mais19

.

Uma limitação do estudo foi a impossibilidade de realização de uma análise da

mortalidade por sub-tipos de LNH, devido a irregularidade na distribuição dos óbitos no

registro do SIM. Nos capítulos da CID-10 para LNH, o que apresentou um maior número de

óbitos foi o C85 (LNH de outros tipos e tipo NE).

Outra limitação é que como se trata de uma análise de séries temporais, torna-se difícil

detectar mudanças tanto nos extremos das séries quanto em estados com pequenos números

de morte. Alguns estados, principalmente da região norte do Brasil, tiveram que ser excluídos

pela ausência de registro de morte de LNH em um ou mais anos do período. Por outro lado, a

grande vantagem da regressão de joinpoint é que a mesma não assume o pressuposto de

variância constante nas taxas de mortalidade por LNH18

.

Os Registros de Câncer de Base Populacional geram dados de incidência de câncer no

Brasil e seriam uma boa opção para análise de tendência de casos novos e não de óbitos.

Porém esses registros ainda apresentam algumas limitações: abrangem apenas capitais

brasileiras e alguns poucos municípios do interior; têm períodos de dados consolidados

diferenciados, ou seja, não apresentam uma série histórica única compreendendo grandes

períodos de informações consolidadas, o que dificulta o seu uso nesse tipo de análise.

A sub-notificação e a mal-classificação de óbitos ainda é um problema no Brasil.

Porém, alguns estudos realizados no Brasil vem demonstrando melhoras na confiabilidade, a

40

validade, além da cobertura universal dos dados provenientes do SIM37,38,39

. Contudo, como o

foco desse estudo é a tendência de mortalidade, a questão da sub-notificação é menos

relevante, pois assume-se que esse viés seja relativamente constante em todo o período do

estudo.

CONCLUSÕES:

Enfim, os fatores ambientais possivelmente relacionados ao desenvolvimento do LNH

e a plausível mudança da exposição aos mesmos ao longo do tempo além da possível

melhoria de diagnóstico, tratamento e acesso aos serviços de saúde para pacientes com LNH

podem ter contribuído para mudanças nos padrões de incidência e sobrevivência ao LNH.

Enquanto que a melhoria nos serviços de registro de mortalidade; as mudanças de

classificação da CID; e os possíveis efeitos de coorte associados ao envelhecimento da

população podem ter contribuído para os padrões de mortalidade. Todos esses foram fatores

não controlados no presente estudo e que podem explicar a grande heterogeneidade dos

padrões temporais observados. Contudo, tais padrões podem ser úteis para a gestão pública e

privada adotarem medidas de prevenção e vigilância que resultem na redução do perfil de

morbi-mortalidade por LNH.

41

Tabela 1: Taxas específicas de mortalidade por Linfomas Não-Hodgkin por faixa etária e percentual de

variação entre o primeiro e último quadriênio das séries, nas regiões brasileiras e Brasil, no período de 1980-

2012.

Brasil e Regiões/

faixa etária Taxa de mortalidadepor LNH padronizada (por 100.000 habitantes)

Total Homens Mulheres

1980 a

1983

2009 a

2012

% de

variação

1980 a

1983

2009 a

2012

% de

variação

1980 a

1983

2009 a

2012

% de

variação

Brasil

20-39 1,18 1,24 4,47 1,59 1,49 -6,45 0,79 1,00 25,69

40-59 2,88 3,51 21,84 3,64 4,44 21,72 2,13 2,65 24,54

60+ 4,65 7,72 66,08 5,57 9,04 62,17 3,82 6,64 73,85

Região Sul

20-39 1,20 1,31 9,69 1,58 1,65 4,41 0,82 0,98 20,07

40-59 3,25 4,18 28,49 4,11 5,36 30,30 2,39 3,08 28,57

60+ 5,64 10,17 80,16 7,20 12,00 66,51 4,27 8,66 103,03

Região Sudeste

20-39 1,46 1,33 -8,90 2,03 1,57 -22,78 0,90 1,11 22,55

40-59 3,67 3,83 4,32 4,79 4,91 2,53 2,59 2,84 9,82

60+ 6,36 9,08 42,72 7,66 10,78 40,75 5,27 7,76 47,25

Região Centro-

Oeste

20-39 1,08 1,12 3,43 1,37 1,25 -8,59 0,79 0,99 24,30

40-59 2,49 3,52 41,26 2,84 4,17 47,08 2,10 2,90 37,87

60+ 4,38 7,99 82,40 4,35 9,19 110,94 4,37 6,88 57,39

Região Nordeste

20-39 0,78 1,23 56,21 0,93 1,51 62,76 0,65 0,95 45,36

40-59 1,52 2,77 82,48 1,76 3,38 91,87 1,29 2,23 72,72

60+ 1,91 4,70 146,51 2,33 5,51 136,07 1,51 4,04 167,33

Região Norte

20-39 0,68 0,75 11,33 0,93 0,88 -5,34 0,41 0,62 51,51

40-59 1,36 2,09 53,15 1,52 2,77 81,82 1,18 1,37 16,52

60+ 2,24 3,36 50,01 2,87 3,79 32,06 1,61 2,94 82,62

42

Tabela 2: Percentual anual de mudança (APC – Annual Percent Change) de mortalidade padronizada por

Linfomas não-Hodgkin no Brasil e Regiões, de acordo com sexo, no período de 1980 a 2012.

Tendência 1 Tendência 2 Tendência 3

Região Período APC

(IC=95%)

Período APC

(IC=95%)

Período APC

(IC=95%)

Brasil 1980-1989 0,4 1989-1998 *3,5 1998-2012 0,0

Masculino 1980-1998 *4,1 1998-2001 -12,6 2001-2012 0,0

Feminino 1980-1989 0,7 1989-1997 *4,1 1997-2012 0,1

Sul 1980-1982 -12,7 1982-2003 *3,0 2003-2012 -1,2

Masculino 1980-1989 -0,1 1989-1999 *4,2 1999-2012 -0,2

Feminino 1980-1982 -20,2 1982-2003 *3,8 2003-2012 -1,5

Sudeste 1980-1988 0,2 1988-1999 *2,8 1999-2012 *-1,5

Masculino 1980-1985 -1,7 1985-1999 *2,2 1999-2012 *-1,3

Feminino 1980-2001 *2,3 2001-2012 *-1,9 - -

Centro Oeste 1980-2012 *2,0 - - - -

Masculino 1980-2005 *3,0 2005-2012 *-7,5 - -

Feminino 1980-2012 *1,9 - - - -

Norte 1980-2012 *1,6 - - - -

43

Masculino 1980-2012 *1,8 - - - -

Feminino 1980-2012 *1,6 - - - -

Nordeste 1980-2012 *2,8 - - - -

Masculino 1980-2012 *2,6 - - - -

Feminino 1980-2012 *3,0 - - - -

* (tendência estatisticamente significante - valor de p<0,05).

- (não houve necessidade de cálculo de joinpoint para o período, pois o menor número de joinpoints foi alcançado).

44

Tabela 3: Percentual Anual de Mudança (APC – Annual Percent Change) de mortalidade por linfomas não-

Hodgkin nos estados brasileiros e Distrito Federal, de acordo com sexo, no período de 1980 a 2012.

Estado Categoria Tendência 1 Tendência 2 Tendência 3

Período APC Período APC Período APC

Rio Grande do Sul

total 1980-1984 -4,9 1984-2012 *2,6

masculino 1980-1991 -1,6 1991-1999 *7,9 1999-2012 -0,7

feminino 1980-1992 -0,4 1992-1995 18,5 1995-2012 0,3

Paraná

total 1980-1983 -10,1 1983-1986 14,8 1986-2012 *1,1

masculino 1980-2012 *1,4 - - - -

feminino 1980-1982 *-42,9 1982-1986 20,5 1986-2012 *1,9

Santa Catarina

total 1980-1982 -20,8 1982-1999 *4,1 1999-2012 -0,1

masculino 1980-2012 *1,8 - - - -

feminino 1980-2012 *3,0 - - - -

São Paulo

total 1980-2000 *2,7 2000-2012 *-2,3 - -

masculino 1980-2000 *2,4 2000-2012 *-2,3 - -

feminino 1980-2000 *3,1 2000-2012 *-2,2 - -

Minas Gerais

total 1980-2012 *1,3 - - - -

masculino 1980-2012 *1,1 - - - -

feminino 1980-2012 *1,8 - - - -

Rio de Janeiro

total 1980-2006 0,2 2006-2012 -3,7 - -

masculino 1980-2012 -0,2 - - - -

feminino 1980-2012 0,2 - - - -

Espírito Santo

total 1980-2012 *1,9 - - - -

masculino 1980-2012 *1,6 - - - -

feminino 1980-2012 *2,6 - - - -

Distrito Federal

total 1980-2012 2,5* - - - -

masculino 1980-2012 3,0* - - - -

feminino 1980-2012 2,3* - - - -

Goiânia

total 1980-1986 9,9 1986-1990 -11,1 1990-2012 *3,5

masculino 1980-2012 *2,0 - - - -

feminino 1980-1992 -3,4 1992-2012 *4,9 - -

Mato Grosso

total 1980-1983 59,3 1983-2012 *4,7 - -

masculino 1980-2012 *12,0 - - - -

feminino 1980-2012 *17,9 - - - -

Mato Grosso do Sul

total 1980-2012 0,8 - - - -

masculino 1980-1986 *-13,6 1986-1995 *10,6 1995-2012 -1,8

feminino 1980-2012 0,9 - - - -

* (tendência estatisticamente significante - valor de p<0,05)


45

Tabela 3 (continuação): Percentual Anual de Mudança (APC – Annual Percent Change) de mortalidade por

linfomas não-Hodgkin nos estados brasileiros e Distrito Federal, de acordo com sexo, no período de 1980 a

2012.

Alagoas

total 1980-1990 *-5,8 1990-2012 *4,0 - -

masculino 1980-1990 *-6,2 1990-2005 *6,4 2005-2012 -8,7

feminino 1980-2012 1,4 - - - -

Bahia

total 1980-2012 *1,6 - - - -

masculino 1980-2012 *1,6 - - - -

feminino 1980-1982 47,5 1982-1985 -9,9 1985-2012 *2,0

Ceará

total 1980-2012 *4,1 - - - -

masculino 1980-2012 *3,5 - - - -

feminino 1980-2012 *5,2 - - - -

Paraíba

total 1980-2000 -0,8 2000-2012 *13,3 - -

masculino 1980-2000 -2,0 2000-2012 *13,4 - -

feminino 1980-2000 1,1 2000-2012 *16,9 - -

Pernambuco

total 1980-2012 *2,5 - - - -

masculino 1980-2012 *2,6 - - - -

feminino 1980-2012 *2,6 - - - -

Piauí

total 1980-2012 *4,8 - - - -

masculino 1980-2012 *4,2 - - - -

feminino 1980-2012 *5,7 - - - -

* (tendência estatisticamente significante - valor de p<0,05)


46

Tabela 4: Variação Anual Média Percentual (AAPC – Average Annual Percent Change) de mortalidade por

linfomas não-Hodgkin nos estados brasileiros e Distrito Federal, para ambos os sexos, nos últimos dez anos

do período (2002 a 2012).

Estado Total Masculino Feminino

Rio Grande do Sul 0,4 -0,7 0,3

Paraná *0,7 *1,4 *1,9

Santa Catarina -0,1 *1,8 *3,0

São Paulo *-2,3 *-2,3 *-2,2

Minas Gerais *1,3 *1,1 *1,8

Rio de Janeiro -2,0 -0,2 0,2

Espírito Santo *1,9 *1,6 *2,6

Distrito Federal *2,5 *3,0 *2,3

Goiânia *3,5 *2,0 *4,9

Mato Grosso *4,7 *12,0 *17,9

Mato Grosso do Sul 0,8 -1,8 0,9

Alagoas *4,0 -3,9 1,4

Bahia *1,6 *1,6 *1,1

Ceará *4,1 *3,5 *5,2

47

Paraíba *13,3 *13,4 *16,9

Pernambuco *2,5 *2,6 *2,6

Piauí *4,8 *4,2 *5,7

* (tendência estatisticamente sgnificante - valor de p<0,05

48

Figura 1: Gráfico de tendência da taxa de mortalidade padronizada (por 100.000) por Linfoma Não-Hodgkin

(LNH) no Brasil e regiões, 1980 a 2012.

Brasil

Tax

a de

Mort

alid

ade

por

LN

H p

or

100.0

00

Ano

Região Sul

Tax

a de

Mort

alid

ade

por

LN

H p

or

100.0

00

Ano

Região Sudeste

Tax

a de

Mort

alid

ade

por

LN

H p

or

100.0

00

Ano

Região Centro-Oeste

Tax

a de

Mort

alid

ade

por

LN

H p

or

100.0

00

Ano

Região Norte

Tax

a de

Mort

alid

ade

por

LN

H p

or

100.0

00

Ano

Nordeste

Tax

a de

Mort

alid

ade

por

LN

H p

or

100.0

00

Ano

49

Referências Bibliográficas:

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=benavente%2520y%255bauthor%255d&cauthor=true&cauthor_uid=23117219

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=de%2520sanjos%25c3%25a9%2520s%255bauthor%255d&cauthor=true&cauthor_uid=23117219

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=foretova%2520l%255bauthor%255d&cauthor=true&cauthor_uid=23117219

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=staines%2520a%255bauthor%255d&cauthor=true&cauthor_uid=23117219

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=nieters%2520a%255bauthor%255d&cauthor=true&cauthor_uid=23117219

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=brennan%2520p%255bauthor%255d&cauthor=true&cauthor_uid=23117219

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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=miligi%2520l%255bauthor%255d&cauthor=true&cauthor_uid=23117219

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=ennas%2520mg%255bauthor%255d&cauthor=true&cauthor_uid=23117219

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http://www.sindag.com.br/upload/apresentacaoctiajan-setembro08.ppt

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=caimi%2520pf%255bauthor%255d&cauthor=true&cauthor_uid=20210368

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=barr%2520pm%255bauthor%255d&cauthor=true&cauthor_uid=20210368

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=berger%2520na%255bauthor%255d&cauthor=true&cauthor_uid=20210368

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=lazarus%2520hm%255bauthor%255d&cauthor=true&cauthor_uid=20210368

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed

53

ARTIGO 2:

Exposição a agrotóxicos e mortalidade por Linfoma não-Hodgkin, Leucemia, Linfoma

de Hodgkin e Mieloma Múltiplo em adultos de 117 países: um estudo ecológico

Pesticide exposure and non-Hodgkin lymphoma, leukemia, Hodgkin lymphoma and multiple

myeloma mortality in adults at 117 countries: an ecological study.

Autores: Patricia de Moraes Mello Boccolini1, Cristiano Siqueira Boccolini

2, Armando

Meyer3.

1Doutoranda do Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva, Instituto de Estudos em Saúde Coletiva, Universidade Federal do Rio de

Janeiro, Brasil.

2 Pesquisador Associado do Instituto de Comunicação e Informação Científica e Tecnológica em Saúde - Fundação Oswaldo Cruz, Brasil.

3 Professor Adjunto do Instituto de Estudos em Saúde Coletiva, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Brasil.

RESUMO:

Objetivo: Investigar uma possível associação entre a mortalidade por LNH e demais

neoplasias hematológicas no ano de 2012 e exposição a agrotóxicos em 117 países.

Metodologia: Trata-se de um estudo descritivo ecológico onde o consumo per capita de

agrotóxicos foi utilizado como medida indireta da exposição populacional a essas substâncias

químicas em 117 países. Foram incluídos no estudo todos os países (117) que apresentaram

dados sobre venda de agrotóxicos no período de 1998 a 2002 disponibilizados pela divisão de

estatística da FAOSTAT. Os dados de mortalidade por LH, LNH, MM e Leucemia

(desfecho) para o ano de 2012 foram obtidos por meio do site GLOBOCAN da IARC. Os

países foram ainda categorizadas em baixo, médio e alto consumo de acordo com os tercis de

consumo per capita de agrotóxicos. As razões de taxa foram obtidas utilizando o menor tercil

(primeiro tercil) como referência. Por último foram estimados modelos de regressão linear

com distribuição gama (taxas de mortalidade a esquerda da média) onde os desfechos foram

as taxas padronizadas de mortalidade por LH, LNH, MM, Leucemia e por todas as neoplasias

hematológicas ajustados por sexo, e ajustados por tercil de consumo per capita de

agrotóxicos, IDH e prevalência de HIV. Resultados: A mortalidade por Leucemia e MM

apresentou uma associação estatisticamente significativa com a exposição a fungicidas,

bactericidas(RTM = 1, 34; RTM=1,93) e herbicidas (RTM=1,38; RTM=2,33). A mortalidade

por leucemia e MM também estiveram associados com a exposição a todas as classes de

agrotóxicos quando analisados de maneira conjunta (RTM=1,41; RTM= 2,20). Quando a

mortalidade por todas as neoplasias foram contabilizadas de maneira conjunta, esta

apresentou associação estatisticamente significativa com a exposição a fungicidas,

54

bactericidas (RTM=1,51) e herbicidas (RTM=1,66). As taxas de mortalidade padronizadas

por 100 mil habitantes por Leucemia, MM e todas as neoplasias hematológicas foram

maiores e estatisticamente significativas no segundo e terceiro tercil de consumo de

agrotóxicos (consumo per capita de agrotóxicos total) em relação ao primeiro (R2=0,34 e R

2=

0,26).

Palavras-chave: neoplasias hematológicas; pesticidas; mortalidade; epidemiologia.

55

INTRODUÇÃO

No final da década de 1990, a mortalidade por câncer em geral apresentou uma grande

diminuição nos países desenvolvidos. Este fato pode ser atribuído ao declínio de neoplasias

relacionadas ao fumo, notadamente o câncer de pulmão1. Contudo, alguns tumores

continuaram a apresentar um aumento em suas taxas de incidência e mortalidade, como

carcinoma hepatocelular e algumas neoplasias hematológicas como mieloma múltiplo (MM),

linfoma não-Hodgkin (LNH), linfoma de Hodgkin (LH) e leucemia2.

Trabalhadores agrícolas apresentam menor risco de morte por doenças

cardiovasculares e câncer, quando comparados com a população geral3,4,5,6

. Entretanto, estes

trabalhadores apresentam um excesso de risco para algumas neoplasias como: leucemia,

linfoma não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin, mieloma múltiplo, sarcoma de tecidos moles,

melanoma e tumores de próstata, mama, cérebro e lábio, embora não haja consenso sobre os

fatores predisponentes7,8

. Sabe-se que a atividade agrícola pode expor o trabalhador a

diversos agentes potencialmente cancerígenos como solventes, poeira, vírus e variadas

classes de agrotóxicos9,10,11,12

.

O uso de agrotóxicos no Brasil e no mundo tem aumentado nas últimas décadas. Foi

observada uma correlação positiva entre o consumo per capita de agrotóxicos em 11 estados

brasileiros no ano de 1985 com as taxas de mortalidade por câncer de 1996 a 1998 para

algumas neoplasias, como sarcoma de tecidos moles, leucemia e tumores de próstata, lábios,

esôfago e pâncreas13

. Além disso, quando estes 11 estados foram agrupados com base no

consumo per capita, a razão de taxas de mortalidade sugeriu um maior risco de morte para

algumas neoplasias, inclusive para o LNH, naqueles estados pertencentes aos tercis de maior

consumo13

.

Com isso, torna-se necessário investigar uma possível associação entre a mortalidade

por LNH, MM, LH e Leucemia e exposição aos agrotóxicos de forma mais aprofundada em

escala global.

MATERIAL E MÉTODOS

Desenho de estudo

Trata-se de um estudo descritivo ecológico onde o consumo per capita de agrotóxicos

foi utilizado como medida indireta da exposição populacional a essas substâncias químicas

em 117 países.

56

Países incluídos no estudo

Foram incluídos no estudo todos os países (117) que apresentaram dados sobre venda

de agrotóxicos no período de 1998 a 2002 disponibilizados pela divisão de estatística da

FAOSTAT14

Food and Agriculture Organization of the United Nations no site:

http://faostat3.fao.org/home/E. Acessado em: 15/06/2014.

Os países que atenderam a esses critérios de inclusão foram: África do Sul, Albânia,

Alemanha, Argélia, Angola, Argentina, Armênia, Austrália, Áustria, Bahamas, Barém,

Bangladesh, Barbados, Bélgica, Belize, Butão, Bolívia, Botsuana, Brasil, Burundi, Camarões,

Canadá, Cazaquistão, Chile, Colômbia, Congo, Costa Rica, Costa do Marfim, Croácia,

Chipre, Dinamarca, Equador, Egito, Eslováquia, Eslovênia, Espanha, Estados Unidos,

Estônia, Etiópia, Fiji, Finlândia, França, Gâmbia, Gana, Grécia, Guiné, Haiti, Honduras,

Hungria, Iêmen, Islândia, Índia, Indonésia, Irã, Iraque, Irlanda, Itália, Jamaica, Japão,

Jordânia, Laos, Letônia, Líbano, Lituânia, Luxemburgo, Macedônia, Madagascar, Malauí,

Malta, Maurício, México, Moldávia, Moçambique, Mianmar, Namíbia, Nicarágua, Noruega,

Nova Zelândia, Omã, Países Baixos, Paquistão, Panamá, Papua Nova Guiné, Paraguai, Peru,

Polônia, Portugal, Qatar, Quirguistão, Quênia, Reino Unido, República Dominicana,

República Tcheca, República da Coréia, Romênia, Ruanda, Samoa, Senegal, Síria, Sri Lanka,

Sudão, Suriname, Suécia, Suíça, Tajiquistão, Tailândia, Tanzânia, Togo, Trinidad e Tobago,

Turquia, Uganda, Uruguai, Vanuatu, Venezuela, Vietnã, Zâmbia, Zimbábue.

Dados sobre uso de Agrotóxicos

A venda de agrotóxico foi utilizada como proxy da exposição a essa substância. Esse

dado foi obtido por meio da divisão de estatística do site FAOSTAT durante o período de

1998 a 2002. Foi realizada uma média ponderada do uso de agrotóxico, por país, de acordo

com o número de informações obtidas nesse período. Em seguida, os dados de uso de

agrotóxico (em kg) foram divididos pelo número de habitantes de cada país a fim de estimar

o uso per capita dessas substâncias. Os países foram então categorizados em baixo, médio e

alto consumo, de acordo com os tercis de consumo per capita de agrotóxicos. Foram

utilizados dados de uso por classe de agrotóxicos (herbicidas, fungicidas, bactericidas e

inseticidas ainda subdivididos em inseticidas organoclorados e organofosforados). Contudo,

não foram realizadas análises em separado para inseticidas organoclorados e

organofosforados, pois muitos países não apresentaram dados completos sobre essas

substâncias.

http://www.fao.org/

http://faostat3.fao.org/home/E

57

Dados sobre IDH (Índice de Desenvolvimento Humano) e prevalência de HIV

O IDH foi desenvolvido em 1990 pelos economistas Amartya Sen e Mahbub ul Haq,

com o objetivo de enfatizar que pessoas e suas capacidades devem ser os critérios finais para

avaliar o desenvolvimento de países e não apenas o crescimento econômico. O IDH vem

sendo usado desde 1993 pelo Programa das Nações Unidas para o Desenvolvimento (PNUD)

no seu relatório anual como uma medida comparativa (que varia de 0 a 1) para classificar os

países pelo seu grau de “desenvolvimento humano”, onde países com índices mais próximos

de zero apresentam desenvolvimento humano baixo e países com índices mais próximos de

um apresentam desenvolvimento humano alto. A cada ano os países membros da

Organização das Nações Unidas (ONU) são classificados de acordo com essa medida. O

indicador é composto pelos dados de expectativa de vida ao nascer, anos médios de estudo e

longevidade15

.

As informações sobre o IDH no ano 2000, a prevalência de HIV também no ano

2000 e os dados sobre os estratos de renda dos países incluídos no estudo foram obtidas no

site do Banco Mundial16

http://www.worldbank.org/ Acessado em 15/07/2014.

O IDH foi multiplicado por 10 a fim de facilitar a sua interpretação. Dos 117 países

incluídos no estudo, nove (Bahamas, Butão, Guiné, Iraque, Líbano, Omã, Suriname,

Macedônia e Vanuatu) não tinham informações disponíveis sobre o IDH e sete (Albânia,

Argélia, Letônia, República da Coréia, Samoa, Macedônia, Vanuatu) sobre a prevalência de

HIV.

Dados sobre a mortalidade por LH, LNH, MM e Leucemia

Os dados de mortalidade por LH, LNH, MM e Leucemia (desfecho) para o ano de

2012 foram obtidos por meio do site GLOBOCAN17

da IARC (International Agency for

Research on Cancer): http://globocan.iarc.fr/Default.aspx Acessado em: 16/06/2014. O LH,

LNH, MM e Leucemia foram classificados de acordo com a Classificação Internacional de

Doenças – (CID-10)18

. No site, as taxas foram obtidas já padronizadas e calculadas pelo

método direto19

.

Análise dos dados

Os países foram ainda categorizadas em baixo, médio e alto consumo de acordo com

os tercis de consumo per capita de agrotóxicos. Foi feita a média das taxas de mortalidade

http://pt.wikipedia.org/wiki/Economista

http://pt.wikipedia.org/wiki/Amartya_Sen

http://pt.wikipedia.org/wiki/Mahbub_ul_Haq

http://pt.wikipedia.org/wiki/1993

http://pt.wikipedia.org/wiki/Programa_das_Na%C3%A7%C3%B5es_Unidas_para_o_Desenvolvimento

http://www.worldbank.org/

http://globocan.iarc.fr/Default.aspx

58

padronizada por LH, LNH, MM e Leucemia para cada um dos tercis. As razões de taxa

foram obtidas utilizando o menor tercil (primeiro tercil) como referência. As razões de taxa

também foram calculadas para ambos os sexos, sendo utilizado intervalo de confiança (IC) de

95%. Foi calculado o p de tendência (ptrend) para avaliar diferenças entre os tercis,

considerando o IC de 90 a 95% como marginalmente significativo superior a 95% como

estatisticamente significativo.

Por último foram estimados modelos de regressão linear com distribuição gama (taxas

de mortalidade a esquerda da média) onde os desfechos foram as taxas padronizadas de

mortalidade por LH, LNH, MM, Leucemia e por todas as neoplasias hematológicas ajustados

por sexo, e ajustados por tercil de consumo per capita de agrotóxicos, IDH e prevalência de

HIV. Os modelos ajustados foram considerados como marginalmente significativos quando o

IC estava entre 90 e 95% e como estatisticamente significativo acima de 95%.

RESULTADOS:

O consumo per capita de fungicidas e bactericidas, herbicidas, inseticidas e do total

de agrotóxicos foi maior entre os países de renda alta, havendo uma tendência

estatisticamente significativa de aumento do consumo entre os estratos de renda. As exceções

foram entre os consumos per capita de inseticidas clorados e fosforados, que foi maior entre

os países de renda média/alta. Considerando todos os países as classes de agrotóxicos com

maior consumo foram fungicidas, bactericidas e herbicidas. A prevalência de HIV foi maior e

estatisticamente significativa entre os países de renda baixa. Também foi possível observar

uma tendência de diminuição da prevalência de HIV com o aumento dos estratos de renda

dos países. Como seria o esperado, houve uma tendência de aumento do IDH com o aumento

dos estratos de renda dos países (Tabela 1).

Em relação a todas as neoplasias hematológicas, as taxas foram maiores entre os

países de renda alta com tendência de aumento entre os estratos de renda e maiores entre os

homens do que entre as mulheres. Para o LH e o LNH as taxas foram maiores nos estratos de

renda baixa. Para o LNH houve tendência marginalmente significativa de diminuição das

taxas de acordo com o aumento do estrato de renda. Para o LH houve uma tendência

estatisticamente significativa de diminuição das taxas de acordo com o aumento do estrato de

renda. Enquanto que as taxas de mortalidade por Leucemia e MM foram maiores nos estratos

de maior renda com tendência estatisticamente significativa entre os estratos (Tabela 2).

Para todas as classes de agrotóxicos, para fungicidas, bactericidas e herbicidas foi

observada uma Razão de Taxa de Mortalidade (RTM) por todas as neoplasias hematológicas,

59

para Leucemia e MM cerca de 50% maior entre os países do 3º tercil de consumo per capita

de agrotóxicos quando comparados com o 1º tercil de consumo. Com exceção da classe de

inseticidas onde houve uma redução não estatisticamente significativa da RTM para todas as

neoplasias hematológicas em relação ao 1º tercil de consumo per capita de agrotóxicos. Foi

observada uma menor RTM por LH entre os países pertencentes ao maior tercil de consumo

per capita das classes de herbicidas e inseticidas. Não foi observada nenhuma associação

entre RTM por LNH e tercil de consumo per capita de agrotóxicos (Tabelas 3 e 4).

Considerando o modelo estatístico final, as taxas de mortalidade padronizadas por 100

mil habitantes por Leucemia, MM e todas as neoplasias hematológicas foram maiores e

estatisticamente significativas no segundo e terceiro tercil de consumo de agrotóxicos

(consumo per capita de agrotóxicos total) em relação ao primeiro. Não foi observada

associação entre consumo per capita de agrotóxicos e as taxas de mortalidade padronizada

por LH e LNH. O IDH esteve positivamente associado com maiores taxas de todas as

neoplasias hematológicas, MM e Leucemia (apenas para mulheres) e esteve negativamente

associado com LH. A prevalência de HIV esteve positivamente associada com LNH,

leucemia e MM (Tabela 5).

DISCUSSÃO:

No presente estudo a mortalidade por MM e Leucemia apresentou uma associação

estatisticamente significativa com a exposição a fungicidas, bactericidas e herbicidas. A

mortalidade por MM e leucemia também estiveram associados com a exposição a todas as

classes de agrotóxicos quando analisados de maneira conjunta. O LH esteve associado com a

exposição a herbicidas e inseticidas. Quando a mortalidade por todas as neoplasias foram

contabilizadas de maneira conjunta, esta apresentou associação estatisticamente significativa

com a exposição a fungicidas, bactericidas e herbicidas.

O MM é uma das neoplasias hematológicas mais frequentes contabilizando cerca de

20% de todos os cânceres hematológicos. É uma neoplasia maligna dos plasmócitos que

infiltram a medula óssea suprimindo a hematopoese normal provocando, também, destruição

óssea20

. A incidência de MM tem crescido gradualmente nas últimas décadas em alguns

países e esse padrão de aumento pode ser explicado também por fatores ambientais20

.

Alguns estudos tem reportado associação entre mortalidade por MM e exposição a

agrotóxicos21,22,23

. Herbicidas foram positivamente associados a MM em estudos do tipo caso

controle com casos incidentes realizados na Suécia e Canadá24,25

. O estudo de coorte

60

realizado nos EUA chamado Agricultural Health Study também observou um aumento

significativo no risco de desenvolver MM entre os expostos a herbicidas26

.

A leucemia é uma doença maligna dos glóbulos brancos (leucócitos) e representam

cerca de 3% do total da incidência de câncer no mundo, com pouca variação desta proporção

em diferentes regiões27

. No Brasil, o Instituto Nacional do Câncer (INCA) estimou para o

ano de 2012, aproximadamente 9.580 novos casos de leucemias28

. Sendo estes, em torno de

5.240 para o sexo masculino e de 4.360 para o sexo feminino por 100.000 habitantes28.

As leucemias são classificadas de acordo com o tipo celular envolvido e o grau de

maturação das células. Os padrões das leucemias são bastante distintos nos diferentes

subgrupos. São convencionalmente distinguidas pelas células de origem (linfócitos,

mielócitos, monócitos) e pelo comportamento clínico-patológico (aguda ou crônica). Em

adultos, os tipos mais comuns de leucemia são a leucemia mielóide aguda (LMA) e a

leucemia linfocítica crônica29

(LLC). A contribuição da ocupação na etiologia das leucemias

está bem estabelecida. Além dos fatores de risco de natureza ocupacional devem ser

considerados na investigação da etiologia de leucemia: a exposição ao benzeno, as radiações

ionizantes, o óxido de etileno, os campos eletromagnéticos e os agrotóxicos30

.

Alguns estudos reportaram um aumento no risco estatisticamente significativo de

morte por leucemia entre indivíduos expostos a pesticidas em geral13,27,31,32

, onde este último

estudo utilizou dados secundários do Sistema de Informação de Mortalidade (SIM) do Brasil

e consumo per capita de agrotóxicos como proxy da exposição a essas substâncias.

No presente trabalho não foi possível analisar a mortalidade pelos diversos subtipos

de leucemia e linfomas não-Hodgkin, pois os dados retirados do GLOBOCAN/IARC estão

apresentados de maneira conjunta, ou seja, as taxas de mortalidade padronizadas foram

calculadas a partir do somatório dos óbitos de todos os subtipos de leucemias e linfomas não-

Hodgkin.

O presente estudo não encontrou uma associação estatisticamente significativa entre

exposição a agrotóxicos e mortalidade por LNH. No entanto, Boffetta e Voch (2007) ao

conduzir uma meta-análise de 11 estudos dos tipos coorte e caso-controle em países da

Europa, Canadá e Estados Unidos observaram um aumento significativo de 11% no risco

para LNH entre os expostos a agrotóxicos33

. Blair e colaboradores (1992) também

conduziram uma meta-análise com 14 estudos, do tipo coorte, caso-controle de base

populacional e ecológico nos EUA, Canadá, Europa e Nova Zelândia tendo observado

associação significativa entre exposição aos agrotóxicos e LNH34

.

61

Os LNH fazem parte de um grupo heterogêneo de tumores malignos hematológicos

representando mais de 3% das neoplasias malignas que ocorrem em todo mundo. O aumento

da incidência de LNH é, neste momento, ainda pouco explicado, contudo a melhoria na

captação dos casos pelos registros de câncer, nas técnicas de diagnóstico e na classificação

histopatológica podem ter contribuído para esse aumento35,36

. Além disso, esse aumento da

incidência de LNH também pode ser justificado pelo aumento de casos de AIDS ocorridos a

partir do início da década de 198037

.


quais, a literatura destaca: o sistema imune comprometido de usuários de drogas

imunossupressoras, infecção pelo vírus HIV, vírus Epstein-Barr(EPV), HTLV1 e pela

bactéria Helicobacter pylori. A exposição a alguns agentes químicos como agrotóxicos

(herbicidas e inseticidas), solventes, fertilizantes também têm sido associados como possíveis

fatores de risco para LNH38

.

No Brasil, alguns estudos ecológicos que utilizaram dados agregados de mortalidade

provenientes do Sistema de Informação de Mortalidade (SIM) encontraram associação

estatisticamente significativa entre exposição a agrotóxicos e LNH13,39

. Neste estudo,

contudo, não foi encontrada associação.

No presente trabalho, a exposição a herbicidas e inseticidas também esteve associada

com um aumento das taxas de linfoma de Hodgkin. O LH é uma neoplasia hematológica que

apresentou uma estimativa de 67.000 novos casos em todo mundo em 201240

. Pode-se

distinguir o LH do LNH através da presença de células denominadas Reed-Sternberg41

. O

LH apresenta um padrão onde as maiores taxas de incidência e mortalidade são observadas

em indivíduos com idade entre 15 a 40 anos e com 55 anos ou mais. Existem dois principais

subtipos de LH: o LH clássico e o linfócito nodular41

. As causas do LH não são totalmente

compreendidas, no entanto, alguns estudos têm sugerido que a exposição a agrotóxicos pode

estar associada com o desenvolvimento de LH42,43,44

.

Este estudo observou que os linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin foram as neoplasias

hematológicas cujas taxas de mortalidade foram maiores nos países de renda baixa. Nesse

grupo de países de renda baixa a maioria são provenientes da África e Ásia. Em alguns países

africanos os vírus EBV e HIV são endêmicos (nesse estudo foi possível observar maior

prevalência de HIV nos países de renda baixa) e considerados fatores de risco para o

desenvolvimento de linfomas, com destaque para o linfoma de Burkitt45,46

.

62

O consumo per capita de inseticidas clorados foi maior nos países de renda baixa,

talvez porque neste grupo estejam países do continente africano que ainda utilizam alguns

organoclorados para controle de vetores47,48

. No entanto, não foi possível observar uma

associação entre inseticidas clorados e neoplasias hematológicas, pois como estas substâncias

são proibidas em muitos países não existem dados na FAO para todos os países participantes

no período estudado.

Como o câncer faz parte de um grupo de doenças que apresentam um longo período

de latência, a diferença de tempo entre uma possível exposição a agrotóxicos (1998-2002) e

as mortes por todas as neoplasias hematológicas (2012) foi analisada, a fim de evitar

distorções entre a exposição a um determinado fator de risco e a morte por um tipo específico

de câncer49

.

Os estudos ecológicos são úteis para avaliar o efeito médio de uma intervenção ou

exposição sobre um determinado desfecho na população, devendo ser interpretados de forma

diferente dos encontrados em estudos individuais desde que sejam levados em consideração

os potenciais erros e vieses inerentes a esse desenho de estudo, sendo pouco custosos e de

rápida execução50

. Geoffrey Rose (1985) argumenta que se uma população inteira está

exposta a um determinado fator de risco, os estudos observacionais clássicos conseguem

identificar apenas marcadores associados a algum desfecho51

. Aplicando esse conceito de

Rose (1985) para o presente estudo: se toda uma população está exposta a agrotóxicos em sua

forma ativa ou resíduos (sendo trabalhadores agrícolas ou não, pois existem outras rotas de

exposição não ocupacionais como dieta alimentar e ambiente), os estudos observacionais

poderiam identificar os agrotóxicos como causa base de alguma doença apenas para a

população à margem da distribuição de risco51

. Sendo assim, o uso de países como unidades

de análise ecológica, e a divisão dos mesmos em tercis de consumo per capita de

agrotóxicos, podem ser úteis para evidenciar a associação do uso dessas substâncias com o as

neoplasias hematológicas, pois podem ser comparadas áreas geográficas distintas entre si.

Como não existe um limite seguro de exposição para substâncias consideradas

possivelmente cancerígenas pela IARC, isso corrobora a idéia de que a exposição crônica a

baixas dosagens pode ser considerada um importante fator de risco para o aumento de

neoplasias com destaque para as hematológicas52

.

Uma das principais limitações do presente estudo foi a baixa acurácia dos dados de

mortalidade de alguns países da Ásia Ocidental e da África. A estimativa de mortalidade de

câncer do Globocan para o ano de 2012 nesses países foi feita utilizando dados de câncer de

63

países vizinhos ou estimando a mortalidade a partir de dados de incidência nacional

utilizando modelos de sobrevida. Isto acontece principalmente devido à ausência de

sistemas de informação de mortalidade cconfiáveis ou de ampla cobertura nestes países53

.

CONCLUSÕES:

Apesar das limitações inerentes a este desenho de estudo, os resultados desse

trabalho sugerem que a exposição por agrotóxicos entre os anos de 1998 e 2002 nos 117

países incluídos no trabalho esteve associada com as taxas de mortalidade por LH, MM e

Leucemia no ano de 2012.

Estudos de coorte que levem em conta potenciais diferenças genéticas em distintas

populações e que utilizem marcadores biológicos de exposição ajudariam a aprofundar o

entedimento da associação entre agrotóxicos e câncer. Diante disso, conclui-se que, devido ao

possíveis efeitos deletérios a saúde, o uso de agrotóxicos deve ser regulado de forma efetiva

em escala global, regional e local.

64

Tabela 1: Descrição do consumo per capita de agrotóxicos, IDH, prevalência de HIV por nível de renda segundo o Banco Mundial (n=117 países), 1998-2002.

Países de renda baixa Países de renda

intermediária

Países de renda média-

alta

Países de renda alta Total

Consumo per capita de

fungicidas e bactericidasa*

0,022

(0,001-0,047)

0,070

(0,001-0,141)

0,179

(0,019-0,338)

0,564

(0,025-1,102)

0,200

(0,092-0,308)


herbicidas*

0,010

(0,001-0,023)

0,046

(0,008-0,085)

0,282

(0,098-0,465)

0,739

(0,001-1,678)

0,282

(0,099-0,466)


inseticidas*

0,015

(0,002-0,029)

0,059

(0,019-0,100)

0,147

(0,029-0,265)

0,179

(0,001-0,381)

0,153

(0,087-0,219)


inseticidas clorados**

0,617

(0,001-1,337)

0,005

(0,002-0,008)

0,143

(0,001-0,030)

0,025

(0,001-0,063)

0,129

(0,001-0,263)


inseticidas fosforados**

0,007

(0,001-0,015)

0,040

(0,004-0,076)

0,080

(0,016-0,144)

0,039

(0,012-0,067)

0,041

(0,027-0,055)


todos os agrotóxicos*

0,056

(0,007-0,104)

0,223

(0,048-0,398)

0,702

(0,206-1,199)

1,548

(0,001-3,269)

0,676

(0,331-1,022)

HIV*b

6,631

(2,241-11,021)

1,347

(0,242-2,452)

2,769

(0,001-5,843

0,230

(0,167-0,294)

2,012

(1,135-2,288)

IDH*c 0,367

(0,319-0,416)

0,505

(0,447-0,562)

0,634

(0,580-0,688)

0,834

(0,812-0,856)

0,646

(0,611-0,681)

a – Consumo per capita de agrotóxicos: os dados de uso de agrotóxico (por kg) foram divididos pelo número de habitantes de cada país a fim de estimar o uso per capita dessas substâncias. Fonte: FAOSTAT

b-Prevalência de HIV, por país, no ano 2000. Fonte: Banco Mundial c- Índice de Desenvolvimento Humano, por país, no ano 2000. Fonte: Banco Mundial

P de tendência ptrend * p<0,001 ** p>0,05

65

Tabela 2: Taxas de mortalidade por neoplasias hematológicas , por sexo e por nível de renda segundo oBanco Mundial (n=117 países) .

Países de renda baixa Países de renda

intermediária

Países de renda média-

alta

Países de renda alta Total

Linfoma de Hodgkin*a 0,533

(0,367-0,700)

0,627

(0,432-0,822)

0,537

(0,389-0,684)

0,267

(0,208-0,327)

0,457

(0,388-0,526)

masculino*a 0,672

(0,442-0,902)

0,769

(0,512-1,027)

0,670

(0,485-0,855)

0,328

(0,259-0,397)

0,567

(0,478-0,655)

feminino*a 0,456

(0,313-0,598)

0,365

(0,225-0,505)

0,407

(0,274-0,540)

0,207

(0,150-0,264)

0,332

(0,276-0,387)

Leucemia*a 2,344

(1,632-3,057)

3,200

(2,609-3,791)

3,843

(3,425-4,262)

3,409

(3,243-3,576)

3,310

(3,093-3,527)

masculino*a 2,544

(1,788-3,301)

3,888

(3,144-4,632)

4,183

(3,645-4,722)

4,309

(4,040-4,579

3,912

(3,638-4,186)

feminino*a 2,161

(1,472-2,850)

2,585

(2,099-3,070)

3,377

(2,987-3,766)

2,665

(2,499-2,831)

2,752

(2,557-2,947)

Mieloma Múltiplo*a 0,700

(0,357-1,043)

0,558

(0,402-0,714)

1,247

(1,014-1,479)

1,656

(1,484-1,828)

1,160

(1,028-1,292)

masculino*a 0,700

(0,380-1,020)

0,662

(0,477-0,846)

1,517

(1,181-1,852)

1,956

(1,724-2,188)

1,362

(1,196-1,529)

feminino*a 0,694

(0,317-1,072)

0,442

(0,303-0,581)

1,070

(0,868-1,272)

1,402

(1,261-1,544)

0,995

(0,878-1,111)

Linfoma Não-Hodgkin*****a 3,261

(2,451-4,071)

2,927

(2,287-3,567)

2,823

(2,300-3,347)

2,651

(2,412-2,890)

2,850

(2,613-3,088)

masculino***a 4,128

(3,190-5,065)

3,642

(2,863-4,422)

3,403

(2,772-4,035)

3,337

(3,045-3,630)

3,544

(3,258-3,830)

feminino****a 2,594

(1,837-3,352)

2,265

(1,687 - 2,844)

2,350

(1,889-2,811)

2,128

(1,902-2,354)

2,287

(2,072-2,503)

66

Tabela 2 (continuação): Taxas de mortalidade por neoplasias hematológicas , por sexo e por nível de renda segundo oBanco Mundial (n=117 países) .

Países de renda baixa

Países de renda

intermediária Países de renda média-alta Países de renda alta Total

Todos as neoplasias

hematológicas*a 5,578

(4,282-6,874)

9,162

(3,545-14,779)

8,263

(6,891-9,636)

14,871

(13,393-16,349)

10,478

(8,980-11,976)

masculino*a 6,128

(4,559-7,696)

10,562

(4,284-16,840)

8,829

(7,301-10,357)

16,182

(13,948-18,423)

11,502

(9,751-13,254)

feminino*a 5,038

(3,751-6,325)

7,756

(2,764-12,749)

7,699

(6,412-8,985)

13,555

(12,291-14,818)

9,455

(8,113-10,796)

a- Taxa padronizada de mortalidade por 100 mil habitantes por neoplasias específicas no ano 2012, por sexo b- ptrend * P<0,001 ** p=0,615 *** p=0,356 **** p=0,690 *****0,577

67

Tabela 3: Tercis de consumo per capita de fungicidas, bactericidas, herbicidas, inseticidas e todos os agrotóxicos por tipo de neoplasia e por sexo.

Fungicidas e bactericidas Herbicidas Inseticidas Todos

1º tercil 2º tercil 3º tercil 1º tercil 2º tercil 3º tercil 1º tercil 2º tercil 3º tercil 1º tercil 2º tercil 3º tercil

Linfoma de Hodgkin

masculino 0,638 0,613 0,449 0,738 0,546 0,392 0,515 0,754 0,431 0,685 0,572 0,444

feminino 0,382 0,362 0,251 0,444 0,328 0,229 0,305 0,479 0,210 0,395 0,387 0,213

Total 0,523 0,467 0,382 0,590 0,469 0,305 0,431 0,590 0,351 0,538 0,479 0,354

Leucemia

masculino 3,144 4,267 4,326 3,187 4,295 4,279 3,503 4,067 4,167 3,046 4,287 4,403

feminino 2,321 2,946 2,990 2,374 2,859 3,047 2,477 2,738 3,041 2,272 2,933 3,051

Total 2,692 3,631 3,608 2,754 3,541 3,661 2,913 3,385 3,633 2,628 3,597 3,705

Mieloma Múltiplo

masculino 0,782 1,708 1,597 0,772 1,351 1,989 1,200 1,192 1,695 0,751 1,523 1,813

feminino 0,623 1,187 1,174 0,610 1,044 1,300 0,910 0,890 1,185 0,603 1,144 1,238

Total 0,700 1,423 1,356 0,690 1,190 1,595 1,031 1,041 1,408 0,677 1,313 1,490

68

Tabela 3 (continuação): Tercis de consumo per capita de fungicidas, bactericidas, herbicidas, inseticidas e todos os agrotóxicos por tipo de neoplasia e por sexo.

Fungicidas e bactericidas Herbicidas Inseticidas Todos

1º tercil 2º tercil 3º tercil 1º tercil 2º tercil 3º tercil 1º tercil 2º tercil 3º tercil 1º tercil 2º tercil 3º tercil

Linfoma Não-Hodgkin

masculino 3,703 3,572 3,356 4,026 3,331 3,321 3,677 3,782 3,172 3,818 3,559 3,254

feminino 2,262 2,426 2,174 2,549 2,226 2,082 2,228 2,605 2,028 2,385 2,482 1,995

Total 2,913 2,954 2,685 3,221 2,703 2,647 2,874 3,123 2,554 3,033 2,956 2,562

Todos as neoplasias

hematológicas

masculino 9,185 11,469 13,852 9,204 11,270 14,190 13,552 9,634 11,521 9,033 12,093 13,381

feminino 7,329 9,790 11,245 7,243 8,796 12,504 10,579 7,912 9,872 7,143 9,602 11,619

Total 8,281 10,671 12,527 8,252 10,015 13,336 11,941 8,772 10,723 8,114 10,832 12,489

69

Tabela 4: Razão de taxa de mortalidade (RTM) por Linfoma de Hodgkin (LH), Leucemia, Mieloma Múltiplo (MM), Linfoma não-Hodgkin (LNH) e todas as neoplasias hematológicas por

tercil de consumo per capita de fungicidas, bactericidas, herbicidas, inseticidas e todos os agrotóxicos e por sexo.

Neoplasias Fungicidas e Bactericidas

(RTM)

Herbicidas

(RTM)

Inseticidas

(RTM)

Todos os agrotóxicos

(RTM)

1o Tercil 2o Tercil 3o Tercil 1o Tercil 2o Tercil 3o Tercil 1o Tercil 2o Tercil 3o Tercil 1o Tercil 2o Tercil 3o Tercil

Linfoma de Hodgkin

Masculino 1,00 0,960 0,703

1,00 0,740 0,531a

1,00 1,463

0,836a

1,00 0,835

0,648

Feminino 1,00 0,946 0,658 1,00 0,740 0,516a

1,00 1,571

0,869b

1,00 0,981

0,539a

Total 1,00 0,892 0,730 1,00 0,796

0,518a

1,00 1,369

0,815a

1,00 0,890

0,657

Leucemia

Masculino

1,00 1,357 1,376a

1,00 1,348 1,343a

1,00 1,161

1,530 1,00 1,407

1,445b

Feminino

1,00 1,270 1,288a

1,00 1,204 1,283a

1,00 1,106

1,314 1,00 1,291

1,343a

Total

1,00 1,349 1,340a

1,00 1,286

1,380a

1,00 1,162

1,247a

1,00 1,369

1,410b

Mieloma Múltiplo

Masculino 1,00 2,184 2,043b

1,00 1,751 2,578b

1,00 0,994

1,514 1,00 2,027

2,413b

Feminino 1,00 1,905 1,885b

1,00 1,710 2,130b

1,00 0,977

1,301 1,00 1,898

2,055b

Total 1,00 2,033 1,938b

1,00 1,725

2,330b

1,00 1,010

1,336 1,00 1,939

2,201b

Linfoma não-Hodgkin

Masculino 1,00 0,965 0,907 1,00 0,827 0,825 1,00 1,029

0,863 1,00 0,932

0,852

Feminino 1,00 1,073 0,961 1,00 0,873 0,878 1,00 1,169

0,910 1,00 1,041

0,837

Total 1,00 1,014 0,922 1,00 0,839

0,822 1,00 1,087

0,888 1,00 0,975

0,844

70

Tabela 4 (continuação): Razão de taxa de mortalidade (RTM) por Linfoma de Hodgkin (LH), Leucemia, Mieloma Múltiplo (MM), Linfoma não-Hodgkin (LNH) e todas as neoplasias

hematológicas por tercil de consumo per capita de fungicidas, bactericidas, herbicidas, inseticidas e todos os agrotóxicos e por sexo.

Neoplasias Fungicidas e Bactericidas

(RTM)

Herbicidas

(RTM)

Inseticidas

(RTM)

Todos os agrotóxicos

(RTM)

1o Tercil 2o Tercil 3o Tercil 1o Tercil 2o Tercil 3o Tercil 1o Tercil 2o Tercil 3o Tercil 1o Tercil 2o Tercil 3o Tercil

Todas Neoplasias

Hematológicas

Masculino 1,00 1,249 1,508b

1,00 1,224

1,600b

1,00 0,722

0,863 1,00 1,339

1,481b

Feminino 1,00 1,336 1,534b

1,00 1,214

1,750b

1,00 0,748

0,933 1,00 1,344

1,626b

Total 1,00 1,283 1,513b

1,00 1,214 1,660b

1,00 0,735 0,898 1,00 1,335 1,539b

ptrend a = p<0,05 e ≥0,001 b= p< 0,001

71

Tabela 5: Coeficiente de associação entre o consumo per capita de agrotóxicos, IDH e prevalência de HIV com as taxas de mortalidade padronizadas de Linfoma de Hodgkin, Leucemia,

Mieloma Múltiplo, Linfoma não-Hodgkin e todas as neoplasias hematológicas**** por sexo.

Consumo per capita de agrotóxico total

IDH

HIV

1o tercil 2o tercil 3o tercil

Linfoma de

Hodgkin

masculino 0 0,275 0,324 -0,267c

-0,023a

feminino 0 0,293 0,234 -0,227c

-0,110

Total 0 0,408 0,477 -0,280c

-0,140

Leucemia

Masculino 0 0,316

c 0,326

c -0,013 0,330

c

Feminino 0 0,348

c 0,367

c -0,057

a 0,025

c

Total 0 0,333

c 0,340

c -0,033 0,032

c

72

Tabela 5 (continuação): Coeficiente de associação entre o consumo per capita de agrotóxicos, IDH e prevalência de HIV com as taxas de mortalidade padronizadas de Linfoma de Hodgkin,

Leucemia, Mieloma Múltiplo, Linfoma não-Hodgkin e todas as neoplasias hematológicas**** por sexo.


IDH

HIV


Mieloma Múltiplo

Masculino 0 0,307a

0,312a

0,159c

0,013

Feminino 0 0,259a

0,283a

0,161c

0,025a

Total 0 0,215a

0,268a

0,161c

0,025a

Linfoma não-

Hodgkin


Masculino 0 0,055 0,059 0,053a

0,170a

Feminino 0 0,109 0,040 0,038a

0,027a

Total 0 0,079 0,048 0,048a

0,021a

Todas Neoplasias

Hematológicas

Masculino 0 0,211a

0,220a

0,178c

0,012

Feminino 0 0,269a

0,193a

0,207c

0,010

73


IDH

HIV

Total 0 0,243a

0,214a

0,191C

0,007

* Consumo per capita de agrotóxicos: os dados de uso de agrotóxico (por kg) foram divididos pelo número de habitantes de cada país a fim de estimar o uso per capita dessas substâncias. Fonte: FAOSTAT **Prevalência de HIV, por país, no ano 2000. Fonte: Banco Mundial

***Índice de Desenvolvimento Humano, por país, no ano 2000. Fonte: Banco Mundial

**** Todas as neoplasias hematológicas inclui as taxas padronizadas por 100 mil habitantes de linfoma de Hodgkin, Leucemia, Mieloma Múltiplo e Linfoma não-Hodgkin ptrend a>0,05 e ≤0,10 c≥0,01

74

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7) CONCLUSÕES GERAIS:

Os tumores hematológicos têm merecido investigações por pesquisadores que atuam

na área de saúde pública e do trabalhador, dada a possível associação com exposições

ocupacionais como uso de agrotóxicos, benzeno dentre outros.

Como a utilização de agrotóxicos na agricultura brasileira e mundial é intensiva, pode-

se considerar que este estudo avançou ao apontar a situação do uso dessas substâncias, além

de verificar a relação de tal fato com a mortalidade por neoplasias hematológicas.

Apesar das limitações inerentes ao desenho de estudo utilizado, os resultados desse

trabalho sugeriram que a exposição por agrotóxicos entre os anos de 1998 e 2002 nos 117

países incluídos no trabalho esteve associada com as taxas de mortalidade por LH, MM e

Leucemia no ano de 2012.

A baixa acurácia dos dados de mortalidade de alguns países da Ásia Ocidental e da

África foi outra limitação encontrada durante o trabalho e isto aconteceu principalmente

devido à ausência de sistemas de informação de mortalidade confiáveis ou de ampla

cobertura nestes países. Diante disso, como primeiro passo para o aprimoramento dos

programas de controle de câncer, recomenda-se a que estabeleçam registros de câncer de base

populacional e sistemas de informação de mortalidade em todos estes países.

Nesse trabalho também foi observada a tendência de mortalidade por LNH no Brasil,

no entanto, não foi possível elucidar suas possíveis causas devido ao desenho de estudo

usado. Assim, novas pesquisas que avaliem a associação entre LNH e exposição a substancias

químicas são fundamentais para que medidas de prevenção e vigilância que resultem na

redução do perfil de morbi-mortalidade por LNH possam ser implementadas.

Estudos de coorte que levem em conta potenciais diferenças genéticas em distintas

populações e que utilizem marcadores biológicos de exposição ajudariam a aprofundar o

entedimento da associação entre agrotóxicos e câncer. Diante disso conclui-se que, devido ao

possível efeito deletério a saúde humana, o uso de agrotóxicos deve ser regulado de forma

efetiva em escala global, regional e local.

81

ANEXOS:

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