rituximab no tratamento do lnh baixo grau

RITUXIMAB NO TRATAMENTO DOS LINFOMAS NÃO-HODGKIN DE BAIXO GRAU

AVALIANDO A CURA DO CÂNCERX Simpósio Mineiro de Oncologia - Abril 2009

Carlos Frederico PintoInstituto de Oncologia do Vale

Hospital Regional do Vale do Paraiba

Declaração de Conflito de Interesses dos últimos 12 meses

Apoio Financeiro da Indústria Farmacêutica:Eli-Lilly, Roche, Sandoz, Novartis, Pfizer

Pesquisa Clínica:Amgen, Sanofi-Aventis

Consultoria RemuneradaNovartis, Sandoz

Diretoria de ONG/OSCIP:ABCâncer, Recomeço.

Definição de termos....

LNH indolente — sobrevida da doença não tratada pode ser medida em anos.LNH agressivo — sobrevida da doença não tratada pode ser medida em meses.LNH muito agressivo — sobrevida da doença não tratada pode ser medida em semanas.

Tratamento inicial dos linfomas foliculares nos EUA:

Desordem é a ordem!

National Lymphocare StudyFriedberg, et al. JCO 27(8):1202; 2009

Stanford 1960-2003

Linfomas Foliculares G1 e G2 tratados entre 1960-2003 em Stanford4 eras de tratamento:

1960-751976-861987-961997-2003

Tan et al Blood 2007 110: Abs 3428

Stanford 1960-2003

Sobrevida Mediana: 12,6 anos de 1334 pacientes. Melhora de SG entre eras :

1-2 (1960-1985): 11,2 anos3-4 (1986–2003): 18,4 anos, p<0.001.

Maior benefício em pacientes com menos de 60 anos e em estágios avançadosRituximab (pacientes que usaram):1 (1%), 2 (8%), 3 (23%), 4 (42%) .

Tan et al Blood 2007 110: Abs 3428

ESTUDOS CLÍNICOSDISPONÍVEIS

ESTUDOS CLÍNICOSDISPONÍVEIS

TRATAMENTO INICIALIDEAL

TRATAMENTO TRATAMENTO INICIALINICIALIDEALIDEAL

CONDIÇÕESLOCAIS

CONDIÇÕESLOCAIS DEMANDA DO

PACIENTEDEMANDA DO

PACIENTE

CUSTO E COBERTURA

SEGURO

CUSTO E COBERTURA

SEGUROIDADE E

COMORBIDADEIDADE E

COMORBIDADE

Qual o papel do rituximab?

Há ganho de sobrevida?

Cheson BD,Leonard JP. NEJM 359(6):613-26; 2008.

Schultz 2007: Meta-análise Estágio III-IV: R-QT vs QT

No. of patients

First author, year(reference) Total

Follicularlymphoma

Mantlecell

lymphoma Other†

Lenz, 2005 (18) 122 0 122 0 R-CHOP/CHOP No 18 Yes

Rivas-Vera, 2005 (31)

121 NA NA 121 R-CNOP/CNOP/R No 24 No

Marcus, 2005 (19)

321 321 0 0 R-CVP/CVP No 18 Yes

Forstpointner, 2004 (20)

128 65 48 15 R-FCM/FCM Yes 18 Yes

Herold, 2004 (32)

358 201 90 67 R-MCP/MCP No 36 Yes

Hiddemann, 2005 (21)

428 428 0 0 R-CHOP/CHOP No 36 Yes

van Oers, 2006 (30)

465 465 0 0 R-CHOP/CHOP Yes 39 Yes

Study armsPrevioustherapy

Observationtime (mo)

Intent-to-treatanalysis

Schultz, et al. JNCI 2007;99:706.

Sobrevida global para subgrupo: Folicular ou Manto: R-QT OK!!


Meta-análise: R-QT OK !!


Ganho de Sobrevida com R-CVP vs CVP

Marcus et al. JCO 26:4579-4586; 2008

Resumo da evidência

Benefício absoluto de sobrevida entre 5 e 13%


O ganho é para qualquer subgrupo de risco?

Fatores prognósticos em Linfomas Foliculares

Até 2004Pequenas sériesCentros isoladosHeterogêneos: LNH indolentesVárias metodologias estatísticas

POUCOS INDICADORES PROGNÓSTICOS, SEM USO DISSEMINADO

Foi então proposto e validado o Folicular Lymphoma Iinternationa Prognostic Index (FLIPI)

FLIPI

Idade <60 vs >= 60Hemoglobina >=12g/dL vs <12g/dLValor do DHLEstágio Ann Arbor: I-II vs III-IVNúmero de sítios nodais envolvidos =<4 vs >4

Solal-Celigny et al Blood. 2004;104:1258-1265

FLIPI e Sobrevida

Solal-Celigny et al Blood. 2004;104:1258-1265

GRUPO DE RISCO BAIXO E INTERMEDIÁRIO

WATCHFUL WAITINGSem risco a transformação

IMUNOTERAPIA COM ANTI CD20Rituximab, dose únicaRituximab + manutençãoRadioimunoterapia

GRUPO DE RISCO BAIXO E INTERMEDIÁRIO

Várias questões em aberto:Como melhorar a eficácia do anti CD20

Anti CD20 + Anti CD22Interferon alfaIL-2GM-CSFNovos anti CD20

A resposta molecular completa é um fator prognóstico favorável ???

GRUPO DE ALTO RISCO

50% MORTOS EM 5 ANOSTodos os pacientes devem ser tratados de inícioAnti CD20 deve ser parte do tratamento inicialResposta clínica e molecular deve ser o objetivo do tratamento (?)

GRUPO DE ALTO RISCO

R-CHOP é o esquema mais usadoO uso de doxorrubicina é mandatório?Há um papel para o HDT?A manutenção com rituximab é útil?Há um papel para os análogos da purina?Há um papel para o interferon alfa?

R-CVP vs CVP

R-CVP é superior a CVP em todos os subgrupos do FLIPI em TTFSem resultados em Sobrevida Global !!!

Marcus et al. JCO 26:4579; 2008


Doxorrubicina é indispensável?

R-CVP vs CVP

Sobrevida mediana Alto Risco com R-CVP: ~50% a 2 anos

~50%

Marcus et al. JCO 26:4579-4586; 2008

R-CHOP vs CHOP

Sobrevida mediana Alto Risco com R-CHOP: ~50% a 2 anos ~50%

Buske et al. Blood 108(5):1504; 2006.


No Alto Risco há lugar para HDT?

R-CHOP + HDT ou IFN

Pacientes com RC ou RP RECEBERAM

TAMO ou INFa de manutenção

Sobrevida mediana Alto Risco com R-CHOP + HDT ou IFN: 67% a 2 anos

67%

Buske et al. Blood 108(5):1504; 2006.

R-CHOP vs CHOP e FLIPI

67% 59% 4 ou 5 FR

Pacientes com RC ou RP RECEBERAM HDT ou INFa de manutenção

Buske et al. Blood 108(5):1504; 2006.

GITMO/IIL: R-CHOP vs R-HDS sem ganho OS

Ladetto et al. Blood 111:4004; 2008.


Há como aprofundar a análise prognóstica e a indicação de rituximab?

GITMO/IIL: R-CHOP vs R-HDS (PCR +/-)

Ladetto et al. Blood 111:4004; 2008.

LLMPPRandy Gascoyne, MD ASCO 2005

1987-1993 126 pacientes tratados com LF, <60 anos, com BP-VACOP + RT sítio envolvido.Dados clínicos disponíveis de todos os pacientesAnálise de expressão gênica com marcadores diversos


Há indicação de manutenção com rituximab?

Cheson BD,Leonard JP. NEJM 359(6):613-26; 2008.

ECOG 1496 – Overall SurvivalFollicular NHL

Hochster, et al. JCO 27:1607-1614; 2009.

Resultado Positivo Manutenção Blood 2006 : EORTC 20981

van Oers et al. Blood 108:3295; 2006

Resultado Negativo(?) ASH 2008 : EORTC 20981

van Oers, ASH 2008, abs 836.Rituximab Maintenance Treatment of Relapsed/ResistantFollicular Non- Hodgkin’s Lymphoma: Long-Term Outcome of the EORTC 20981 Phase III Randomized Intergroup StudyThe 5 years OS was 74% in the R maintenancearm and 64 % in the observation arm (p=0.07)

Conclusion. With long term follow-up we confirm the superior PFS with R maintenance. The improvement of OS did notreach statistical significance, possibly due to the abundant use of R in post-protocol salvagetreatment.

R+QT QT R

Análise de segurança da manutenção com rituximab...

Prolongada depleção de células BRedução de imunoglobulinasResposta humoral deficitária contra novos antígenosRisco de infecções com a associaçãoNeutropenia episódicaReativação viral (PML, HepC, CMV, VZV, etc)

Concluindo: Contribuição do Rituximab

Impacto positivo na Sobrevida Global4 estudos + meta-análise +6 a 14% de benefício absoluto? ~ 40% redução do risco relativo?

Benefício para todos os subgrupos de risco (FLIPI)

Existem grupos com mais vantagens (?)Fatores prognósticos moleculares que podem melhorar a especificidade da indicação

Concluindo: Contribuição do Rituximab

Não há benefício estabelecido na manutenção com rituximab:

Risco de toxicidade com uso prolongadoPRIMA para 2009......ECOG 1496 negativo: crossover (?)EORTC 20981 negativo: crossover (?)

EORTC vs ECOG: FFS similarR(x8) + CHOP = CVD + (MR x 16)mais eficaz em menor carga tumoral (?)

Rituximab vs MoAB-RT

90Y Zevalin (Anti CD20)

Radiação Beta (5mm)Radiação Beta (5mm)

90Y 90Y RadionuclídeoRadionuclídeo

Obrigado

rituximab no tratamento do lnh baixo grau

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