pato prova 1 kahio

Consideraessegunda-feira, 8 de agosto de 2011 09:29

Programa da disciplina aqui: (cobrar do professor)

Pgina 1 de Pato prova 1

Patologia 1a e 2a aulas Kahiosegunda-feira, 8 de agosto de 2011 07:39

Inflamao : resposta orgnica sistmica do organismo no local onde o organismo est agredido. Ns estamos imersos em um ambiente hostil, sofremos agresses de vrios tipos o tempo todo. Princpios da inflamao Foram, ento, desenvolvidos vrios mecanismos que so capazes de controlar a inflamao, sendo eles mediados por molculas ou clulas Sistema imune inato Presente em todos os indivduos de uma mesma espcie Funciona de forma semelhante a agresses que esse organismo traz como recordaes (filogenticas) que podem lhe causar algum mal Esses animais podem desenvolver tambm o sistema imune adaptativo. Nesse caso, primeiro tem conhecimento do agressor para que se desenvolva. No se desenvolve de uma mesma forma entre os indivduos e depende do contato. Inflamao A resposta inflamatria complexa e estereotipada do corpo expressando a resposta a um dano de suas clulas e tecidos vascularizados. - Processo de vascularizao LINHA DE EVENTOS Agresso Resposta vascular E celular Inflamao Inflamao Significa fogo/inchao, os quais tambm ocorrem no processo inflamatrio uma resposta biolgica do tecido vascular a estmulos danosos como patgenos, clulas injuriadas, ou irritantes. Existe uma srie de agressores, embora muitas vezes o que citemos sejam bactrias/patgenos. um Mecanismo de proteo* do organismo para remover estmulos danosos Alm disso, tambm responsvel iniciar os processos de cura dos tecidos Se no tivssemos inflamao, eventualmente um pequeno ferimento poderia levar ao comprometimento da sobrevida do organismo. Essa inflamao, ao mesmo tempo que pode defender o organismo, pode causar dano ou em algumas situaes at ser o motivo de dano. Porm, embora essa inflamao tenha essa funo, muitas vezes ela pode ser responsvel em algumas condies em ser desencadeante de algumas doenas. Quando o organismo no consegue controlar ou existem defeitos na evoluo, podem ser danosas para seu organismo

IMPORTANTE Alguns processos onde a inflamao provoca doenas no organismo Ex: asma Febre do feno Aterosclerose Arterite reumatide (processo inflamatrio auto-imune)


por isso, a inflamao um processo que deve ser estritamente controlado pelo organismo. ideal, no necessariamente ocorrer sempre. Pode-se ter vrios momentos em que um indivduo pode ser agredido: patgenos (vrus, bactrias, micro-organismos, organismos maiores como parasitas), alteraes txicas, trauma, agentes fsicos (radiao, calor intenso, frio intenso). Podem essas alteraes serem endgenas ou exgenas.

Por isso acaba-se muitas vezes se confundindo inflamao com infeco, mas uma no necessariamente sinnimo da outra!PORM: Em grande parte dos casos, a inflamao no causada por processos infecciosos E tambm em alguns processos infecciosos no h sinal de inflamao. Sistema imune-Inflamao

Possuem estreita relao Filogeneticamente e ontogeneticamente a inflamao o mecanismo de defesa mais antigo Sistema imune Tem a finalidade de preservar a integridade biolgica do organismo Foi construdo nos organismos superiores na base das estruturas que funcionam em organismos inferior, como a FAGOCITOSE Imunidade natural primeira linha de defesa; rpida; independe da exposio prvia ao patgeno; comum a todos os indivduos Quando se fala em defesa no especfica, temos tambm barreiras qumicas e fsicas que impedem a agresso por alguns patgeno. A pele e as membranas mucosas so bons exemplos, impedindo agresso primeira linha de defesa cidos graxos: atuam sobre dados micro-organismo; possuem tambm comensais que competem com outros micro-organismos Nos brnquios: muco e clios Estmago: produo de cido H. pylori. Fluxo urinrio: Consegue eliminar agentes que possam causar danos gravidade ajuda pH vaginal

Ultrapassando essas barreiras Resposta inflamatria= segunda barreiraImunidade adquirida; induzida pela exposio prvia ao antgeno para perceber como non-self; especfico pra cada substancia antignica particular; memria. Terceira: anticorpos e linfcitos. Inflamao: Sistema imune inato + coagulao (sendo o endotlio um grande responsvel) + sistema neuroendcrino (dor, febre) Apresenta grande quantidade de componentes Fatores humorais (citocinas) quanto molculas de comunicao (molculas de adeso, contato celula-clula) Sistema inato: pronto pra funcionar receptores moleculares selecionados pela evoluo, como alteraes que os organismosPgina 3 de Pato prova 1

receptores moleculares selecionados pela evoluo, como alteraes que os organismos reconhecem que vai agredi-lo. J tem receptores para esses "antgenos" Sistema adaptativo: Aparece mais tarde; tem que aprender aquilo que vai agredi-lo para depois funcionar. Permanece por um tempo longo; mecanismo que usamos para fazer as vacinas. Temos vrios mecanismos efetores Resposta inata (dura tempo curto) a comea a resposta adaptativa; comea a funcionar outros fatores Boa parte dos nossos estudos sero de inflamao aguda: horas ou momentos. Resposta adaptativa Dias ou semanas e eventualmente anos Imunidade inata: no reconhece todos os antgenos possveis (so muitos), porm ele capaz de reconhecer molculas distribudas por grupos de micro-organismos relacionados e essenciais sobrevivncia deles.

Pegar da gabi outra parteQuando se fala em patgenos, existem as PAMPS, que o organismo j aprendeu que so patgenos e que podem causar dano. Existe uma srie de molculas que organismo percebe como PAMPS Flagelina, LPS Parede dupla, RNA de vrus (duplo) Parede de leveduras DNA no metilado (mais detalhadamente: Estas molculas microbianas nicas so denominadas de PAMPS (pathogen-associated molecular patterns) - incluem LPS da parede de clulas de gran-negativos, - peptidoglicanos e cido lipotrocoico de parede de gran-positivos,

- A manose ( um acar terminal comum em glicolipidios e glicoprotenas de microbios mas raro naqueles humanos ),- CpG DNA no metilado viral e bacteriano, - Flagelina bacterial, the amino acid N-formylmethionine found in bacterial proteins, - Parede dupla e parede simples de virus RNA, - E aucares da parede de fungos

- Em adio molculas que ocorrem em clulas humanas em stress, injuriadas, infectadas ou transformadas, tambem atuam como PAMPS) Outras molculas em clulas humanas em stress, injuriadas, infectadas ou transformadas, tambm atuando como PAMPsInflamao = Flogose Objetivos Identificar Dominar Circunscrever MinimizarPgina 4 de Pato prova 1

Minimizar Neutralizar Destruir Eliminar Agente agressor tecido lesado Reparar o tecido Resposta imediata Organismo de forma imediata ativa cascatas de protenas; processo de cascata; vai ativar clulas atravs de uma srie de mediadores, inclusive das cascatas de protenas, as quais vao atuar de vrias formas; Em algum momento a cascata deve ser interrompida, seno pode ocasionar a transformao desse sistema a um dano irreparvel/morte 1- Ativao de cascatas de protenas: a. complemento, coagulao, quininas, fibrinlise; b. ativao de clulas e sinais de ativao (citocinas, mediadores lipdicos, interao entre membranas) 2- Resposta deve ser localizada e limitada no tempo deve ter mecanismo de controle, seno pode ser descontrolado o processo Existem mecanismos reguladores e inibidores, tanto celulares como moleculares 3- Resposta integrada, envolvendo todo o organismo, mesmo que o dano seja pequeno. A resposta integra uma srie de fatores. 4- Ocorre modificao do endotlio dos vasos: interaes entre endotlio, plaquetas e leuccitos. 5- E por fim comea a fazer a reparao Eliminao de clulas mortas por fagocitose Comea tambm cicatrizao; modificao de matriz extracelular, angiognese Agresso Respostada homeosttica (foco inflamatrio) Reparao


agresoferidas contuses isquemia - necrose(detencendo da circulao)

Reao homeostticafoco inflamatorio, conteno e limitao da zona de agreso

reparao

Inibio da inflamaoreparao de tecidos

agentes fsicos(queimaduras, congelamento, radiaes, UV, gama, etc...)

Coagulao, ativao de plaquetas e endotelio. vasoconstrio ativao do sistema de Complemento

agentes qumicos(venenos, minerais, molculas txicas.. etc)

matriz extracelular angiognese

reao imune(contra patgenos, autoimune ..)

Causas do processo: tudo aquilo que pode agredir o organismo; ou seja, estamos sempre sujeitos a isso. Endgenas (falta de O2, reaes imunitrias, deficincia hormonal, agentes qumicos, fsicos, substancias metablicas) Exgenas (infeces, pode ter agentes qumicos e fsicos exgenos, trauma)

Inflamao

Aguda

Crnica

A inflamao aguda e crnica so distinguidas pela durao e tipo de infiltrao de clulas inflamatrias

IMPORTANTE Agudo para pato de agudo para o clnico Na pato est relacionado no tipo de clulas que percebemos e na clnica ao tempo do processo Deduz-se que esses processos so distintos

Agudo Cura/Evoluo para um processo crnico. Pode ser cura total (resoluo plena do processo), retorno do organismo quilo que ele tinha anteriormente. Por outro lado, no segundo indivduo provavelmente vai evoluir para um processo crnico (com pus ou sem pus).


Esse processo vai evoluir para uma fibrose, cicatriz que haver possivelmente (dever ocorrer) alguma perda de funo. Se essa perda maior ou menor, depende de vrios fatores.

DEFESAS DE HOSPEDEIRONeutrofilos

I n t e n s i d a d e AgudaINJURIA

Fibroblastos Linfcitos Macrfagos Fibrose

Cronica Tempo

CicatrizREPARO

Sobreagudas Horas; 3-5 dias Aguda - 3-5 dias/ 7-14- Subagudas Vrios dias, semanas anos Pocesso agudo/cronico sempre corresponde a uma leso do prprio organismo

Tecido danificado inflamao aguda clulas capazes de crescer/multiplicar regenerao restaurao de funes e estruturas normais. Tecido danificado inflamao aguda clulas incapazes de se multiplicar cicatrizao por reparo formao de escarra; perda da funo especializada Inflamao aguda persistncia do agente lesivo por um tempo Inflamao crnica estmulo agressor controlado sim cicatriz por reparo formao de escarra : perda da funo especializada Se o organismo no capaz de eliminar o fator lesivo, control-lo ou limit-lo por parede de fibrose inflamao continua inflamao crnica

MUITO IMPORTANTE!! Para os patologistas Inflamao aguda Neutrfilo Inflamao crnica Linfcitos/ pode ver tambm neutrfilos e linfcitos significa que um processo que est se perpetuando

GranulomasPgina 7 de Pato prova 1

Granulomas

Granulomas so vistos em certas condies especiais de

inflamaes crnicas. So grupos de macrfagos que tendem a estar dispostos juntos, quase formando uma parede por si prprios. Os macrfagos so denominados de clulas epiteliides. Podemos reconhecer granulomas em cortes por sua aparncia caracteristica, ou pela presena de clulas gigantes.

- Macrfagos epiteliides; Importantes porque ocorre em determinadas doenas com determinados aspectos, em que se pode determinar qual a doena

Fibrina

Fibrina fibrinognio liberado pelo dano de vasos, e

ativados por pela cascata de coagulao quando elementos do sangue atuam em meio do tecido. Forma o cogulo que controla o sangramento, e torna-se o local para o aparecimento de fibroblastos e angioblastos que devero formar a cicatriz ou escarra. At uma nova cicatriz estar completa ,a malha de trabalho da cicatriz imatura denominada de tecido de granulao. Quando a cicatriz est matura, ela condensa-se.

- Ela que tem importncia muito grande nos processos de reparo; serve para formao de um cogulo e que serve de base de apoio para formao de um novo tecido que vai fazer reparo de um tecido maior. - Assim Cogulo Controla sangramento e surge por leso do vaso local para aparecimento de fibroblastos e angioblastos formam cicatriz ou escarra. Quando cicatriz esta madura, fibrina se condensa. OBS: muito importante considerar Agente agressivo contato com ele pelo tecido qual o tecidoPgina 8 de Pato prova 1

Agente agressivo contato com ele pelo tecido qual o tecido Agente pouco patognico - contato nico e ligeiro reao inflamatria de grande intensidade; resoluo em tese rpida Por outro lado, agente resistente/patognico/contatos repetidos determina inflamao mais grave e muito maior Patogenicidade / Resistncia

- Virulncia; contato; tecido; fatores locais; agresso (pode ser bem diferente em crebro/tendo, que possuem caractersticas diferentes) - isquemia no crereo - infarto; infarto no tendo - nem to grave

Tecidos implicados na reao inflamatria. - Sangue traz clulas e plasma, elementos para resposta inflamatria - Vai envolver vasos, que tambm aporta molculas que trazem reatividade vascular e clulas, que possibilitam o intercmbio entre molculas e clulas entre a luz vascular e o tecido danificado - Endotlio tambm expressa molculas que atraem ou permitem que os leuccitos brancos se liguem superfcie e atraiam mais clulas - Clulas do tecido conjuntivo: macrfagos e fibroblastos (se for necessrio) As clulas que participam do processo inflamatrio - Endotlio libera substncias (mediadores) - Penetrao e ativao desse endotlio - Sada de elementos proteicos do plasma - Linfcitos polimorfo nucleares - Elementos dessa matriz extracelular, os quais, se a leso no pode ser contida e eliminada, podem fazer esse reparo do tecido Clulas do sangue circulante - leuccitos e plaquetas e moncitos E Clulas residentes - distribudas nos diversos tecidos Amcrfagos so cluals residentes que estao presentes em diversos tecidos. - Mastcitos - inicio de liberao de algumas substancias quimicas (so polimorfo nucleares - Neuotrfilos e sua incidencia Clulas que so comuns e outras que so infrequentes etc Alguams atuam mais como fagcitos e outras como clulas imunes MEDIADORES INFLAMATRIOS (lgica que ser explicada) - Processos se sucedem de forma bastante rpida - So fatores qumicos derivados de plasma e de clulas,a lguns j esto pr-formados e outros sero formados. - Alguns tem ao em um tipo celular e outros em diversas, porm tem especificidade para aquele tipo de clula - Processo redundante: cascata estimula a liberaa de outros mediadores - Curta durao de ao - Algumas vezes podem ter efeito nocivo (depende da intensidade)

MEDIADORES - Pr-formados: histamina e serotonina. Vem dos mastcitos basfilos, plaquetas/plaquetas - Sintetizados no incio do processo inflamatrioPgina 9 de Pato prova 1

- Sintetizados no incio do processo inflamatrio Mediadores presentes no plasma desde o incio (principalmente produzidos no fgado) 1. Ativao de complemento 2. Processo de coagulao bastante importante em todo o processo inflamatrio

Inflamao aguda - Processo que se inicia pelo aumento de movimento do plasma e de leuccitos do sangue para os tecidos (danificados). Resposta local - processo inflamatrio da uma srie de sinais: So ditos cardinais Rubor Tumor Calor Dor Impotncia funcional/Perda de funo (adicionado mais recentemente) Edema Rubor Calor Dor Perda de funo Infiltrao do tecido devido a alteraes vasculares Deve permanecer durante a injria e cessar quando o estmulo removido


- A INFLAMAO UM PROCESSO FISIOLGICO OBSERVADO DIANTE DA A OCORRNCIA DE UM DANO TECIDUAL, ONDE UMA MUDANA LOCAL, PERMITE QUE CLULAS E SISTEMAS ENZIMTICOS TENHAM ACESSO AO LOCAL DA LESO. DANO TECIDUAL

Fatores vasoativos

Marginalizao neutroflica

Vasodilatao

Aumento da Permeabilidade vascular

Emigrao

RUBOR

CALOR

DOR PERDA DA FUNO

INCHAO

Fatores vasoativos ocasionam dor Aumento da permeabilidade vascular inchao Isso tudo leva a uma perda de funo

O que d pra ver nesse abcesso Inchao, vermelhido. Aumento de volume perda de funo No sentimos a dor Inflamao aguda - Neutrfilo - Comeam a migrar os macrfagos - No seu finalzinho comeam aparecer fibroblastos

Na crnica tem sempre presena de fibroblasto Posteriormente se a leso for suficiente FibroseCrnico: pode levar semanas, meses anos


A consequencia do procesos inflamatrio pode levar a insuficiencia renal 3 processo das inflamao aguda 1. Alterao do calibre vascular Vasoconstrio rpida (segundos) e em seguida comea a ocorrer vasodilatao + aumento do fluxo (rubor e calor) 2. Alteraes da microcirculao Mais clulas nesse local e ocorre uma lentificao do fluxo sanguneo e uma estase venosa desse fluxo Aumento da permeabilidade a protenas plasmticas e clulas, o que leva a um inchao (edema, tumor). Isso leva tambm perdade de fluido vascular e leva a uma maior concentrao de clulas vermelhas e lentificao de fluxo (estase, a qual favorece a migrao de clulas na fase seguinte) 3. Emigrao de leuccitos Ocorre aps o incio da estase e ativao dos leuccitos, os quais migram ento em direo ao agente agressor Momentos da inflamao Momentos ou fases cacterizam a inflamao do tipo aguda Que se finalizam ou no (?) Diviso didtica porque o processo extremamente dinmico Tempos em que o processo inflamatrio est ocorrendo Fenmenos irritativos mediadores Inflamao aguda fenmenos alterativos mediadores inflamao aguda Inflamao cronica persistente se na resolvido

Fase irritativa fase de atuao de mediadores qumicosPgina 12 de Pato prova 1

fase de atuao de mediadores qumicos Fase produtitiva/reparativa a ltima Inflamao aguda Celulas residentes Alguns vasos sanguineos Novamente, vale lembrar que: - O processo inflamatrio no necessariamente um processo infeccioso, mas no caso est sendo considerado Se tem bactrias penetrando no epitlio H elementos do complemento l Esses reconhecem (?) e fazem a opsonizao das bactrias (servir a mesa, servem para alguma clula) Com isso elas so apresentadas de uma forma mais adequada aos macrfagos.

Inflamao aguda: um olhar globalReconhecimentoSeletivo Limitado a patgenos (PAMPs) ecomponentes derivados de clulas alteradas

bacterias

pele

Clula dendrtica inmadura

AtivaoMastocito Macrfago

Mecanismos efetoresMorte do patgenolise fagocitose apoptose

ComplementoVaso sanguneo

Inflamao

Monocito

mediada por molculas vasoativas e quimiotticas

Neutrfilo

O prprio complemento pode destruir as clulas, ou ajuda a reconhecerem os macrfagos produz ento fatores que fazem com que Vasos gradualmente passam a se modificar permitir passagem de clulas Adeso de leuccitos naquele epitlio Transmigrao Quimiotaxia (vo para onde tem agresso) Agregao (?) Fagocitose Fase irritativa - Alterao morfolgica dos tecidos que promove a irritao dos tecidos e ocasiona a liberao de mediadores qumicos Permanece e desencadeia as demais fases da inflamao

Esto intimamente ligadas a alteraes vasculares (e essa leva a um processo irritativo) Mecanismo em cascata e redundante.Pgina 13 de Pato prova 1

Mecanismo em cascata e redundante. Caractersticas dessa fase: Mediao qumica (e essas substncias atuam na microcirculao) Essa ocorre na MICROCIRCULAO ligam-se a receptores especficos e gera ao

Alguns ligamse a danos posteriores. Processo inflamatrio precisa comear a terminar tambm Ele prprio estimula mediadores que estimulam que ele cesse. Desde que so gerados, os mediadores tem uma vida mdia curta e decareem rapidamente, ou so inativados por outros mediadores (inibidos por inibidores/inativados pro enzimas)/

-

8 grupos Aminas vasoativas Proteases plasmicas Metablitos do cidos aracdonico Constintuintes lissomais RL derivadoss do O2 Fator ativador de plaquetas (PAF) Citocinas xidos ntrico

Fenmenos Irritativos - Vale dizer que em qualquer fase da inflamao tem a fase irritativas Em cada uma delas h liberaa de mediadores qmc diferentes Principais grupos de mediadores qumicos atuam na inflamao. Eles so divididos em: Aa rpida Tardia


FENMENOS IRRITATIVOS

Alguns mediadores tem sua influncia, no decorrer do tempo, em relao quantidade de lquido de edema (exsudao plasmtica) que extravasa devido ao desses frmacos na parede vascular. histamina e a serotonina atuam nas primeiras horas, sendo de mediao rpida. cininas atuam mais tardiamente, mas no provocam tanto aumento da permeabilidade vascular (h diminuio da quantidade de edema). prostagladinas, de mediao tardia, incrementam a permeabilidade vascular, ou seja, h aumento da quantidade de lquido de edema. O complemento, considerado de mediao tardia, na verdade est presente em todos os momentos da inflamao.

Alguns consideram complemento mediador de ao tardia mas que atua durante todo o processo da inflamao! MEDIADORES DE AO RPIDA - Atuao principalmente sobre os vasos Aminas vasoativas

No atraem ningum! ASSIM, No atuam como mecanismo quimiottico Parede vascular - Histamiana e serotonina, mas tem outros Esto em estoque celulares pr-formados (por isso esto relacionados ao rpida) Onde esto? Em mastcitos, basfilos e plaquetas Liberao pro mastcitos e causada por: Agresso fsica, calor, reaes imunes (febre do feno, asma - histamina liberada em grande quantidade), fatores derivados de outros agentes que liberam histamina Mastcitos: (basfilos, eosinfilos, plaquetas) Fonte rica de histamina (possui muitos grnulos) localizados no tecido conjuntivo Geralmente est adjacente a vasos sanguineos Degranulaao por receptores para IgE-, IgG, histamina, produtos bacterianos e anafilatoxina C5a, injuria fisica, frio, calor Libera PAF (platelet activating factor) levando a liberao de histamina e serotonina de plaquetas ativadas Uma clula atua sobre outra clula - libera mais histamina e outros fatores Mastcitos so importantes efetores nas reaes de hipersensibilidade (reaesPgina 15 de Pato prova 1

Mastcitos so importantes efetores nas reaes de hipersensibilidade (reaes anafilticas) provavelmente o mais importante ativador

J em 10 minutos essa histamina j parou de atuar. Vasos se dilatam.

Tem-se basicamente dois padres de histaminaEles atuam em momentos e locais diferentes. H1 - musculo liso do intestino, vasos e brnquios H2 - clulas parietais gstricas, vasculaturas e SNC Quando se tem um processo inflamatrio, no quer dizer que seja doena. inicialmente defesa, mas pode causar dano... Histamina em alta quantidade pode levar alteraes que levam a necessidade de bloquear esse processo => pode bloquear H1/H2 dependendo do que quer H1 - reaes alrgicas e inflamao H2 - bloqueio mais relevante no tratamento de lcera gstrica tem ao lisa. Serotonina Liberado basicamente por plaquetas, sendo semelhante histamina na sua atuao. Histamina plaqueta libera serotonina + histamina Tem doenas em que indivduo no consegue liberar serotonina

MEDIADORES DE AO PROLONGADA Liberados mais tarde disso se o processo persiste.Pgina 16 de Pato prova 1

Liberados mais tarde disso se o processo persiste.

Atuam nos vasos fazendo principalmente quimiotaxia Contribuem para exsudao celular (Passagem dessas clulas)Fatores do plasma - Atuam de forma sinrgica uma sobre a outra

Fatores do Plasma

O plasma contm quatro sistemas de cascatas enzimticos. Cascata das Cininas Sistema de coagulao Sistema complemento Sistema fibrinoltico

Eles so inter-relacionados e produzem vrios mediadores celulares.Circulam no plasma na forma de precursores inativos que adquirem as suas propriedades biolgicas aps clivagem proteoltica

Cascata de coagulao Produz fibrina. Atua como rede. Ajuda a eliminar o agente agressor. Funciona tambm como base onde poder produzir os elementos para reparo. Leso vascular exposio de tecido subendotelial - eventualmente tem plaqueta ali elemento tampo outros fatores estimula outras cascatas Dano estabiliza postm libera outras substnciuas tende a eliminar o trombo.


O que visa a cascata de coagulao? Produzir fibrina, a qual deve tambm ser eliminada posteriormente, para no ter formao de muitos trombos!CIVD- coagulo intravascular disseminada Fatores do plasma Fibropptides - Produto da transformao do fibrinognio em fibrina (no sistema de coagulao) ou ao da plasmina sobre essas duas substncias - TM Ao quimiottica (leuccitos) - fase de exsudao celular e podem aumentar a permeabilidade vascular Sistema cinina-bradicinina - Protenas do plasma - Clivadas por proteases especficas (sistema de coagulao Calicrena (uma das) Essa calicrena produz cinina produz bradicinina aumenta permeabilidade vascular faz vasodilatao e dor Tambm faz coagulao ela prpria estimula novamente sistema de coagulao (atravs de C5 - vai a C5a) Sistema de complemento - 21 protenas plasmticas - Ativao em cascata. Cada passo amplifica o processo. - Pode ser ativada por uma cascata ou diretamente pelo elemento agressor - Ativao provoca rompimento da protna inativa protena protena seguinte 3 mecanismos via clssica e via alternativa. Necrose tecidual, enzimas capazes de ativar o complemento so liberadas pela morte celular - Processo adaptativo faz parte do processo agudo. Clula necrtica: funciona como se fosse um PAMPS Atua atraindo outras clulas para o local.

Principal funo: formar o C3 que se liga a outros fatores se liga a C5 fator efetivo:Pgina 18 de Pato prova 1

Principal funo: formar o C3 que se liga a outros fatores se liga a C5 fator efetivo: recrutar clulas C3b apresenta o agente clula que faz fagocitose (fagcito) Forma complexo do ataque de membrana (MAC) lise direta de agentes microbianos Funes Opsinas: C3b e C4b Quimiotaxia e aumento da permeabilidade: C3a e C5a Complexo de ataque a membrana C5b- C9

Metablitos do c. Araquidonico: nas membranssa de toda s celuals com exceo das hemcias duas vias os utilizam: Ciclo-oxigenases prostaglantinas e tromboxanos Lipoxigenases lipoxinas e leucotrienos

Alguns produtos e seus efeitos incluem

Eicosanoides podem mediar virtualmente vriasetapas da inflamaoAoVasoconstrio

MetabolitoThromboxane A2, Leukotrien C4, D4, E4 PGI2, PGE1, PGE2, PGD2 LTC4, LTD4, LTE4 LTB4, 5-HETE Leukotrien C4, D4, E4 Thromboxane A2 PGE2

Vasodilatao

Aumento da permeab. Vasc.. Quimiotaxia, Leuco adesao Broncospasmo Agregrao de Plaquetas Mediao da dor, induo da febre

Tentar inibir: AINE Se eles atuam sobre essa via, algumas vezes atuam nos lugares onde as PG so agentes antiinflamatrios (?) PG: Vasodilatao; Aumentam a permeabilidade e ao plaquetria. Podemos inibir isso com algumas drogas PG tem ao importante no rim i renal aguda/cronica (j ta com o rim pela 8)Pgina 19 de Pato prova 1

PG tem ao importante no rim i renal aguda/cronica (j ta com o rim pela 8) PAF Mediador derivado de fosfolipdeos produzidos por mastcitos e oturos leuccitos aps estmulos variados presente em diversos sinais cardinais de inflamao

Citocinas - Macrfagos produzem e linfcitos tambm em resposta a membrana celular e antgenos Estimulam a quimiotaxia Induzem mudanas na expresso genticas nas clulas brancas No penetram, mas tansmitem sinal (receptores especficos) Uma clula pode receber informao de citocinas Uma clula que transmite informao para outra clulas Assim, ao pode ser: Ao autcrina Parcrina Ao endcrina Leva a outra produo de citocinas Porm!!! Pode produzir antagonistas da inflamao, fatores que determinam A inflamao Cerca de 120 Principal - IL1 Ver Produzidas principalemten por macrfagos atuam no endotlio e nos Mediam outros mediadores qumicos: PG e fator de ativao de neutrfilos plaquetrios - Regulam a massa corporal: supresso de apetite Interferon Gama infeco viral Fator de necrose tumoral importncia grande no tumor pois leva a caquexia IL1/TNF Efeitos endoteliais Mais adesao de leuccitos Mais produo de PGI2 Mais fato prcoagualnte Mnenos anticoagulante Mais IL1 IL2 IL6 PDGF Efeitos sistmicos Efeitos no fibroblasto Efeitos nos leuccitos Mais secreo de leuccitosPgina 20 de Pato prova 1

-

Mais secreo de leuccitos Citocinas antiinflamatria e inibidores de citocinas Se tem em excesso tambm tem problemas Uma importane anti infalmatria a IL 10, j foi demonstrada ser bastante importante no choque - VEGF - TGF - Comunicam informaes que ajudam a interromper a inflamao e inicia processos de reparo com remodelao de vasos e tecidos e cicatrizao xido ntrico Atua em diversas clulas e pode ser estimualdo e atua como antimicrobiano Potente vasodilatador Reduz agregaa de palquetas Reduz recrutamento deleuccitos antimicrobiano eNos e nNOs so expressos de forma constitutiva, mas s atuam se estiver ocorrendo influxo de clcio na clulas Atuam como fatores tanto pr quanto antiinflamatrio Pr

Vasodilatao Aumento da permeabilidade Aumento da produo de PG Citotxico

Antiinflamatrio Citotxico para... RL de O2 Tambm so fatores que pdeom atuam com agente prinflamatorio, posi se destroem mc, ao serem liberados, podem tambm destruir os tecidos

ROS Ocasionam: dano celular

Constituintes dos lisossomos: Atuam em batrias, e como os ROS tambm podem injuriar os tecidos. No entra em detalhes


Mediadores qumicosEstimulo de ativaoPolisacarideos da Complexos Ag-Ac Superfcie microbiana (IgG ou IgM) Complexos Ag-Ac Colgeno da (IgE de mastcitos) Membrana basal (injria do tecido)

Lise bacteriana

Fagocitose Qimiotaxia

Vasodilatao permeabilidade

Mediadores qumicosEstimulo de ativaoPolisacarideos da Complexos Ag-Ac Complexos Ag-Ac Colgeno da Membrana basal Superfcie microbiana (IgG ou IgM) (IgE de mastcitos) (inria do tecido) Act. Comp. Via alternativa Act. Comp. Via clssica Degranulao De mastcitos Fator Hagman (XII

C3 E C5C3b E C5b

Liberao de Cascata de histamina coagulao

Ativao de calicrenas

C3b

C3a C5a

Plasminas

Bradicininas

Complexo de ataque opsonizao anafilatoxinas A membrana

Lise bacteriana

Fagocitose Qimiotaxia

Vasodilatao permeabilidade

Saber bem: C3b e C5b COMPLEXO DE ATAQUE MEMBRANA C3b Participa do processo de OPSONiZAO (contribui para fagocitose)

C3a e C5a ANAFILATOXINAS QUIMIOTAXIAHistamina VASODILATAO E AUMENTO DE PERMEABILIDADE PLASMINA C3A e C5a BRADICININA VASODILATAO E AUMENTO DA PERMEABILIDADE


LEGAL SABER PARA PROVINHA

FENMENOS IRRITATIVOS

Alguns mediadores tem sua influncia, no decorrer do tempo, em relao quantidade de lquido de edema (exsudao plasmtica) que extravasa devido ao desses frmacos na parede vascular. histamina e a serotonina atuam nas primeiras horas, sendo de mediao rpida. cininas atuam mais tardiamente, mas no provocam tanto aumento da permeabilidade vascular (h diminuio da quantidade de edema). prostagladinas, de mediao tardia, incrementam a permeabilidade vascular, ou seja, h aumento da quantidade de lquido de edema. O complemento, considerado de mediao tardia, na verdade est presente em todos os momentos da inflamao.

+ importante

A Inflamao Aguda envolve :Alterao do calibre vascular Seguindo-se a uma breve vasoconstrio (segundos), vasodilatao levando a um aumento do fluxo e concentrao sanguinea (rubor e calor) Alteraes da microcirculao Aumento da permeabilidade para proteinas do plasma e clulas criando o inchao (tumor). Perda de fluido leva a maior concentrao de clulas vermelhas e lentificao do fluxo (estase) Migrao de leuccitos da microcirculao Seguindo a estase e ativao os leuccitos migram em direo ao agente ofensor

O QUE A INFLAMAO AGUDA ENVOLVE? mudanas no calibre vascular mudanas na microcirculao migrao de leuccitos (neutrfilos) Inicialmente h vasoconstrio, depois ocorre vasodilatao levando a uma aumento do fluxo sanguneo (rubor e calor) Depois ocorre aumento da permeabilidade de protenas e clulas do plasma, as quais estaro ento aptas a fazer a diapedese e entrar no tecido, criando um TUMOR (inchao).Pgina 23 de Pato prova 1

ento aptas a fazer a diapedese e entrar no tecido, criando um TUMOR (inchao). Igualmente, a perda de fluido sofrida pelo vaso vai levar a uma maior concentrao de celulas veremlhas, bem como uma lentificao do fluxo sanguneo Aps essa estase (lentificao) e a ativao, os leuccitos podero migrar em direo ao agente agressor - adeso; transmigrao; quimiotaxia (ir em direo ao agressor); agregao e FAGOCITOSE

Dano tecidual - Fatores vasoativos Os quais culminam com a vasodilatao Ocasionam dor E aumento da permeabilidade vascular A vasodilatao ser caracterizada como o rubor e o calor O aumento da permeabilidade vascular vai ocasionar o inchao, o qual tambm ser feito pelas clulas neutroflicas que emigram para o tecido Tudo isso caracteriza a perda de funo A histamina e a serotonina atuam nas primeiras horas, sendo de mediao RPIDA. No fazem quimiotaxia! As cininas atuam de forma mais tardia, mas no provocam aumento na permeabilidade vascular As prostaglandina atuam de forma a aumentar a permeabilidade vascular, aumentando assim a quantidade de edema! O complemento atua em todas as fases da inflamao Da onde vem a histamina e a serotonina (aminas vasoativas)? Elas so liberadas por estmulo de trauma, calor, reao imune, citocinas (como o IL-1 e o IL-8), fragmentos de C5a e C3a... Provem principalmente do mastcitos, mas tambm dos basfilos e das plaquetas (nessas o contato com o colgeno faz liberar)

Mecanismos de Hemostasia Plaqueta liga colgeno ou membrana exposta, forma tampo ou trombo plaquetrio Massa plaquetria s estabiliza aps desencadear a cascata de coagulao.Trombina faz o link entre a coagulao e inflamao Coagulao forma fibrina que adere os elementos de forma firme - Ocorre ativao de fibrinlise conjuntamente - Forma fibrinopptides (formao de fibrina ou ao da plasmina) quimiotaxia e exsudao celular.


O Complexo de Ataque a Membrana (MAC)C5a

C570-100

C6 C5b C7

C9C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9C9

C8

Complemento forma o complexo de ataque membrana (MAC), para o qual a formao de C5b o estmulo INICIAL, atuando conjuntamente com C9. Citocinas - Produzidas por macrfagos e linfcitos (mas tambm por endotlio, epitlio e clulas do tecido conjuntivo) em resposta a micro-organismos e outros antgenos, que modulam a funo de outros tipos celulares. Medeiam e regulam reaes inflamatrias e imunes Quimiotaxia Mudanas na expresso gentica de clulas brancas PRINCIPAIS INTERLEUCINAS PR-INFLAMATRIAS

Interleuquina-1 (IL-1) Aumenta o fluxo sanguneo local, febre, produo de outros mediadores solveis, aumenta expresso de molculas de adeso Interleuquina-8 (IL-8) Quimiottico de neutrfilos Fator de Necrosis Aumenta expresso de molculas de adeso, Tumoral alfa (TNF-a) expresso de outros mediadores solveis (quimocinas, IL-1), febre, alteraes metablicas de caquexia, choque sptico. Promove diferenciao de monocitos, aumenta nmero de plaquetas circulantes e protenas reativas de fase aguda.

IL1 e TNF produzidas primariamente por Macrfagos ativados

Efeitos no endotlio, leuccitos e induo de reaes de fase aguda sistmicaATIVAO ENDOTELIAL (inclusive molculas de adeso) PG-I2 e PAF Aumenta trombogenicidade endotelial


Febre; Anorexia; liberao de corticoide TNF- mobilizao de lipdeos e protenas e supresso do apetite. Se for sustentada caquexia

Citocinas antiinflamatrias TGF- IL10 e 4 VEGF comunicam informaes para interromper a inflamao e inicia processos de reparo (remodelao de vasos e cicatrizao)

xido Nitrico (NO) Um pleitropico mediador da inflamaoNO foi incialmente descrito como fator de relaxameto derivado do endotlioNO um gs soluvel NO produzido por vrias clulas : 1. Clulas endoteliais 2. Alguns neuronios 3. Fagocitos sintetizada da L-arginine pela: sintetase xido nitrico (NOS) Tres diferentes NOS: endotelial neuronal induzidos (Fagocitos) eNOS nNOS iNOSConstitutive expression

* peroxynitrate

vasodilataoiNOS expresso induzida. Expresso por fagcitos e clulas endoteliais. Sua expresso estimulada por certas citocinas. Reduz a agregao plaquetria e o recrutamento de leuccitos ANTIMICROBIANO (RL de O2)


Patologia 3a aula Kahiosegunda-feira, 29 de agosto de 2011 07:50

Momentos da Inflamao Fase vascular: Ocorrem alteraes hemodinmicas na circulao e na permeabilidade vascular no local da agresso 1) Aumento da presso hidrosttica e diminuio da presso coloidosmtica Fluxo de FLUIDO (sem clula) para o tecido EDEMA 2) Concentrao de hemcias e aumento da viscosidade sangunea Leva estase venosa 3) Com a estase, as clulas brancas se acumulam ao longo do vaso MARGINAO Iniciam ento a migrao atravs da parede dos vasos

Imediatamente aps a injria, a parede vascular desenvolve alteraes de calibre e de permeabilidade, que afetam o fluxo Vasodilatao (com ou sem vasoconstrio inicial transitria) Causa aumento de fluxo para a rea e geram aumento da presso HIDROSTTICA

Aumento da permeabilidade vascular Exsudao de fluido rico em protena Diminui presso coloidosmtica

O QUE A TRPLICE RESPOSTA DE LEWIS - definida em termos macroscpicos em 3 momentosPgina 27 de Pato prova 1

- definida em termos macroscpicos em 3 momentos Aps a agresso, ocorre imediatamente a formao de uma zona esbranquiada inicial (decorrente do processo de isquemia/vasoconstrio) Essa zona substituda por uma outra, de diferente colorao. Agora h hiperemia (eritema/vasodilatao) ao redor do local agredido Mais tardiamente, ocorre aumento do volume local. EDEMA Juntos esses trs formam as respostas VASCULARES imediatas presena do estmulo agressor

ISQUEMIA TRANSITRIA Por que ocorre? Porque h constrio arteriolar, devido h um reflexo axo-axnico local Para o fluxo de sangue, ficando o local esbranquiado HIPEREMIA H dois tipos diferentes Arteriolar ou ATIVA: aps a contrao da parede e parada no fluxo, esse reestabelecido. Aliada parada da estimulao simptica vascular, h uma vasodilatao arteriolar por toda a rede microcirculatria local e leva ao aparecimento de Eritema (zona avermelhada) Venular ou passiva Dilatao das vnulas mediada por estimulao farmacolgica, principalmente histamnica, com posterior exsudao plasmtica e edema. EDEMA Ocorre devido ao aumento da presso hidrosttica e da permeabilidade das vnulas provoca perda de gua e eletrlitos, bem como a diminuio da velocidade sangunea A hiperemia e o edema so mantidos por mais tempo, devido fase irritativa, o que leva fase exsudativa


Vasos tornam-se ento PERMEVEIS passagem de gua, sais e algumas pequenas protenas do plasma EXSUDAO Uma das principais que "vaza" o fibrinognio

Fase exsudativa Exsudado tpico da inflamao (aguda) O que exsudato plasmtico?

- Ele carrega substncias bactericidas, como anticorpos que atuam na opsnizao dessas bactrias.- Carrega tambm componentes do sistema complemento, o qual comea a estimular o processo de cascata. Tambm alterada a adesividade das clulas do tecido vascular aos endotelicitos Neutrfilos que estavam no meio dos vasos passam a ir para a periferia (marginao do endotlio). Ocorre mudana da velocidade do sangue, fazendo com que os linfcitos fiquem mais prximos da parede vascular, o que denominado marginao linfocitria. Estimulao do endotlio e pode receber essa estimulao. Estruturas que se ligam mas que de forma geral transcorrem na mesma forma - Permeabilidade dos vasos: pequenas partculas comea a sair rapidamente dos vasos. Isso ocorre principalmente nas vnulas, sendo pouco observado nos capilares e nas arterolas (vnulas tem menor aderncia entre as clulas que a compe, fato que facilita o aumento da sua permeabilidade) H uma estase e os neutrfilos se dirigem para a periferia. O aumento da permeabilidade vascular pode ser induzido pro diversos fatores


- Outros mecanismos alm da presso Formao de lacunas endoteliais nas vnulas, vnulas menos aderidas Reorganizao do citoesqueleto do endotlio contrao dessa clula maior abertura das lacunas Leso endotelial direta Leso endotelial mediada por leuccitos Transcitose aumentada Extravasamento prolongado tardio Extravasamento em novos vasos

No se sabem como se reorganiza o citoesqueleto, mas pode envolver a histamina e envolve geralmente vnulas. TNF-1 Fator de necrose tumoral Essas clulas passam a reorganizar o citoesqueleto (contrao das cluals endoteliais), o que permite que saia fludos e eventualmente clulas. Essa contrao rpida e transitria. Contato das clulas com plaquetas. A mesma resposta de contrao e formao de fendas endoteliais venulares pode ser causada por citocinas, como a IL-1 e o TNF. Porm, se inicia mais tarde (4 a 6 horas) e findam em 24h ou mais (reorganizao do citoesqueleto).

Em caso de queimadura, pode haver injria endotelial direta, a qual permanece at que toda a estrutura de coagulao possa fixar isso. Extravasamento retardo prologado - Padro estranho mais muito comum - Ocorre aps umas 2 a 12 horas da leso e pode durar dias. - Atinge tanto capilares quanto vnulas. Um dos seus mecanismos seria por injria trmica discreta ou moderada Pode ser que ocorra com a morte/apoptose de clula endotelial. Agresso mediada por leuccitos Adeso dos leuccitos e marginao vai poder levar produo de espcies de oxignio promovendo nova sada, ou seja o prprio leuccito provocando injria dessa clula Aumento da transcitose Alguns dos mediadores estimulam o transporte de vesculas atravs da clula. Essas pequenas vesculas provocam, ento a transcitose auemntada Permeao por vasos neo-formados Durante reparo, h proliferao endotelial e brotamentos capilares (angiogenese), resultando vasos mais permeveis (fenda ainda no formadas). Persiste at que o endotlio mature e junes intercelulares se formem.

Eventos celulares Extravasamento de leuccitos (clulas brancas do sangue) e fagocitosePgina 30 de Pato prova 1

Extravasamento de leuccitos (clulas brancas do sangue) e fagocitose Funo crtica da inflamao a chegada de leuccitos ao stio de injria. Marginao Ligao dos leuccitos ao lado Rolamento (modificao dos leuccitos + seu deslizamento) Adeso- Mudana nos leuccitos e endotlio Transmigrao atravs do endotlio (tambm chamado de diapedese)

Migrao atravs do endotlio (quimiotaxia)Eventos celulares Ocorrem atravs de vrios fatores - Selectinas Glicoproenas que se ligam ao processo inflamatrio. Inicialmente de baixa atividade e atua no momento inicial. H 3 tipos: E-seletinais (em clulas endoteliais, o endotlio muda sua estrutura) L-selectina (mudanas que ocorrem nos leuccitos) P-selectina (mudanas que ocorre nas plaquetas e clulas endoteliais)

Eventos celulares - Integrinas Medeiam unio entre clulas e tecidos em torno que podem ser outras clulas ou a prpria matriz extracelular H diversos tipos que ligam clulas diferentes Quem muda a estrutura? Principalmente histamina e trombina De incio tem-se na clula endotelial diversos corpos de weibel-palade, que contm Pselectina que migram para a superfcie da clula. H mudana nas clulas figuradas do sangue e uma mudana do endotlio, o que faz com que os endotlio e os leuccitos, que normalmente no tem ligao, passam a ter atrao um pelo outro. TNF-1 e IL-1 tambm mudam essas estruturas

Ou seja, h vrios agentes que esto atuam no endotlio e posteriormente h a trombina. Ocorre a coagulao, etc etc.


Modificao do endotlio, faz com que neutrfilo v comeando a rolar e depois forme uma adeso firme (integrina) No adianta clula ficar por ali, comea a abrir esse endotlio e comea a haver substncias que vo atrair ou permitir que essa clula passe pela clula (TRANSMIGRAO OU DIAPEDESE). Tambm no adianta nada que o leuccito fique ali fora, ele tem afinidade por fatores que atraiam ele para que ele v at a zona agredida. QUIMIOTAXIA

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Existem vros quimioatraentes Complemento C5a Produto da via lipogenase leucotrieno B4 Citocina IL-8 H tambm quimioatraentes exgenos Origem bacteriana peptdeo/lipdeo No fim das contas o processo inflamatrio estimula tambm a estimulao de leuccitos na medula ou ativar

Funes efetoras de neutrfilos e macrfagos:Servem para eliminar patgenos e substncias injuriosas Fagocitose de patgenos e agentes injuriosos Liberao de molculas bactericidas e citotxicas Neutrfilos so clulas com grande mobilidade, sendo a primeira linha de defesa do sistema imune inato

PAUSA PARA CONTEDO EXTRA Macrfagos Fixos ou Residentes: - Derivados de moncitos circulantes, que se transformam em macrfagos fixos ao penetrarem os tecidos perifricos. Clulas de Kupffer no fgado Macrfagos alveolares nos pulmes Clulas da Micrglia no tecido nervoso Sidercitos em rgos linfoides Histicitos no tecido conjuntivoPgina 32 de Pato prova 1

Histicitos no tecido conjuntivo So clulas grandes, derivadas de um precursor na Medula ssea, o promonoblasto. Como os macrfagos livres, os macrfagos originados dos moncitos circulantes participam do sistema fagoctico mononuclear; sendo esse um importante mecanismo de defesa celular a microorganismos atravs da fagocitose.

Outro aspecto de extrema importncia destas clulas a apresentao antignica a linfcitos, aps o processamento do material digerido, para a induo da resposta imune.

Clulas migratrias Neutrfilos: - So leuccitos granulcitos polimorfonucleares, formados na medula ssea, e, como o nome diz, possuem um ncleo pleomrfico, multilobulado e citoplasma granuloso (corpsculo rico em enzimas digestivas, como hidrolases, peroxidases e fosfatases cidas, lisozima, etc). - So clulas FAGOCITRIAS, com uma membrana aderente e lisossomos abundantes. - A fagocitose acompanha uma atividade metablica grande, com consumo aumentado de O2. Onde atuam? Esto envolvidos nas fases iniciais da inflamao, e em infeces bacterianas, particularmente as causadas por bactrias piognicas (produtoras de pus). Derivados de precursores na medula ssea, no se diferenciam mais, alm de ter uma vida mdia de 3 dias. Neutrfilos jovens ncleo em forma de ferradura Neutrfilo bastonete Neutrfilos mais adultos, maduros nmero bastante lobulado Neutrfilo segmentado

Afinal, o que Desvio esquerda e desvio direita?- Desvio esquerda: Aumento expressivo de neutrfilos bastonetes - Desvio direita: Aumento expressivo de neutrfilos segmentadosPgina 33 de Pato prova 1

- Desvio direita: Aumento expressivo de neutrfilos segmentados Linfcitos e Plasmcitos: - Ncleo esfrico, oval ou denteado, mas no lobulado e destitudos de grnulos citoplasmticos especficos. - Localizam-se em diversos rgos, como as placas de Peye - favorecem a resposta imune do hospedeiro. - Linfcitos e outras celulas Mononucleares predominam na fase crnica ou tardia das reaes inflamatrias: baixa locomoo; vida mais loga que os PMN. Macrfagos livres - Semelhantes aos macrfagos fixos, derivados de precursores na medula ssea, os quais geram moncitos circulantes. - Quando h uma reao inflamatria, ao migrarem para os tecidos, os moncitos diferenciam-se em macrfagos, clulas altamente especializada em fagocitose de microorganismos e outros corpos estranhos. IMPORTANTE: Secretam diversos mediadores, principalmente citocinas como o TNF, ILs, PAF, o fator de macrfagos quimiotxico para neutrfilos concentram-se em inflamaes pela ao do MIF, citocina sintetizada por clulas ativadas.

IMPORTANTE: Se os macrfagos se fundem clulas gigantes. IMPORTANTE: Macrfago a clula principal do granuloma, tipo especial de inflamao crnica ou persistente. - MUITO IMPORTANTE- Neutrfilos Primeiras 6 a 24 horas - Linfcitos e clulas derivadas de moncitos (macrfagos) 24 a 48 horas neutrfilos se locomovem rpido vida mdia dos neutrfilos curta (menos de 48h) clulas MN em geral possuem vida mdia mais longa que a PMN Fatores quimiotxicos para neutrfilos e moncitos podem ser ativados em tempos diferentes da reao H excees, como infeces virais, na nefrite intersticial da leptospirose canina (linfcitos ficam em grande nmero desde o incio) Quimiotaxia - Acmulo de leuccitos no local de adeso ocorre ou da liberao Ou da ativao de mediadores qumicos com atividade quimiotxica sobre essas clulas. Agentes quimiotxicos - Endgenos (derivados de plasmas ou clulas) - exgenos


Endgenos do plasma C5a e C5a desoxiarginina so os mais importantes. C5a altamente quimiotxico para neutrfilos, eosinfilos, basfilos e moncitos. liberado pela ativao do complemento ou pela clivagem direta pela tripsina, proteases bacterianas e enzimas dos lisossomas e macrfagos. Aumenta tambm a adeso de leuccitos ao endotlio (expresso de molculas de adeso dos leuccitos) Fibrinognio. Endgenos de clulas - LTB4: induz a adeso de leuccitos ao endotlio e quimiotaxia. - PAF (fator ativador de plaquetas): aumenta adesividade de leuccitos ao endotlio e quimiotaxia. Provm de basfilos, neutrfilos, moncitos e at do endotlio. - Citocinas: IL-1 e TNF. TNF produzido por vrias clulas, quando essas so estimuladas por injrias fsicas, toxinas ou processos inflamatrios. IL1 e TNF Induzem sntese de molculas de adeso de superfcie (neutrfilos, moncitos e linfcitos) induzem tambm a produo de PAF e proliferao de fibroblastos. - Constituintes lisossomais quimiotaxia Exgenos - Lectinas -Oligopeptdeos simples: derivados de bactrias como E. coli e Staphilococus aureus. Ativao leucocitria: Resposta induzida no leuccito por micrbios, produtos de clula necrtica, complexo antgeno-anticorpo e citocina - Produo metablica do cido araquidnico - Degranulao e secreo de enzimas lisossomais e ativao da cascata oxidativa - Secreo de citocina que amplifica e regula a reao inflamatria - Modulao da molcula de adeso leucocitria Os leuccitos estendem pseudpodes com expresso de molculas de adeso (integrinas), que ligam ECM durante a quimiotaxia Fagocitose - Reconhecimento e ligao Microorganismos podem ser recobertos de opsoninas fragmentos de Fc de imunoglobulinas E fragmentos de complemento de C3b Manose de macrfagos e receptores de varredura tambem so importantes nesse reconhecimento para a fagocitose


Sistema de complemento Forma em que essa fagocitose vai ser reconhecida nas suas principais formas (?) Principalmente atravs do fator ativador do complemento

Depois haver a captura desses componentes Circula essa partcula, captura-o e fagocita Esses vacolo vai se ligar a elementos que j existem, os lisossomos e vai formar os fagolisossomos A destruio e degradao de partculas depende de reaes de O2. Lisozima e proteases capazes de destruir esses agentes Reaes interoxidativas (intermedirios oxidativos de O2, os radicais livres) Os principais deles so superxido gua oxigenada Oxigenio singlet Radical hidroxil Isso culmina coma formao de hipocloreto (alvejante poderoso) A presena de vasodilatao, sangue e estase nesse local permite com que a reao melhore, inclusive a capacidade desses leuccitos. Isso ocorre principalmente atravs De 2O2+ NADPH Radical de oxignio No a nica, mas a principal...

Isso pode no ser suficiente, porm h a uma srie de outros agentes que podem atuar ainda


MPO converte perxido de hidrognio hipocloreto

Todo esse mecanismo deve funcionar de forma integrada para que a reao de resposta a um patgeno ocorre bem.. Existe um sistema de complemento de enzimas Um sistema que faz formao de radicais livres de O2 Um sistema de granulos que est no citoplasma - Se isso funciona bem h reao inflamatria. Pode ocorrer uma destruio dessas clulas e liberao das enzimas e de radicais livres, ou seja, o processo que era inicialmente de defesa passa ser um processo de ataque e leso aos tecidos

Um exemplo mais claro que temos disso quando temos uma inflamao no pncreas, visto que na destruio de alguns tecidos pancreticos (que tambm contm enzimas). Nas pancreatites necro-hemorrgicas h leses de vasos, no propriamente do leuccito, mas a leso secundria atuao do leuccito...

De forma geral isso no ocorre nos processos que ocorrem no dia-a-dia

FAGOCITOSEClulas em fases diversas de degradao, sendo algumas destrudas. Quando ele atuou h sinal para sua degradao. Dificilmente se diz vendo uma lmina qual o agente est atuando. Para isso faz cultura e pesquisa direta, visto que na lmina no d para identificar propriamente...

Se o processo um processo de defesa, se ele no funciona, os indivduo tem um risco de vida! Fungos, bactrias Clinicamente mais comum a supresso de medula ssea, com a consequente diminuio do nmero de clulas (leucopenia), em consequncia de infiltrao por neoplasia ou quimioterapia, resultando em mielo-supresso perda de expresso de integrina 2 por defeito de CD18Pgina 37 de Pato prova 1

LAD 1 -> perda de expresso de integrina 2 por defeito de CD18 LAD2 sialil lewis X reconhecimento de adeso dos leuccitos ao endotlio prejudicada. Incapacidade de agregao Leuccitos no saem do sistema circulatrio Contagem de leuccitos podem ser muito alta (geralmente maiores que o dobro) Indivduos que fazem frequentemente periodontites severas

- Doena granulomatosa Crnica uma doena que faz granulomas porque como o processo inflamatrio no ocorre propriamente os microorganismos no so destrudos, assim o indivduo tenta fazer um outro processo de defesa, que a produo do granuloma.. Assim, esse indivduo tem infeco recorrentes (principalemnte para alguns agentes) Como esse sistema oxidase responsvel por febre, esses sinais no ocorrem mas h a formao do granuloma. DOENA GRANULOMATOSA CRNICA Defeito do sistema NADPH oxidase - Defeito de mieloperoxidase A deficincia na maior parte das vezes no associada doena, visto que h outros mecanismos funcionando. Porm, alguns pacientes como os que sofrem de Defeito da Mieloperoxidase so mais suscetveis a infeces (Candida)

TERMINO DA RESPOSTA INFLAMATRIA AGUDA Em tese como e um processo de retroalimentao pode continuar Porm o organismo tem a capacidade de fazer isso Se conhece muito mais como o processo se inicia do que como termina Neutrfilos tem um tempod e vida muito curto Fora da circualo no duram mais que um dia (apoptose) H ainda outras clulas que no incio do processo inflamatrio j comeam a indicar que o processo deve ser contido, ou seja, j passa a ter produo de alguns elementos que so tambm antiinflamatrios (citocinas antiinflamatrias) - As citocinas so importantes agentes para o estmulo da resposta inflamatria, porem, algumas delas so antiinflamatrias, principalmente a IL-10, tentando conter o processo. A IL-1 importante para resposta inflamatria. H inmeras outras vias que no conhecemos muito bem.. Como termina? resoluo completa sem leso de tecidos. Se esses tecidos tem capacidade de se reproduzir teremos uma resoluo completa Pneumonia lobarPgina 38 de Pato prova 1

Pneumonia lobar se h agresso do tecido alvo pode haver formao de abscessos (pus), ou seja, o processo no resolvido completamente, porm h fibrose. Essa cicatriz tambm uma forma de cura, porm o tecido no o mesmo Pode ser que no consigamos destruir o processos Pode evoluir para o processo de inflamao crnica Aspectos morfolgicos da inflamao aguda Serosa Liberao de elementos do plasma fluidos Rico em protenas e pobre em clulas Ocorre principalmente nas serosas Peritonites, sinovites agudas Caracteriza-se inicialmente com uma dilatao vascular CONJUNTIVITE Catarral Fenomenos que ocorrem em mucosas, restos de clulas mortas e tambem produa de muco reas com membranas mucosas Inversos + gripes Fibrinosa Fibrina um fator importante na cascata de coagulao, inclusive para conter o agente infeccioso. Propiciona uma estrada para caminho do leuccito Se tiver mutia fibrina, vai ter que retirar tudo.. Normalmente termina comalgum grau de adeso e fibrosa Doenas com essa caracterstica Pericardite aguda H produo muitogrande de fibrina e se pegar a necrpsia quando a fibrina ainda no est resolvida, quando tenta separar o pericrdio do endocdio Aspecto de po com panteiga no consegue separar as duas metades Hemorrgica Muita leso de vasos, primria ou segundrias Processo em que h leso de outros elemtnos Septicemias pode haver coagulao intraelular disseminada. Inflamao supurativa (purulenta) Se houver formao de pus com aderncias e abscessos forma empiemas se estiver dentro de uma cavidade fechada que no seja neoformada Grande quiantidade de restos celulares associados a outros elementos formados ali Clssico de um processo inflamatrio agudo Como h grande quantidade de enzimas e liquefao, h formao do pus Pus pode ficar delimeitado por um tecidos de granulaa e h a formaa de um abseceessoPgina 39 de Pato prova 1

Pus pode ficar delimeitado por um tecidos de granulaa e h a formaa de um abseceesso Ou pode ficar localizado numa cavidade em que j existia, que o empiema

Pode haver por exemplo o empiema de vescula ou de apndice Se h agentes agressivos presentes nessa cavidade fechada, o organismo no consegue chegar nesse local. Do ponto de vista morfolgico e clnico o processo agudo o que dura poucos dias No abscesso pode durar bastante tempo, porque precisa fazer o processo de granulao

Inflamao Flegmonosa infitlraos de clulas no interstcio sem que forme uma cavidade. Por entre os tecidos celulites so um exemplo disso Geralmente so leses brandas, mal demarcadas, depende da quantidade de vaso presente (mais quente ou mais frio) isso pode produzir.

Infeces por stafilococcus costumam formar abscessos (piognica)

Inflamao membranosa - Dfiteria forma uma membrana nesse processo Esse processo membranoso no mutio diferente do processo fibrinoso, e aqui h umutio mais resto celular que no ouro - Inflamao pseudo membranosa ocorre com uma frequencia muito grande em intestino,q uando os indivduos so infectados por clostridium difficilee usam antibitico de alto espectro A descrio a mesma da inflamao membranosa. Pode ocorrer em crianas recm-natas e levar o indivduo a bito. Inflamao necrotizante (gangrenosa) Alta presso por edema pdoe levar a ocluso vascular e trombose, o que pode resultar em disseminao de uma necrose septica do rgo A combinao de necrose e putretfao bact.. PEGAR NOS SLIDES Infalamo nos tecidos avasculares tecidos que podem sofrer inflamao apesar de no ter vasos. Crnea, cartilagem, e as vvulas cardacas em sua maior parte isso poque ques tem tecidos vascularizados nas vizinhanas Processo cresce e vai comear a produzir vasos nessas estruturas Nas vlvulas, elas passam a poder sofrer de processos inflamatrios mais antigos e, nesse caso apesar de essas valvulites serem agudas, elas surgem a partir dos processo crnico (granulaO))

Efeitos da inflamao aguda Efeitos locais geralmente benficos (destruio dos mo por exemplo) Algumas vezes eles parecem no servir para uma funo bvia.


Efeitos benficos Presena de fluidos e restos celular - Diluio de toxinas (mais fludos, menos toxina) - Presena de anticorpos Permite que anticorpos cheguem a esse local - Pode transportar drogas farmacuticas Formao de fibrina - Impede movimento de microorganismos e serve para formao de reparo Conduo de nutrientes e O2. Essa chegada de nutrientes e O2 so um dos fatores que facilitam Estimulao de resposta imune - A drenagem de fluido do exsudado para lifticos carreia esses...

Efeitos malficos Liberao de enzimas Digesto de tecidos normais Edema Edema de tecidos agudamente inflamados pode ser danoso Dependendo do local pode ser mais ou menos grave! Resposta inflamatria inapropriada Crise asmtica Febre do feno

Efeitos sistmicos da inflamao - Alteraes sistemicas associadas ifnalamo so coletivamente denominadas de respota da fase agudas - Nos casos graves sndrome de resposta inflamatria aguda Efeitos ssistmicos da inflama aguda.

IMPORTANTE RECRUTAMENTO DE LEUCCITOS PARA OS STIOS DE INFLAMAO - LEUCCITO DE BOA NO SANGUE - TEM LIGANTE DE SELECTINA OCORRE ATIVAO ENDOTELIAL, ATRAVS DA ESTIMULAO POR IL1 E TNF PRODUZIDOS POR MACRFAGOS E MASTCITOS (os quais querem pegar as bactrias). Tem tambm outras quimiocinas Endotelio ativado ento passa a expressar certas molculas - P-SELECTINA - E-SELECTINA


I-CAM-1LEUCCITO SOFRE ROLAMENTO (LIGA-SE COM SELECTInA) DEPOIS PASSA A SER ATIVADO, ATRAVS DA LIGAO COM O RECEPTOR DE QUIMIOCINA COM UMA QUIMIOCINA ADESO FORTE QUANDO LIGA I-CAM com A INTEGRINA 2. Comea transmigrao ou diapedese

QUIMIOTAXIA


Robbins inflamaosegunda-feira, 15 de agosto de 2011 19:13

PROVA 1 Kahio Kuntz MED UFSC 10.1

Acute and Chronic InflammationViso Geral Para viver um organismo precisa eliminar invasores, como patgenos, e tambm tecidos danificados. Essa funo feita por um complexo processo chamado inflamao

O que inflamao? - POR DEFINIO, uma resposta PROTETORA que visa ELIMINAR a causa inicial de dano celular, bem como as clulas necrticas e os tecidos que so consequncia do dano inicial. Como a inflamao faz isso? - Diluindo, destruindo, neutralizando agentes danosos (toxinas/microorganismos). - Estabelece uma srie de eventos visando isso, e que acabam curando e reparando os stios de dano.Qual a sua importncia? - Sem ela, as infeces no seriam resolvidas e as cicatrizes nunca se formariam. No contexto infeccioso, ela possui um grande papel protetor (imunidade inata).

Apesar de tudo parecer muito bonito, algumas vezes a reao inflamatria e o processo de reparo pode causar dano. O mesmo mecanismo que serve para eliminar micrbios e tecidos mortos tambm capaz de injuriar tecidos normais.

Pode haver patologia se ao for: - Muito forte (infeco severa, por exemplo) - Prolongada (agente resiste a cessar sua ao) - Inapropriada (contra auto-antgenos/antgenos no potencialmente danosos) As molculas e as clulas de defesa normalmente circulam no sangue, e o objetivo da inflamao lev-los at os tecidos danificados. Desempenham papel central na inflamao: protenas plasmticas, leuccitos, clulas da parede vascular, clulas e matrix extracelular do tecido conjuntivo adjacente.

Figura: componentes da inflamao e sua funo 1. Leuccitos polimorfo nucleares - eliminam micrbios e tecidos mortos 2. Protenas plasmticas: mediadores da inflamao; eliminao de micrbios; coagulao e mediadores da inflamao 3. Linfcitos: resposta imune 4. Mastcitos: fonte de mediadores: histamina e outros 5. Moncito Macrfago: eliminao dos micrbios, tecidos mortos; fonte de mediadores (citocina e outros); papel na resposta imune 6. Fibroblastos e protenas de matrix extracelular: reparo 7. Endotlio: Fonte de Mediadores (xido ntrico, citocinas e outros) A inflamao pode ser aguda ou crnica

A inflamao aguda se estabelece rapidamente e tem curta durao, indo desde poucos minutos at alguns poucos dias. caracterizado por exsudao de fluido e protenas plasmticos e um acmulo de neutrfilos (principais clulas brancas nessa inflamao)J a inflamao crnica demora mais para se instalar, sendo que sua durao maior (de dias at anos). Ela caracterizada pelo influxo de linfcitos e macrfagos, associado com a proliferao vascular e a fibrose.

Toda resposta inflamatria aguda segue uma resposta esteriotipada, na qual os vasos e os leuccitos so os principais participantes. quando o hospedeiro encontra um agente lesivo (como um micrbio) ou clulas mortas, os fagcitos que residem nesses tecidos tentam, inicialmente, eliminar esses agentes. Ao mesmo tempo, porm, fagcitos e outras clulas residentes reagem a presena desse agente/clula, levando liberao de diversas protenas e molculas lipdicas que funcionam como mediadores para a inflamao (podem tambm ser produzidos de protenas plasmticas que reagem a micrbios ou injria tissular). Alguns desses mediadores atuam nos vasos sanguneos adjacentes e promovem o efluxo de plasma e recrutam os leuccitos circulantes para o local onde est o agente agressor. Os leuccitos recrutados so ativados pelo agente agressor e por mediadores locais, sendo que


Os leuccitos recrutados so ativados pelo agente agressor e por mediadores locais, sendo que aps sua ativao tentam remover o agente agressor pela fagocitose. Esse leuccito ativo pode lesionar tecidos hospedeiros normais.

Caractersticas gerais da inflamao - Seus principais componentes so: Reao vascular e resposta celular - Ambos so ativados por mediadores que so derivados de protenas plasmticas e diversas clulas Passos da reao inflamatria -> Rs Reconhecimento do agente danoso Recrutamento de leuccitos Remoo do agente Regulao da resposta Resoluo (reparo) O resultado da inflamao aguda pode - Ou ser a eliminao do estmulo nocivo (declnio da reao e reparo do tecido danificado) - Ou a persistncia do dano, resultando em inflamao crnica

INFLAMAO AGUDA Defininao: uma resposta rpida ao dano ou a micrbios ou a ambos e a outras substncias estranhas que so destinadas a entregar leuccitos e protenas plasmticas ao local de dano

- Uma vez l, os leuccitos livram-se dos invasores e comeam o processo de digesto dos tecidos necrticos.Tem dois componentes bsicos: - Estmulo: pode ser desencadeada por uma grande variedade de estmulo, cada qual podendo ter sua caracterstica especfica, sendo alguns elementos comuns. Sero descritos abaixo.

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O principal local de manifestaes da inflamao aguda, comparado a um normal. H: 1- Vasodilatao e aumento do fluxo sanguneo, causando aquecimento (calor) e rubor. 2- extravasamento e deposio de protenas e fluidos plasmticos (edema) 3- Emigrao de leuccitos (principalmente neutrfilos) e acmulo no local da injria.Alteraes vasculares

Alteraes no calibre e no fluxo Mudanas nas vias circulatrias comeam rapidamente aps a infeco ou dano e podem se desenvolver em velocidades diferentes, dependendo da natureza e severidade do estmulo inicial para inflamao.

Inicialmente: vasoconstrio (segundos) Vasodilatao Aumento do fluxo sanguneo e enchimento dos capilares de sangue. Rubor e calor caracteristicamente vistos na inflamao aguda Capilares tornam-se mais permeveis Sada de fludo rico em protena do sangue e entrada no tecido Hemoconcentrao (sobram as hemcias) Sangue mais viscoso e tambm circulando a uma velocidade menor Estase sangunea (veias pequenas cheias de eritrcitos circulando lentamente) Conforme a estase se desenvolve, os leuccitos (neutrfilos, principalmente) comeam a acumular na superfcie endotelial Processo chamado de Marginao Primeiro passo na jornada atravs da parede vascular at o tecido intersticial.


Afinal, qual a diferena entre transudado e exsudado?? Transudado: Vasamento de lquido por conta de aumento na presso hidrosttica ou diminuio da presso coloidosmtica

J o exsudado formado na inflamao, visto que a permeabilidade aumenta como resultado de espaos interendoteliais maiores.- Na fase inicial da inflamao, a vasodilatao arteriolar e o aumento fluxo sanguneo levam a um aumento da fora hidrosttica, ocasionando assim uma mobilizao de fluidos do leito capilar para os tecidos. - Esse lquido chamado transudado, sendo na sua essncia lquido com pouqussima protena. Contudo, o transudado logo ofuscado pelo aumento na permeabilidade vascular, o qual permite o movimento te fluido rico em protena e at mesmo clulas, chamado de exsudado em direo ao interstcio.

- A perda de protena diminui a presso coloidosmtica e aumenta a presso intersticial de lquido. O resultado assim um fluxo maior de gua e ons para o meio extravascular, nos tecidos. O acmulo de fluidos chamado de edema. Exsudado tpico da inflamao. Qual a funo do exsudato plasmtico? Ele carrega substncias bactericidas, como anticorpos que atuam na opsonizao dessas bactrias. Carrega tambm componentes do sistema complemento, o qual comea a estimular o processo de cascata. Muitos mecanismos podem contribuir para aumentar a permeabilidade vascular na reao inflamatria aguda Embora eles sejam separveis, todos eles podem participar na resposta a um estmulo particular.- Resposta da circulao linftica - Se fala bastante das veias e capilares, porm o sistema linftico tambm participa da resposta. - Drenagem linftica responsvel por eliminao de pequena quantidade de fluido do interstcio. - Na inflamao essa funo aumenta, ajudando a drenar o edema, podendo por fim acabar equilibrando o fluido extravascular.

- Alm desse lquido, os linfcitos tambm podem retornar pela linfa. - Em diversas reaes inflamatria, especialmente na resposta a micrbios, o sistema linftico pode transportaro agente agressor. O sistema linftico pode tambm se tornar inflamado (de forma secundria), assim como os ndulos linfticos. Esses inflamados comumente mostram-se aumentados, devido a um aumento no nmero de linfcitos e fagcitos localizados (dentro?) no linfonodo. - Essas mudanas so chamadas de reao inflamatria ou linfadenite. - Para os clnicos, a presena de uma quantidade de tecido avermelhado (em forma de linha/caminho) prximo a uma ferida conta a histria da infeco no ferimento. Esse caminho segue o curso do sistema linftico, e diagnstico de linfangite. Pode ser acompanhado de aumento dos linfonodos que drenam a linfa, indicando linfadenite

- Contrao da clula endotelial levando a gaps intracelulares nas veias capilares so a causa mais comum para aumento da permeabilidade vascular.- um processo reversvel iniciado por: - Histamina - Bradicinina - Leucotrienos - Outros mediadores qumicos (muitos)

Como ocorre? - Mediadores especficos se ligam a seu receptor especfico (geralmente sua meia vida Baixa (15 a 30 minutos)) Chama-se resposta imediata transitria. Esse processo, como a adeso e migrao de leuccitos, ocorre predominantemente as vnulas.


- Outra resposta, mais lenta e prolongada (retrao das clulas endotelial mais lenda e prolongada) resulta de mudanas no citoesqueleto, podendo ser induzida por citocinas como o TNF e a IL-1. - Essa reao pode levar cerca de 4 a 6 horas para se desenvolver, desde o gatilho inicial e persiste por cerca de 24h ou mais. - Dano endotelial resulta no vazamento vascular causado pela necrose do endotlio e seu despreendimento - Leso direta da clula endotelial geralmente visto aps danos grandes (queimaduras e algumas infeces). Na maioria dos casos, o vazamento comea imediatamente aps o dano e persiste por muitas horas (ou dias), at que o vaso seja represado por um trombo ou reparado. - Portanto, essa reao chamada de reao prolongada atrasada, comeando com um atraso de 2 a 12 horas, mas que dura de horas at diversos dias, envolvendo capilares e veias. - Queimadura solar (depois de um dia de sol), certas toxinas bacterianas e irradiao X podem causar tal dano. Dano endotelial mediado por leuccitos pode ocorrer devido ao acmulo de leuccitos na parede de uma veia. - Leuccito ativado libera vrios mediadores txicos, que podem causar dano endotelial ou despreendimento endotelial.

- Fases do extravasamento (Lara Abdo): o Resposta imediata transitria - At 30 minutos - Ao de histaminas, bradicinina, neuropeptdio P e leucotrienos sobre o endotlio - Mecanismo: fendas no endotlio venular - Afeta vnulas, mas no capilares e arterolas OBS. Este e outros processos, como adeso e migrao de leuccitos, afetampredominantemente vnulas.

- Os mediadores se ligam a receptores e ativam vias de sinalizao celular que fosforilamprotenas como a miosina, provocando a contrao das clulas endoteliais e a separao das junes intercelulares. o Resposta tardia - 2 a 8 horas - Cininas, sistema complemento, citocinas e outros fatores. - Citocinas como IL-1, TNF e IFN- reorganizam o citoesqueleto, causando retrao e separao das clulas endoteliais (mecanismo). o Resposta prolongada - Mecanismo: extravasamento retardado prolongado - Mais visvel em leses necrotizantes - Estmulo nocivo causa dano direto ao endotlio Ex. queimadura por calor, radiao, raios ultravioleta e toxinas bacterianas... - Mecanismo exato desconhecido pode ser efeito das citocinas ou do agente que causou a leso. Reao vascular inflamao aguda Vasodilatao induzida por mediadores qumicos tais qual a histamina e a causa de eritema e de estase sangunea. O aumento da permeabilidade vascular mediado pela histamina, cininas e outros mediadores que produzem gaps entre as clulas endoteliais, induzindo tal fenmeno diretamente ou via leuccitos (dano endotelial???). O aumento da permeabilidade vascular permite que as protenas plasmticas e os leuccitos entrem em locais de infeco ou dano tecidual. Flui lquido a partir do sangue e isso resulta em edema.Vasodilation is induced by chemical mediators such as histamine (described later), and is the cause of erythema and stasis of blood flow.Increased vascular permeability is induced by histamine, kinins and other mediators that produce gaps between endothelial cells, by direct or leukocyte-induced endothelial injury, and by increased passage of fluids through the endothelium; increased vascular permeability allows plasma proteins and leukocytes to enter sites of infection or tissue damage; fluid leak through blood vessels results in edema

Eventos celulares: Recrutamento e ativao de leuccitos - Uma importante funo da resposta inflamatria entregar leuccito aos locais de dano e ativ-los. - Leuccitos ingerem agentes ofensivos, matam bactrias e outros micrbios e eliminam o tecido necrtico e substncias estranhas. - Um preo pago para isso que, uma vez ativado, eles podem induzir dano tecidual e inflamao prolongada, j que os mesmo produtos que destroem os micrbios podem tambm danificar tecidos normais do hospedeiro. - Portanto, a chave para o funcionamento normal dos leuccitos que as defesas do hospedeiro garantam que sejam recrutados e ativados os leuccitos apenas quando for necessrio, ou seja, em resposta a agentes invasores ou tecidos mortos. - Recrutamento de leuccitos A sequncia dos eventos no recrutamento dos leuccitos do lmen vascular para o espao extravascular consiste em 1- Marginao; adeso ao endotlio e "rolamento" atravs da parede vascular 2- Adeso ao endotlio de forma FIRME 3- Transmigrao entre as clulas endoteliais Esses trs fenmenos so mediados pela ligao de molculas de adeso complementares na superfcie dos leuccitos e do endotlio (abaixo). Mediadores qumicos atraentes e certas citocinas afetam esse processo, modulando a expresso na superfcie ou a avidez das molculas, e estimulando o movimento direcional dos leuccitos. 4- Migrao no tecido intersticial em direo ao estmulo quimiottico


Marginao e Rolamento

A migrao do leuccito atravs da parede vascular um processo complexo.O leuccito primeiro rola, depois se torna ativado;

ento adere ao endotlio, transmigra atravs do endotlio; perfura a membrana basal e migra em direo aos quimioatraentes, que vem do local de dano.- Molculas distintas tem papel predominante nos diferentes passos desse processo selectina no rolamento quimiocinas (geralmente ligadas a proteoglicanos) na ativao dos neutrfilos, a fim de aumentar a avidez das integrinas integrinas na adeso firme PECAM-1 na transmigrao ICAM-1 na adeso intracelular

Conforme o sangue flui atravs dos capilares at as veias ps capilares, as clulas circulantes so lanadas pelo fluxo laminar at a parede venosa. Adicionalmente, clulas sanguneas vermelhas (menores) tendem a se mover mais rpido que as brancas (maiores). Assim, os leuccitos so empurrados na parte de dentro do fluxo (coluna do centro axial) e portanto tem uma chance melhor de interagir com as clulas endoteliais, especialmente se houver estase. Processo de acmulo de leuccitos nas veias perifricas: marginao Subsequentemente, os leuccitos vo para a superfcie endotelial, ligando-se de forma transitria ao longo do caminho (rolamento)As fracas adeses que fazem o rolamento so mediada por molculas de selectina. Selectinas so receptores expressos nos leuccitos e no endotlio que contm um domnio extracelular que liga acar (lectina). Os 3 membros dessa famlia so: E-selectina (Endotlio); P-selectina (endotlio e plaquetas); L-selectina (Leuccitos)

Selectinas endoteliais so tipicamente expressas em nveis mais baixos ou no esto presentes de forma alguma em clulas normais. Elas tem sua produo estimulada aps mediadores especficos darem o sinal.Portanto, a ligao do leuccito bastante restrita para o endotlio, em stios onde tal sinal ocorreu, ou seja, stios de infeco ou onde h tecido danificado.

Endotlio no ativo: P selectina encontrada primariamente em depsitos intracelulares; se houver exposio a mediadores (por exemplo, a histamina ou a trombina, a ela se distribui para a superfcie celular onde ento facilitar a ligao do leuccito). O mesmo ocorre com a E-selectina.Adeso e transmigrao

O prximo passo a adeso de forma firme superfcie endotelial. Essa adeso ocorre mediada por ligantes na clula endotelial. Integrinas so glicoprotenas heterodimricas que tambm funcionam como receptores para matriz extracelular. INTEGRINAS So expressas normalmente no leuccito (na sua membrana plasmtica) numa forma em que no h uma afinidade muito grande e no adere ligantes de forma apropriada at que os leuccitos sejam ativados, o que ocorre a partir das quimiocinas. Elas so citocinas quimioatraentes, que so secretadas por muitas clulas nos locais de inflamao e que se apresentam ligadas superfcie endotelial (via proteoglicanos) Quando um leuccito encontra a quimiocina, ele ativado e as integrinas passam por uma mudana que faz com que adquiram uma afinidade bem grande.

TNF e IL1 ativam ao mesmo tempo o endotlio, aumentando a expresso de ligantes para as integrinas, entre os quais est ICAM, MAC1, VCAM, VLA-4...


Depois de passar pela superfcie endotelial, os leuccitos migram atravs da parede vascular das veias primariamente espremendo-se entre as junes intracelulares. Esse movimento chamado diapedese ocorre principalmente nas vnulas. Migrao dos leuccitos direcionada por quimiocinas produzidas no tecido extravascular, o qual estimula a movimentao dos leuccitos em direo de seu gradiente qumico.

Alm disso, PECAM1 medeia os eventos de ligao necessrios para atravessar o endotlio. Aps passar por ele, os leuccitos passam pela membrana basal pela degradao focal dela via colagenases.Quimiotaxia - Aps extravasamento do sangue, os leuccitos migram em direo ao local de infeco ou dano pelo gradiente qumico (quimiotaxia)

- Substncias endgenas e exgenas podem ser quimiotticas para os leuccitos: i. Produtos bacterianos (N-formilmetionina terminais notoriamente) ii. Citocinas, especialmente as quimiocinas iii. Componentes do sistema complemento, particularmente o C5a iv. Produtos da via lipoxigenase do metabolismo do cido araquidnico (Leucotrieno LTB4, notoriamente) Produzidos em resposta a infeco e dano tecidual, e durante reaes imunolgicas. Nesses casos, a infiltrao dos leuccitos resulta da ao de diversas combinaes de mediadores.

- Molculas quimiotticas se ligam a receptores especficos (7 domnios transmembrana - protena G) - Leuccitos movem-se atravs da extenso de pseudpodes que ancoram-se na matriz extracelular e depois empurram a clula para frente. - O tipo de leuccito que migra varia de acordo com: tempo decorrido desde o incio da resposta inflamatria tipo de estmulo. Na maioria dos casos de inflamao aguda: Neutrfilos predominam no infiltrado inflamatrio durante as primeiras 6 a 24h e depois so respostos das 24 a 48h.Por qu? + numerosos no sangue Respondem mais rapidamente a quimiocinas Podem se ligar mais firmemente a molculas de adeso que so rapidamente induzidas no endotlio Possuem baixa meia-vida (apoptose dentro de 24 a 48 horas) Moncito vive mais. Recrutamento dos Leuccitos para o local de inflamao Os leuccitos so recrutados do sangue para o interstcio, no local onde patgenos ou tecido lesado podem estar localizados e so ativados, passando a exercer suas funes. O recrutamento um processo com diversas etapas, que consistem: Fixao frouxa ao endotlio e rolamento (selectinas) Adeso firme ao endotlio (integrinas) Migrao atravs do espao intra-endotelial Diversas citocinas promovem a expresso de ligantes para selectinas e integrinas no endotlio, como o TNF e a IL-1, aumentando a avidez dessas integrinas pelos seus ligantes (quimiocinas) e promovem a migrao direcional dos leuccitos (tambm so quimiocinas).

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Muitas dessas citocinas so produzidas pelos macrfagos teciduais e outras clulas em resposta a patgenos ou tecidos lesados. Predominam os neutrfilos no incio da inflamao (no infiltrado inicial) e com o tempo h sua substituio pelos macrfagos/moncitos (clulas mononucleares)

Ativao dos leuccitos: Uma vez que os leuccitos tenham sido recrutados para o local da infeco ou necrose, eles devem ser


Uma vez que os leuccitos tenham sido recrutados para o local da infeco ou necrose, eles devem ser ativados passando a ter suas funes. Estmulo para ativao: Micrbios Produtos de clulas necrticas Muitos mediadores Os leuccitos expressam tipos diferenciados de receptores que sentem a presena de micrbios Receptores como o TLR, os quais reconhecem a endotoxina LPS, alm de diversos outros produtos bacterianos e virais. Receptores acoplados a protenas G, os quais reconhecem certos peptdeos das bactrias e tambm mediadores produzidos em resposta aos micrbios outros

Se esses receptores se ligam ao seu estimulador, h induo de grande nmeros de respostas no leuccitos que so parte de sua funo tpica de defesa e so agrupadas no termo geral que a ativao do leuccito. Essa ativao resulta em muitas funes aumentadas Fagocitose Morte e degradao dos micrbios Dano tecidual causado por leuccitos Secreo de citocinas, as quais estimulam a inflamao a ir adiante e tem importantes efeitos sistmicos Mecanismos efetores dos leuccitos Os leuccitos podem eliminar microorganismos e clulas mortas pela fagocitose, seguindo pela sua destruio nos fagolisossomos. A destruio causada por radicais (ROS ou NO) gerados nos leuccitos ativados e enzimas lisossomais.IMPORTANTE Enzimas e ROS podem ser liberados no meio extracelular.

- A fagocitose constitui de trs passos distintos e interrelacionados i. Reconhecimento e ligao de partcula ao leuccito ii. Engolfamento, com a posterior formao do vacolo fagoctico iii. Morte e degradao do material ingerido - Leuccitos se ligam e ingerem a maioria dos microorganismos e clulas mortas via receptores especficos da superfcie celular, os quais reconhecem ou os componentes dos microorganismos e clulas mortas ou protenas hospedeiras, chamadas de opsoninas, as quais revestem os micrbios e os direcionam para a fagocitose (processo chamado de opsonizao) - A mais importante opsoninas so: 1. Anticorpos IGG que se ligam a superfcie dos antgenos microbianos; 2. Produtos da quebra do C3 (protena do complemento) 3. Protenas plasmticas, chamadas colectinas, as quais se ligam a acares da parede celular. Essas opsoninas esto presentes no sangue, j prontas para revestir os micrbios ou seus produtos em resposta aos mesmos. Os leuccitos expressam receptores para opsoninas que facilitam a fagocitose rpida dos micrbios revestidos por elas. Esses receptores incluem o receptor Fc para IgG (chamado FcYRI), receptores do complemento 1 e 3 (CR1 e CR3) para fragmentos do complemento e C1q para as colectinas. Durante todo esse processo, h a produo de mediadores que amplificam a reao inflamatria, incluindo metablitos do cido araquidnico e citocinas.


Ativao dos leuccitos. H muitas classes diferentes de receptores na superfcie dos leuccitos que reconhecem diferentes estmulos. O receptor inicia a resposta que medeia a funo dos leuccitos. LPS primeiramente se liga protena ligante de LPS. A ligao de partculas opsonizadas desencadeia o engolfamento. Adicionalmente, o IgG encontra a frao FcBinding of opsonized particles triggers engulfment; in addition, IgG binding to FcR and binding of complement products to C3 receptors induces cellular activation that enhances degradation of ingested microbes. Membrana do vacolo formado se funde com a membrana do lisossomo e resulta num fago-lisossomo.Matando e degradando os micrbios Mecanismos destrutivos so ativados dentro dos leuccitos

O mais importante microbicida so as espcies reativas de oxignio e as enzimas lisossomais.A fagocitose estimula um aumento no consumo de O2, aumento do catabolismo da glicose, aumento da oxidao da mesma e produo de ROS.

A gerao de metablitos de O2 ocorre devido ativao rpida no leuccito da enzima NADPH oxicidase, a qual oxida o NADPH e, portanto, converte o radical oxignio em radical superxido O superxido convertido de forma espontnea em gua oxigenada.

Esses ROS atuam como radicais livres e destroem os micrbios. A quantidade de H2O2 produzido geralmente insuficiente para matar a maioria das bactrias, porm os lisossomos dos neutrfilos (grnulos azuroflicos) contm a enzima Mieloperoxidade MPO e na presena de aletos como o Cl-, o MPO converte a gua oxigenada em HOClHOCl, radical hipocloroso. Esse sim um oxidante poderoso e antimicrobiano potente, que mata a bactria pela halogenao ou pela peroxidao de protenas e lipdeos. Felizmente, a oxidase do fagcito s ativa aps a translocao da membrana do fagolisossomo para o meio citoslico, portanto acabando com muitas vesculas com produtos oxidativos/reativos armazenados, sem lesar o fagcito por si s. O H2O2 por fim levado a gua e O2 pela catalase, e os outros ROS tambm so degradados. NO tambm atua como os ROS Os microorganismos mortos so degradados pela ao de hidrolases (enzimas lisossmicas do leuccito), tendo grande importncia nessa a elastase.


Figure 2-7 Phagocytosis of a particle (e.g., a bacterium) involves (1) attachment and binding of the particle to receptors on the leukocyte surface, (2) engulfment and fusion of the phagocytic vacuole with granules (lysosomes), and (3) destruction of the ingested particle. iNOS, Inducible nitric oxide synthase; NO, nitric oxide; ROS, reactive oxygen species. It is important to note that in addition to ROS and enzymes, several other constituents of leukocyte granules are capable of killing infectious pathogens. These include bactericidal permeability-increasing protein (causing phospholipase activation and membrane phospholipid degradation), lysozyme (causing degradation of bacterial coat oligosaccharides), major basic protein (an important eosinophil granule constituent that is cytotoxic for parasites), and defensins (peptides that kill microbes by creating holes in their membranes).

Leukocyte-Induced Tissue Injury Leukocytes are important causes of injury to normal cells and tissues under several circumstances:In all these situations, the mechanisms by which leukocytes damage normal tissues are the same as the mechanisms involved in antimicrobial defense, because once the leukocytes are activated, their effector mechanisms do not distinguish between offender and host. During activation and phagocytosis, leukocytes may release toxic products not only within the phagolysosome but also into the extracellular space. The most important of these substances are lysosomal enzymes, present in the granules, and reactive oxygen and nitrogen species.

In fact, if unchecked or inappropriately directed against host tissues, leukocytes themselves become offenders.Leukocyte-dependent tissue injury underlies many acute and chronic human diseases (Table 2-2), as will become evident in the discussion of specific disorders throughout this book.

As part of a normal defense reaction against infectious microbes, when "bystander" tissues are injured. In some infections that are difficult to eradicate, such as tuberculosis and certain viral diseases, the host response contributes more to the pathology than does the microbe itself.As a normal attempt to clear damaged and dead tissues (e.g., after a myocardial infarction). Inflammation may prolong and exacerbate the injurious consequences of the infarction, especially upon reperfusion (Chapter 1).

When the inflammatory response is inappropriately directed against host tissues, as in certain autoimmune diseases, or when the host reacts excessively against non-toxic environmental substances, such as allergic diseases that induce asthma (discussed in Chapter 5). The contents of lysosomal granules are secreted by leukocytes into the extracellular milieu by several mechanisms. If the phagocytic vacuole remains transiently open to the outside before complete closure of the phagolysosome (regurgitation during feeding).If cells encounter materials that cannot be easily ingested, such as immune complexes deposited on immovable flat surfaces (e.g., glomerular basement membrane), the attempt to phagocytose these substances (frustrated phagocytosis) triggers strong leukocyte activation, and lysosomal enzymes are released into the surrounding tissue or lumen.Following phagocytosis of potentially injurious substances, such as urate crystals, which


or lumen.Following phagocytosis of potentially injurious substances, such as urate crystals, which damage the membrane of the phagolysosome.

Activated leukocytes, especially macrophages, also secrete many cytokines, which stimulate further inflammation and have important systemic effects, to be discussed later.

Defects in Leukocyte Function

Body_ID: HC002021 Since leukocytes play a central role in host defense, it is not surprising that defects in leukocyte function, both acquired and inherited, lead to increased susceptibility to infections, which may be recurrent and lifethreatening (Table 2-3). The most common causes of defective inflammation are bone marrow suppression caused by tumors and chemotherapy or radiation (resulting in decreased leukocyte numbers), and metabolic diseases such as diabetes (causing abnormal leukocyte functions).The genetic disorders, although individually rare, illustrate the imp

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