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8/14/2019 Patologia03 Inflamaoaguda Medresumos Arlindonetto 120627023851 Phpapp01

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Arlindo Ugulino Netto PATOLOGIA MEDICINA P4 2009.1

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FAMENENETTO, Arlindo Ugulino.PATOLOGIA

INFLAMAO AGUDA(Prof Raimundo Sales)

A inflamao uma reao complexa a vrios agentes nocivos, como os microrganismos e clulas danificadas,geralmente necrticas, que consiste de respostas vasculares, migrao e ativao de leuccitos e reaes sistmicas.A principal caracterstica do processo inflamatrio , portanto, a reao dos vasos sanguneos, que leva ao acmulo defluido e leuccitos nos tecidos extravasculares.

A resposta inflamatria est intimamente associada a um processo de reparo. O processo inflamatrio responsvel por destruir, diluir ou isolar o agente nocivo, alm de desencadear uma srie de eventos que tentam curare reconstruir o tecido danificado. Durante a fase de reparao, o tecido danificado substitudo por meio daregenerao de clulas parenquimatosas nativas, pelo preenchimento com tecido fibroso (cicatrizao) ou, como comum, por uma combinao desses dois processos.

A inflamao fundamentalmente um mecanismo de defesa do organismo, cujo objetivo final a eliminao dacausa inicial da leso celular e das conseqncias de tal leso. Entretanto, a inflamao e o reparo podem serpotencialmente prejudiciais: a ltima fase do processo inflamatrio consiste em leso tecidual e necrose, o que nocondiz em um resultado satisfatrio. Por este motivo, existe o comrcio farmacutico dos medicamentosantiinflamatrios, os quais devem agir, preferencialmente, nesta ltima fase danosa, controlando as sequelas danosas

da inflamao sem interferir em seus efeitos benficos.A resposta inflamatria consiste em dois componentes principais: uma reao vascular e uma reao celular(neutrfilos, moncitos, eosinfilos, basfilos eplaquetas).

A inflamao pode ser classificada ainda em aguda e crnica. A inflamao aguda se inicia rapidamente (emalguns segundos ou minutos) e tem uma durao relativamente curta, de alguns minutos a vrias horas ou alguns dias.Suas principais caractersticas so a exsudao de fluido e protenas plasmticas (edema) e a migrao de leuccitos,predominantemente de neutrfilos. A inflamao crnica tem uma durao maior e est histologicamente associada presena de linfcitos e macrfagos, proliferao de vasos sanguneos, fibrose e necrose tissular. No obrigado aevoluo de uma inflamao aguda para uma fase crnica.

As reaes vasculares e celulares da inflamao aguda e da crnica so mediadas por fatores qumicosderivados de protenas ou clulas plasmticas e so produzidos ou ativados pelo estmulo inflamatrio. Neste captulo,ser dada nfase ao mecanismo da inflamao aguda.

HISTRICOApesar de as caractersticas clnicas da inflamao serem descritas em papiros egpcios (datados de

aproximadamente 3000 a.C.), Celso, um escritor romano do sculo I d.C., foi o primeiro a listar os quatro sinaiscardinais da inflamao (Sinais Cardinais de Celso): rubor (hiperemia), tumor (edema), calor (aumento datemperatura local) e dor (algia). Esses sinais so tipicamente mais proeminentes na inflamao aguda do que nacrnica. Um quinto sinal clnico (sinal de Virchow), aperda da funo, foi posteriormente adicionado por Virchow.

Apenas no perodo do renascimento, em 1793, o cirurgio escocs John Hunter notou que a inflamao no uma doena, mas uma resposta benfica e inespecfica do organismo que tem o intuito de debelar a permanncia dohospedeiro nocivo.

NOES GERAIS SOBRE INFLAMAOAGUDAClinicamente, o a resposta inflamatria aguda inespecfica, ou seja, para qualquer que seja o agente

causador, o processo esterotipado (podendo variar apenas de intensidade). A inflamao aguda uma respostarpida a um agente nocivo encarregada de levar mediadores da defesa do hospedeiro (leuccitos e protenasplasmticas) ao local da leso. A inflamao aguda possui trs fases principais: (1) alteraes no calibre vascular, quelevam a um aumento no fluxo sanguneo; (2) alteraes estruturais na microcirculao, que permitem que protenasplasmticas e leuccitos deixem a circulao; (3) emigrao dos leuccitos da microcirculao, seu acmulo no foco deleso e sua ativao para eliminar o agente nocivo.

1. Alterao vascular e do fluxo: so os primeiros sinais evidentes no foco inflamatrio, no intuito de aumentar ofluxo sanguneo local para aumentar, deste modo, a demanda de clulas inflamatrias. Esta fase guiada,praticamente, pela liberao de histamina e serotonina.

2. Aumento da permeabilidade vascular: a dilatao do vaso gera um aumento na permeabilidade vasculardaquela regio acometida pelo processo inflamatrio. Alm da ao da histamina e da serotonina, est fase caracterizada pela ao das protenas do complemento (C3a e C5a).


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3. Exsudao leucocitria: processo pelo qual os leuccitos (mais especificamente, nesta fase inicial, opolimorfonuclear neutrfilo) realizam a marginao, rolamento, adeso e diapedese (migrao) para alcanar otecido inflamado. Toda esta fase guiada pela ao das selectinas, integrinas e fatores quimiotticos.

OBS: A inflamao aguda , portanto, um evento vasculo-exsudativo. O extravasamento de fluido, protenas e clulassanguneas dos sistema vascular para o tecido intersticial ou as cavidades corporais chamado de exsudao. Umexsudato um fluido inflamatrio extravascular que possui alta concentrao de protenas e fragmentos celulares

(aprensentando alta densidade). Por outro lado, um transudato um fluido com pequeno teor protico (sendo que amaior parte composta por albumina) e de baixa densidade. Ele essencialmente um ultrafiltrado do plasmasanguneo atravs da parede vascular sem que haja um aumento na permeabilidade vascular. O edema significa umexcesso de fluido no interstcio ou nas cavidades serosas; ele pode ser um exsudato ou um transudato. O pus, ouexsudato purulento, um exsudato rico em leuccitos (neutrfilos, em sua maioria), fragmentos de clulas mortas e,em muitos casos, microrganismos.

ESTMULOS PARA A INFLAMAO AGUDAAs reaes inflamatrias agudas so desencadeadas por vrios estmulos:

Infeces e toxinas microbianas; Trauma (contuso ou penetrante); Agentes fsicos e qumicos (leso trmica, queimaduras ou congelamento; radiao; etc) Necrose tissular; Corpos estranhos; Reaes imunolgicas (tambm chamadas de reaes de hipersensibilidade)

ALTERAES VASCULARESPor definio, a inflamao

a reposta de um tecido vivovascularizado a uma agresso. Nocaso da inflamao aguda, seriam osfenmenos vasculares queacontecem nas primeiras horas dainflamao. J que os dois principaismecanismos da defesa do hospedeirocontra os microrganismos (anticorpose leuccitos) se encontramnormalmente na corrente sangunea,

os fenmenos vascularesdesempenham um papel de extremaimportncia na inflamao aguda.

As alteraes vasculares da inflamao aguda acontecem por meio dos seguintes fenmenos: Alteraes no fluxo e calibre vasculares (alteraes hemodinmicas): essas alteraes se iniciam logo

aps a leso e se desenvolvem em graus variveis dependendo de sua gravidade. As alteraes so asseguintes: vasodilatao (o que leva a um aumento focal do fluxo sanguneo, gerando o calor e o rubor)induzida por fatores como a histamina, serotonina, leucotrienos e neuropeptdeo substncia P; aumento daviscosidade sangunea (devido a maior presena de hemcias na regio); acmulo de leuccitos(especialmente neutrfilos) na regio.

Aumento da permeabilidade vascular (extravasamento vascular): o aumento da permeabilidade vascular,levando ao extravasamento de fluido rico em protenas (exsudato) para o tecido extravascular, umacaracterstica fundamental da inflamao aguda. A vasodilatao (que aumenta o espao entre as clulasendoteliais) e a perda de protenas do plasma (reduzindo a presso osmtica no fluido intravascular e

aumentando no fluido intersticial) so dois fatores que acarretam no extravasamento acentuado de fluido dosvasos, levando ao seu acmulo no interstcio, caracterizando o edema.

Exsudao leucocitria: so os eventos celulares que compem a inflamao aguda. Os leuccitos so asclulas da linhagem branca sanguena, ou seja: linfcitos, moncitos (que em nvel intersticial, passa a serchamado de macrfago),polimorfonucleares (neutrfilos, acidfilos e basfilos). A primeira clula a se envolverno processo inflamatrio agudo o polimorfonuclear neutrfilo. Os eventos celularessero detalhados logo aseguir.

OBS: Modelo de Starling. Sabe-se que o sangue que chega na microcirculao pelo lado arterial (arterolas)apresenta cerca de 32 mmHg em presso onctica, sendo maior que a presso hidrosttica do fluido intersticial. Neste


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momento, a tendncia do lquido vascular de sair do vaso. J na regio venosa da microcirculao (vnulas), como apresso onctica muito menor que a presso hidrosttica, a tendncia do lquido voltar luz do vaso. O restanteque no retornou, drenado pela circulao linftica.

EVENTOS CELULARES (EXTRAVASAMENTO DE LEUCCITOS E FAGOCITOSE)Uma das funes mais essenciais da inflamao o

encaminhamento de leuccitos rea lesada e a ativao que

desempenham suas funes normais de defesa do hospedeiro.A sequncia de eventos na jornada dos leuccitos do lmenvascular para o tecido intersticial (extravasamento ouexsudao leucocitria: mecanismo pelo qual ospolimorfonucleares deixam o capilar para atingir o focoinflamatrio), pode ser dividida nas seguintes etapas:

1. No lmen, por meio da emisso de molculassinalizadoras pelas clulas endoteliais, ospolimorfonucleares passam pelas seguintes etapas:marginao, rolamento (processo induzido pelasselectinas, que garantem uma maior eficcia nesteprocesso) e adeso ao endotlio (mediado pelasintegrinas). Vale salientar que o endotlio vascularnormalmente no prende as clulas circulantes nemimpede sua passagem. Porm, na inflamao, oendotlio precisa ser ativado para permitir que ele seligue aos leuccitos, sendo este o passo inicial para quedepois eles saiam dos vasos;

2. Trasmigrao (diapedese)atravs do endotlio;3. Migrao nos tecidos intersticiais em direo ao

estmulo quimiottico.

MARGINAO, ROLAMENTO, ADESO E TRANSMIGRAO LEUCOCITRIANo sangue que flui normalmente atravs das vnulas, os eritrcitos esto confinados a uma coluna axial

central, deslocando os leuccitos na direo da parede vascular. Como logo no incio da inflamao ocorre umadiminuio da velocidade do fluxo sanguneo (estase), as condies hemodinmicas mudam e aumenta o nmero deleuccitos na periferia do fluxo, prximo superfcie vascular. Esse processo de acmulo dos leuccitos chamado demarginao. Subsequentemente, os leuccitos, inicialmente uma pequena quantidade seguida de um grande aumento

desse nmero, vo rolando aos saltos pelo endotlio, aderindo transitoriamente a ele (processo chamado derolamento) e finalmente param em um determinado ponto, onde aderem firmemente (processo chamado de adeso). Oendotlio pode ficar virtualmente coberto de leuccitos, o que chamado depavimentao.

A adeso leucocitria e atransmigrao so reguladasprincipalmente pela ligao demolculas de adeso complementaresno leuccito e na superfcie endotelial,e pelos mediadores qumicos(quimiotoxinas e determinadascitocinas) que afetam esses processosmodulando a expresso na superfcieou a avidez dessas molculas deadeso. Os receptores de adeso

envolvidos pertencem a quatro famliasmoleculares: as selectinas (P-selectina, E-selectina); a superfamliadas imunoglobulinas (ICAM-1 e VCAM-1); as integrinas (glicoprotenas comoa Mac-1 e VLA-4); e as glicoprotenassemelhantes mucina (como oheparan sulfato).


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QUIMIOTAXIAAps o extravasamento, os leuccitos migram nos tecidos em direo ao local da leso por um processo

chamado de quimiotaxia, cuja definio mais simples a locomoo ao longo de um gradiente qumico gerado pormediadores produzidos no processo inflamatrio.

Tanto substancias exgenas quanto endgenas podem agir como quimiotticos. Os agentes exgenos maiscomuns so os produtos bacterianos (como os peptdeos que possuem o N-formil-metionina terminal; outros so denatureza lipdica). Agentes quimiotticos endgenos, que sero abordados detalhadamente mais adiante, incluem

vrios mediadores qumicos, como: componentes do sistema complemento (ver OBS mais adiante), especialmente oC5a eC3a;produtos da via da l ipoxigenase, especialmente o leucotrieno B4 (LTB4); e citocinas, especialmente as quepertencem famlia das quimiocinas (como o IL-8, por exemplo).

Todos os agentes quimiotticos mencionados se unem a receptores especficos ligados protena G (GPCRs),que atravessam a membrana sete vezes, na superfcie dos leuccitos. Os sinais iniciados por esses receptoresresultam no recrutamento das protenas G e na ativao de vrias molculas efetoras, incluindo a fosfolipase C (PLC)e a fosfoinositol-3 cinase (PI3K). A PLC e a PI3K atuam no fosfolipdio inositol da membrana e geram mensageiroslipdicos secundrios que aumentao o clcio citoslico e ativam pequenas GTPases (da famlia Rac/Rho/cdc42),responsveis, entre outras funes, por induzir a polimerizao da actina do citoesqueleto celular. Desta maneira, osleuccitos so capazes de se locomover estendendo pseudpodes at o foco inflamatrio.

OBS: O sistema complemento um grupo de 20 protenas (e os produtos de suas clivagens) que so encontradasem maior concentrao no plasma. Este sistema ser mais detalhado na seo Mediadores Qumicos da Inflamao.Dentre as protenas, existem as chamadas C5 e C3, que so clivadas em C5b e C5a, e C3b e C3a. As protenas C5a eC3a so anfilotoxinas que promovem fenmenos vasculares (induzindo a liberao de histamina, realizandovasodilatao) alm de serem fortes agentes quimiotticos para neutrfilos, moncitos, eosionfilos e basfilos.OBS4: O cido rico (produto do metabolismo das purinas) um cristal que tem a capacidade de ativar o sistemacomplemento. Isso significa que o cido rico capaz de desencadear todo aquele processo da cascata de ativaodas protenas do complemento, inclusive a funo quimiottica de alguns de seus produtos, recrutando clulasinflamatrias para a regio. Como os polimorfonucleares no apresentam uricases, eles no so capazes de destruireste cristal, o qual passa a se depositar gradativamente no organismo, geralmente nas regies articulares etendinosas, caracterizando o quadro clnico conhecido como atrite gotasa (ou, simplesmente, gota).

ATIVAO LEUCOCITRIAMircorganismos, produtos de clulas necrticas, complexos antgeno-anticorpo e citocinas, incluindo os fatores

quimiotticos, induzem vrias respostas nos leuccitos que so parte de suas funes de defesa (neutrfilo emoncito/macrfago) e so includos sob a rubrica de ativao linfocitria. A ativao leucocitria resulta de vrias viasde sinalizao iniciadas nos leuccitos, gerando um aumento na concentrao de Ca2+ no citosol e na ativao deenzimas como a proteno-cinase C e a fosfolipase A2. As respostas funcionais induzidas na ativao dos leuccitos

incluem: Produo de metablitos do cido araquidnico (resultante da ativao da fosfolipase A2 e do clcio

intracelular). Desgranulao e secreo de enzimas lisossomais e ativao do surto oxidativo; Secreo de citocinas, que amplificam e regulam as reaes inflamatrias; Modulao das molculas de adeso leucocitria.

OBS5: Os leuccitos apresentam vrios receptores de superfcie que esto envolvidos em sua ativao: receptoresToll-like (desempenham um papel essencial na resposta celular aos lipopolissacardeos bacterianos e nucleotdios);vrios receptores ligados protena G que atravessam a membrana sete vezes e reconhecem os microrganismos ealguns mediadores produzidos em reposta a infeces e leso tecidual; receptores expressos por clulas fagocticaspara as citocinas que so produzidas durante a resposta imunolgica; receptores para as opsoninasque promovem afagocitose de microrganismos cobertos por diversas protenas e encaminham os sinais que ativam a fagocitose.

FAGOCITOSEA fagocitose e a liberao de enzimas pelos neutrfilos e macrfagos so responsveis pela eliminao de

agentes nocivos, constituindo, assim, dois dos maiores benefcios derivados do acmulo de leuccitos no focoinflamatrio. A fagocitose envolve trs etapas distintas, mas relacionadas entre si:

Reconhecimento e ligao: apesar de os neutrfilos e os macrfagos serem capazes de capturar bactrias emateriais estranhos sem a ligao de receptores especficos, a fagocitose de microrganismos e clulas mortas tipicamente iniciada pelo reconhecimento das partculas por receptores expressos na superfcie dosleuccitos (como os receptores de manose, acar que constitui molculas encontradas na parede celular dasbactrias). A eficcia da fagocitose extremamente aumentada quando o organismo est opsonizado por


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protenas especficas (opsoninas, como o C5a e C3a) para as quais as clulas fagocitrias expressamreceptores de alta afinidade.

Captura:a ligao de uma partcula ao receptor de um leuccito fagocitrio inicia o processo de fagocitose:extenses do citoplasma (pseudpodes) se estendem em torno da partcula at engolf-la em um fagossomocriado pela membrana plasmtica da clula.

Morte e degradao: a destruio do microrganismo desempenhada em grande parte por mecanismosdependentes de oxignio. A fagocitose estimula o surto de consumo de oxignio, glicogenlise, aumento da

oxidao da glicose e a produo de intermedirios reativos do oxignio (espcies reativas do O 2). Depois queos microrganismos so mortos, eles so degradados dentro dos fagolisossomos pelas hidrolases armazenadasnos lisossomos.

TRMINO DA RESPOSTA INFLAMATRIA de se esperar que um sistema de defesa do hospedeiro to potente, com sua capacidade inerente de causar

dano tecidual, precise de um controle rgido para minimizar o dano. Em parte, a inflamao diminui simplesmenteporque os seus mediadores tm uma meia-vida curta, so degradados aps serem liberados e so produzidos emsurtos rpidos, somente enquanto o estmulo persiste. Alm disso, vrios sinais que atuam ativamente para terminar areao so produzidos (como os derivados do cido araquidnico, lipoxinas antiinflamatrias).

MEDIADORES QUMICOS DA INFLAMAOOs mediadores se originam de protenas plasmticas ou de clulas envolvidas no processo inflamatrio. Os

mediadores derivados do plasma (como as protenas do complemento, as cininas, etc) esto presentes no plasma naforma de precursores que devem ser ativados, geralmente por meio de uma srie de clivagens proteolticas. Osmediadores derivados de clulas normalmente esto armazenados em grnulos intracelulares que precisam sersecretados (como a histamina nos grnulos dos mastcitos) ou so sintetizados de novo (prostaglandinas, citocinas)em resposta a um estmulo.

A produo de mediadores ativos desencadeada por produtos microbianos ou por protenas do hospedeiro,tais como as protenas do complemento. A maioria dos mediadores desempenha sua atividade biolgica ligando-se,inicialmente, a receptores especficos nas clulas alvo. J outros, possuem atividade enzimtica direta (como asproteases lisossomais).

Um mediador pode, por si s, estimular a liberao de outros mediadores pelas clulas-alvo. Uma vez ativadose liberados pelas clulas, a maioria desses mediadores tm uma meia vida curta.

OBS6: A maioria dos mediadores tem o potencial para causar efeitos danosos.

AMINAS VASOATIVASAs duas aminas, histamina e serotonina, so especialmente importantes pois so armazenadas nas clulas,

estando entre os primeiros mediadores a serem liberados durante a inflamao. Histamina: est distribuda por todos os tecidos, sendo que os mastcitos so sua fonte principal. A histamina

pr-formada est presente nos grnulos dos mastcitos e liberada pela desgranulao dessas clulas emresposta a vrios estmulos: leso fsica como trauma, frio ou calor; reaes imunolgicas envolvendo a ligaode anticorpos aos mastcitos; pelos fragmentos do complemento chamados de anafilatoxinas (C3a e C5a);protenas leucocitrias que liberam histamina; neuropeptdeos (como a substancia P); e citocinas (IL-1 e IL-8).

Serotonina (5-hidroxitriptamina): um mediador vaso-ativo pr-formado com aes semelhantes s dahistamina. Est presente nas plaquetas e nas clulas enterocromafins. A liberao de serotonina (e histamina)das plaquetas estimulada quando ocorre a agregao plaquetria aps o contato com colgeno, trombina,difosfato de adenosina (ADP) e complexo antgeno-anticorpo.

PROTENAS PLASMTICAS Sistema complemento: um conjunto de 20 protenas (e seus produtos de clivagem) encontradas em maior

concentrao no plasma. um sistema que atua tanto na resposta imune inata quanto na adquirida. Asprotenas do complemento esto presentes no plasma na sua forma inativa, e so numeradas de C1 a C9.Muitas delas, quando ativadas, tornam-se protenas proteolticas que clivam outras protenas do complemento,formando, assim, uma cascata capaz de gerar enorme amplificao enzimtica. A etapa crtica nodesenvolvimento das funes biolgicas do complemento a ativao do terceiro (e mais abundante)componente, o C3. A clivagem de C3 pode ser feita por trs vias: a via clssica, que desencadeada porfixao de C1 a um complexo antgeno-anticorpo (IgM e IgG); a via alternativa, que pode ser desencadeadapor molculas da superfcie bacteriana, polissacardios complexos, veneno de cobra e outras substncias, naausncia de anticorpos; e a via da lecitina, na qual a lecitina plasmtica que liga manose se une a


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carboidratos nos microrganismos e ativa C1 diretamente. Independente da via envolvida nas etapas iniciais daativao do complemento, todas levam formao de uma enzima ativa chamada C3 convertase, que quebraa C3 em dois fragmentos funcionalmente distintos: C3a e C3b. O C3a liberado e o C3b se ligacovalentemente clula ou molcula onde o complemento est sendo ativado. O C3b, ento, liga a fragmentosgerados anteriormente para formar a C5 convertase, que cliva C5 em C5a e C5b. O fragmento C5bremanescente se liga aos componentes posteriores (C6 9), culminando com a formao do chamadocomplexo de ataque membrana (MAC, composto de vrias molculas de C9).

Alm da lise celular por meio do MAC, tem-se ainda os efeitos dos fragmentos proteolticos formados pelaativao desse sistema: Fenmenos vasculares. C3a, C5a e, em menor extenso, C4a, so produtos da clivagem dos

componentes correspondentes do complemento que estimulam a liberao de histaminas pelosmastcitos, aumentando, assim, a permeabilidade vascular e causando vasodilatao. Por esta ao,elas so chamadas de anafilatoxinas(por terem efeitos semelhantes aos mediadores do mastcitosenvolvidos na reao anafiltica). O C5a tambm ativa a via da lipoxigenase do metabolismo do cidoaraquidnico nos neutrfilos e moncitos.

Adeso, quimiotaxia e ativao dos leuccitos. O C5a (e o C3a) um agente quimiottico potente paraos neutrfilos, moncitos, eosinfilos e basfilos.

Opsonizao e fagocitose. O C3b e o produto de sua clivagem (iC3b), quando fixados a paredebacteriana, agem como opsoninas que facilitam a fagocitose por neutrfilos e macrfagos, os quaisapresentam receptores de superfcie para esses fragmentos do complemento.

Sistema das cininas: o sistema das cininas gera peptdeos vasoativos a partir de protenas plasmticas. Aativao deste sistema resulta na liberao da bradicinina, um nonapeptdeo vasoativo que aumenta apermeabilidade vascular e causa contrao do msculo liso, dilatao de vasos sanguneos e dor quandoinjetada na pele.

Sistema da coagulao:este sistema e a inflamao so processos que esto intimamente relacionados. Osistema da coagulao est dividido em duas vias (a via intrnseca e a via extrnseca) que convergem,culminando na formao da fibrina. A trombina, enzima que cliva fibrinognio, a principal ligao entre osistema da coagulao e a inflamao.

METABLITOS DO CIDO ARAQUIDNICO: PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS E LIPOXINASQuando as clulas so ativadas por diversos estmulos, os lipdios em suas membranas so rapidamente

remodelados para gerar mediadores lipdicos biologicamente ativos, os quais funcionam como sinais intracelulares ouextracelulares que afetam diversos processos biolgicos, incluindo a inflamao e a homeostasia.

O cido araquidnico um cido graxo poliinsaturado contendo 20 tomos de carbono (cido 5,8,11,14-eicosatetraenico) derivado da dieta ou da converso do cido graxo essencial, cido linolico. Ele no se encontralivre na clula, mas na forma esterificada de fosfolipdio de membrana, sendo liberado desta forma quando sofre a aoda fosfolipase A2, que pode ser ativada por fatores fsicos, qumicos e mecnicos ou por outros mediadores (como aC5a). Os metablitos do cido araquidnico (tambm chamados de eicosanides) so sintetizados por duas classesde enzimas: as cicloxigenases (gerando prostaglandinas e tromboxanos) e as lipoxigenases (leucotrienos elipoxinas). Estes eicosanides se unem aos receptores ligados protena G de vrios tipos celulares e podem mediarvirtualmente cada passo da inflamao.

A cicloxigenase e a lipoxigenase produzem mediadores diferentes a partir do cido araquidnico: Via da cicloxigenase: iniciada por duas enzimas diferentes (COX-1: constitutivamente expressa; e a COX-2:

enzima cuja produo induzida pelo processo inflamatrio; admite-se ainda a COX-3: presente no centrotermoregulador do hipotlamo), leva a gerao das prostaglandinas. As mais importantes no processoinflamatrio so PGE2, PGD2, PGF2, PGI2 (prostaciclina) e a TxA2 (tromboxano). Note que o nmero indicadoem cada representao significa o nmero de ligaes duplas no composto.

O TxA2, um potente agente de agregao plaquetria e vasoconstrictor, instvel e rapidamenteconvertido na sua forma inativa (TxB2).

A prostaciclina (PGI2) um vasodilatador e um potente inibidor da agregao plaquetria; tambmpotencializa o aumento da permeabilidade e o efeito quimiottico de outros mediadores.

As prostaglandinas tambm esto envolvidas na patogenia da dor e da febre. A PGE2 causahiperalgesia, pois torna a pele sensvel ao estmulos dolorosos.

A PGD2, junto a PGE2 e PGF2, causa vasodilatao e aumenta a permeabilidade das vnulas ps-capilares, potencializando, assim, o edema.

OBS5: Vale salientar, entretanto, que a COX-1 responsvel no somente pela produo de prostaglandinasenvolvidas na inflamao, mas tambm atua na homeostasia (como no balano hidroeletroltico nos rins e do tnusvascular basal). Por outro lado, a COX-2 s estimula a produo de prostaglandinas envolvidas na reao inflamatria.


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Os antiinflamatrios no-esteroidais agem no intuito de inibir essas duas enzimas, ou seja, so inibidores dacicloxigenase (como a aspirina). Seria interessante, portanto, o uso de inibidores seletivos da COX-2, para evitar ainibio da COX-1, importante no processo de homeostasia.

Via da lipoxigenase: os produtos iniciais so gerados por trs lipoxigenases diferentes que s esto presentesem algumas clulas. A 5-lipoxigenase (5-LO) a enzima predominante nos neutrfilos. Os leucotrienos, almde potentes agentes quimiotticos e ativadores das respostas dos neutrfilos, so muito mais potentes do que

a histamina com relao ao aumento da permeabilidade vascular e broncoespasmo.FATOR DE ATIVAO DAS PLAQUETAS (PAF)

O PAF outro mediador bioativo derivado dos fosfolipdios que exerce suas aes atravs de um receptorligado a uma nica protena G e seus efeitos so regulados por uma famlia de PAF acetil-hidrolases. Vrios tiposcelulares, incluindo plaquetas, basfilos (e mastcitos), neutrfilos, moncitos/macrfagos e clulas endoteliais, podemproduzir PAF.

Alm da estimulao das plaquetas, o PAF causa vasoconstrio e broncodilatao. Ele tambm causa umaumento da adeso leucocitria no endotlio (aumentando a agregao dos leuccitos mediadas pelas integrinas),quimiotaxia, desgranulao e surto oxidativo. Assim, o PAF pode desencadear a maioria dos principais acontecimentosda inflamao.

CITOCINAS E QUIMIOCINASAs citocinas so protenas produzidas por vrios tipos celulares (principalmente linfcitos e macrfagos

ativados, mas tambm clulas do endotlio) que modulam a funo de outros tipos celulares. Fator de Necrose Tumoral (TNF) e Interleucina-1 (IL-1): so duas principais citocinas que participam do

processo inflamatrio. Elas so produzidas principalmente pelos macrfagos ativados. A secreo de TNF e IL-1 pode ser estimulada por endotoxina e outros produtos microbianos, complexos imunes, leso fsica e vriostipos de estmulos inflamatrios. No endotlio, eles induzem a sntese de molculas de adeso endotelial emediadores qumicos, incluindo outras citocinas e quimiocinas, fatores de crescimento, eicosanides e xidontrico (NO). A IL-1 e o TNF (assim como o IL-6) induzem as respostas sistmicas da fase aguda associadas ainfeces ou traumas (como febre, perda de apetite, sono de ondas lentas, etc).

Quimiocinas:so uma famlia de protenas pequenas que agem primariamente como quimiotticos para tiposespecficos de leuccitos. As quimiocinas exercem sua atividade ligando-se a receptores transmembranaligados protena G.

XIDO NTRICOO NO, um mediador pleiotrpico da inflamao, foi descoberto como um fator liberado pelas clulas endoteliais

que causava vasodilatao, relaxando o msculo liso vascular, e foi, consequentemente, chamado de fator derelaxamento derivado do epitlio (FRED). O NO sintetizado a partir da L-arginina pela enzima xido ntrico sintase(NOS) e desempenha um papel importante nos componentes vascular e celular das reaes inflamatrias. Ele umpotente vasodilatador devido a sua ao no msculo liso vascular. Alm disso, o NO reduz a agregao plaquetria.Assim, a produo de NO um mecanismo compensatrio endgeno que reduz as respostas inflamatrias. Ocorremanormalidades na produo endotelial de NO na aterosclerose, no diabetes e na hipertenso.

RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGNIOOs radicais livres derivados do oxignio podem ser liberados pelos leuccitos no meio extracelular aps a

exposio a microrganismos, quimiocinas e complexos imunes, ou aps uma provocao fagocitria. A liberaodesses potentes radicais livres pode ser danosa para o hospedeiro. Elas esto implicados nas seguintes reaes:

Leso clula endotelial com o consequente aumento da permeabilidade vascular; Inativao de antiprotease; Leso de outros tipos de clula.

NEUROPEPTDIOSOs neuropeptdios, assim como as aminas vasoativas e os eicosanides discutidos anteriormente, participam

na deflagrao e propagao da resposta inflamatria. Os pequenos peptdeos, como a substncia P e a neurocininaA, pertencem a uma famlia de neuropeptdeos traquicininas produzidas no sistema nervoso central e perifrico.

A substncia P tem muitas funes biolgicas, incluindo a transmisso de sinais dolorosos, regulao dapresso sangunea, estimulao da secreo pelas clulas endcrinas e aumento da permeabilidade vascular.


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EFEITOS SISTMICOS DA INFLAMAOOs efeitos sistmicos da inflamao ocorrem por decorrncia das reatividades dos fatores exgenos

agressores com os mecanismo de defesa do corpo como tambm por l iberao das prprias citocinas endgenas, bemcomo o produto do seu metabolismo. Os efeitos sistmicos incluem, entre outros:

Febre causada pela liberao de IL-1, IL-2, IL-6 e Fator de Necrose Tumoral (FNT), considerados agentepirognicos endgenos. IL-1 e FNT interagem com receptores vasculares nos centros termoreguladores dohipotlamo, induzindo a ao da cicloxigenase-3 (COX-3), que quebra cido araquidnico em prostaglandina

E2 (PGE2), resultando na estimulao dos nervos autonmicos, vasoconstrico dos vasos cutneos ereteno de calor na forma de febre. Leucocitoseque ocorre devido a dois fatores: (1) liberao acelerada de clulas medulares, induzida por IL-1

e FNT; e (2) proliferao dos precursores na medula ssea por fatores estimulantes de colnia (FEC); Elaborao deprotenas de fase agudapelo fgado (por exemplo: protena C reativa, amilide A) induzida pela

liberao de IL-1, FNT e IL-6; Outras reaes de fase aguda como sonolncia, perda de apetite, hipotenso e liplise.

RESULTADOS DA INFLAMAOAGUDA Resoluo completa: o prprio processo inflamatrio foi capaz de destruir o agente nocivo e, por conseguinte, o

processo foi atenuado por substncias cujas funes se remetem para tais fins (como o NO). Neste caso, oexsudato que eventualmente surgiu na regio do foco inflamatrio reabsorvido e a rea lesada restaurada.Este caso, portanto, ocorre normalmente quando a leso limitada, de curta durao ou quando houver pouca

destruio tissular e as clulas parenquimatosas danificadas podem ser regeneradas. Cicatrizao pela substituio do tecido conjuntivo: ocorre aps uma destruio tecidual considervel, quandoa leso inflamatria envolve tecidos incapazes de ser regenerar, ou quando existe um abundante exsudato defibrina.

Formao de abscesso: coleo localizada de secreo purulenta, clulas necrosadas, neutrfilos e omicrorganismo morto que desencadeou o processo.

Progresso tecidual a inflamao crnica: a transio de aguda para crnica ocorre quando no h umaresoluo da resposta inflamatria aguda devido persistncia do agente nocivo ou a alguma interfernciacom o processo normal de cicatrizao.

patologia03 inflamaoaguda medresumos arlindonetto 120627023851 phpapp01

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