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Parecer do Grupo de Avaliação de Tecnologias em Saúde
GATS 33/07
Tema: Uso do palivizumabe em lactentes
prematuros
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I – Data
23/11/2007
II – Grupo de Estudo:
Dr. Álvaro Koenig e Dr. Carlos Augusto Cardim de Oliveira – Unimed SC
Ampliado e formatado pelo GATS – Unimed BH.
GATS: Silvana Márcia Bruschi Kelles; Dra. Izabel Cristina Alves Mendonça;
Dra. Christiane Guilherme Bretas; Dra. Lélia Maria A Carvalho; Mariza Cristina
Torres Talim; Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar.
III – Tema:
Palivizumabe (Synagis®) na prevenção de infecção respiratória por vírus
sincicial respiratório em prematuros e lactentes.
IV – Especialidade(s) envolvida(s):
Pediatria
V – Questão Clínica / Mérito:
Há benefício com o uso do anticorpo monoclonal palivizumabe na prevenção
e/ou atenuação do curso clínico da bronquiolite causada pelo vírus sincicial
respiratório? Esta medida profilática é custo-efetiva?
VI– Enfoque:
Prevenção
VII – Introdução:
Bronquiolite é uma infecção respiratória viral caracterizada por inflamação dos
bronquíolos, com manifestações clínicas de obstrução das vias aéreas. Febre,
tosse, sibilos expiratórios, taquipnéia, tiragem, apnéia e dispnéia são sinais e
sintomas proeminentes. A incidência é maior entre lactentes de 2 a 6 meses de
idade1.
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O vírus sincicial respiratório (VSR) está associado a 70% dos casos de
bronquiolite em geral, sendo responsável por quase 100% dos casos no
inverno.
A gravidade da doença está relacionada à prematuridade, baixo peso, doença
pulmonar crônica, cardiopatia congênita, imunodeficiência e idade < 6 meses,
sendo estes fatores de risco para aumento da morbimortalidade. O risco de
morte em 2 semanas é de 3,4% para pacientes com cardiopatia congênita e
3,5% para pacientes com doença pulmonar crônica (displasia bronco-
pulmonar) em comparação com os outros grupos1.
Medidas de prevenção da doença incluem precauções de contato e
imunoglobulina humana endovenosa anti-VSR ou anticorpo monoclonal
(palivizumabe).
Um aspecto crítico na prevenção do VSR em lactentes de alto-risco é a
educação dos pais e cuidadores sobre a importância de evitar a exposição do
lactente ao VSR. São medidas importantes: evitar ambientes de creche ou com
fumantes e higienização adequada das mãos sempre que alguém da família
apresente infecção respiratória.
Imunoglobulina humana endovenosa anti-VSR (RSV-IGIV) e palivizumabe são
medicamentos que atenuam a severidade da doença, sem, no entanto,
prevenir a infecção. Não apresentam, também, qualquer benefício no
tratamento de pacientes já com a infecção2.
Palivizumabe é uma imunoglobulina IgG1, glicoprotéica, murina, monoclonal
anti–F com atividade neutralizadora e inibidora de fusão contra o Virus Sincicial
Respiratório (VSR). Palivizumabe é administrado na dose de 15 mg/kg, 1 x ao
mês, durante 5 meses, por via intramuscular (maio a setembro)2.
VIII – Registro na ANVISA
105530231
Princípio ativo: Palivizumabe
Nome Comercial: Synagis® 50 ou 100 mg de pó liófilo injetável + solução
diluente 1 ml.
Vencimento do registro:03/2009
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IX – Metodologia
1. Bases de dados pesquisadas: Biblioteca Virtual em Saúde – BVS
(LILACS, MEDLINE e Biblioteca Cochrane), PubMed.
2. Descritores (DeCS) e Palavras-chave utilizadas: Vírus sincicial
respiratório humano-Respiratory syncytial virus, human, Infecções por vírus
respiratório sincicial-Respiratory syncytial virus infections, Infecções
respiratórias-Respiratory tract infections, Palivizumabe
3. Desenhos dos estudos procurados: ensaios clínicos randomizados e
controlados.
4. População incluída: crianças com idade inferior a dois anos, com
antecedente de prematuridade.
5. Período da pesquisa: 1998 a 2007.
6. Resultados da seleção bibliográfica:
[ x ] Estudos clínicos em humanos:
[ x ] estudos randomizados controlados: 02
[ x ] revisões sistemáticas: 02
[ x ] estudos não randomizados: estudo de série de casos: 09
[ x ] Revisões narrativas: 04
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Nível de Evidência Científica por Tipo de Estudo - “Oxford Centre for
Evidence-based Medicine” - última atualização maio de 2001XX
Grau de
Recomendação
Nível de
Evidência
Tratamento/
Prevenção – Etiologia
Diagnóstico
1A
Revisão Sistemática (com
homogeneidade)
de Ensaios Clínicos Controlados e
Randomizados
Revisão Sistemática (com
homogeneidade)
de Estudos Diagnósticos nível 1 Critério
Diagnóstico de estudos nível 1B, em
diferentes centros clínicos
1B Ensaio Clínico Controlado e
Randomizado com Intervalo de
Confiança Estreito
Coorte validada, com bom padrão de
referência Critério Diagnóstico testado em
um único centro clínico
A
1C Resultados Terapêuticos do tipo “tudo ou
nada”
Sensibilidade e Especificidade próximas
de 100%
2A Revisão Sistemática (com
homogeneidade)
de Estudos de Coorte
Revisão Sistemática (com
homogeneidade)
de estudos diagnósticos de nível > 2
2B
Estudo de Coorte (incluindo Ensaio
Clínico
Randomizado de Menor Qualidade)
Coorte Exploratória com bom padrão de
Referência Critério Diagnóstico derivado
ou validado em amostras fragmentadas
ou banco de dados
2C Observação de Resultados Terapêuticos
(outcomes research)
Estudo Ecológico
3A Revisão Sistemática (com
homogeneidade)
de Estudos Caso-Controle
Revisão Sistemática (com
homogeneidade)
de estudos diagnósticos de nível > 3B
B
3B Estudo Caso-Controle
Seleção não consecutiva de casos, ou
padrão de referência aplicado de forma
pouco consistente
C 4 Relato de Casos (incluindo Coorte ou
Caso-Controle de menor qualidade)
Estudo caso-controle; ou padrão de
referência pobre ou não independente
D 5 Opinião desprovida de avaliação crítica ou baseada em matérias básicas (estudo
fisiológico ou estudo com animais)
X – Principais estudos encontrados:
O estudo IMpact-RSV4 multicêntrico randomizado, duplo cego e placebo
controlado, avaliou o uso de palivizumabe ou placebo aplicados em dose única
mensal por 05 meses durante os meses de maior incidência do VSR. Foram
incluídas 1502 crianças (500 – placebo e 1002 palivizumabe). Critérios de
inclusão: prematuros < 35 semanas e com até 06 meses de idade ou crianças
< 2 anos, broncodisplásicas em uso de corticóide, oxigênio, broncodilatadores
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ou diuréticos. O seguimento foi realizado até 30 dias após a última dose do
medicamento e os desfechos avaliados foram taxa de hospitalização por VSR
(sorologia+) tempo de hospitalização, utilização de oxigênio suplementar,
permanência de UTI, utilização de ventilação mecânica e incidência de otite
média aguda.
A incidência de hospitalização por VSR foi de: (placebo x palivizumabe)
10,6% x 4,8 NNT 17 (total de pacientes)
8,1% x 1,8 NNT 16 (prematuros < 35 semanas)
12,8% x 7,9 NNT 20 (broncodisplásicos)
Total de dias de hospitalização por VSR por 100 crianças foi de 62,6 (placebo)
vs 36,4 (palivizumabe). Efeitos adversos foram semelhantes nos dois grupos.
Não houve diferença na incidência de ventilação mecânica (0,2% vs 0,7%, p=
0,280) e nem no número de dias de ventilação mecânica (1,7 dias vs 8,4 dias,
p= 0,210).
Comentário dos revisores:
Estudo clínico randomizado, duplo cego, multicêntrico, financiado pelo
fabricante. Tempo de seguimento curto (5 meses), sem avaliação do
desfecho principal mortalidade. NNT elevado para todos os subgrupos
analisados, o que torna a profilaxia onerosa, portanto, pouco custo-
efetiva.
No estudo de Feltes e colaboradores5 multicêntrico, randomizado, controlado
(placebo), duplo-cego foram incluídas 1287 crianças menores de 2 anos com
cardiopatia congênita com repercussão hemodinâmica, que receberam
palivizumabe ou placebo – 5 doses.
Houve redução estatisticamente significante da taxa de hospitalização de 9,7%
para 5,3% (NNT=22), assim como da redução de 56% no total de dias de
hospitalização. Não houve redução significativa na taxa de admissão em UTI,
tempo de permanência na UTI e necessidade e número de dias em ventilação
mecânica. Mortalidade não foi avaliada.
Comentário dos revisores:
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Estudo clínico randomizado, duplo cego, multicêntrico, financiado pelo
fabricante. Não houve avaliação do desfecho principal mortalidade.
Também neste estudo, observa-se NNT elevado, tornando a profilaxia
de custo muito elevado e sem repercussão sobre a taxa de admissão
em UTI, tempo de permanência em UTI ou na necessidade de
ventilação mecânica.
Revisão sistemática6 sobre o custo-efetividade do palivizumabe na profilaxia do
VSR, tendo como perspectiva o sistema de saúde inglês. Os autores concluem
que embora o palivizumabe seja seguro e eficaz na redução de hospitalização
por VSR, seu custo elevado excede qualquer ganho oriundo das menores
taxas de hospitalização. Seu uso somente será custo efetivo caso a taxa de
hospitalização por VSR seja de 31% (usualmente em torno de 10%).
Em outro estudo econômico7, usando modelo de análise de decisão, são
avaliadas as taxas incrementais de custo-efetividade da profilaxia de VSR com
palivizumabe. A perspectiva do estudo é societária. A taxa de desconto é de
3% ao ano. São computados os custos diretos e indiretos e avaliada a
qualidade de vida, considerando as probabilidades de hospitalização por VSR
bem como a de desenvolver asma após a bronquiolite.
Os dados de eficácia do palivizumabe são baseados no estudo IMpact4.
Os custos são expressos em dólares americanos de 2002. A análise de
sensibilidade mostra custos incrementais por QALY excessivamente altos em
todos os cenários avaliados e para todas as idades gestacionais entre 26 e 32
semanas.O custo por QALY somente é menor que US$ 200.000 quando a
eficácia do palivizumabe é de 95% e seu custo é reduzido a 25% do atual.
Análise farmacoeconômica do programa Medicaid da Carolina do Norte8 mostra
que o palivizumabe aumenta consideravelmente os custos diretos quando
aplicado a lactentes de moderado risco - prematuros de 32 a 35 semanas. O
custo para o sistema de saúde é de US$ 5117/criança com profilaxia versus
US$371/criança sem profilaxia, mesmo considerando a redução na taxa de
hospitalização verificada no estudo IMPACT4.
Estudo de coorte retrospectivo do Kansas Medicaid Program9 analisa os dados
de custo-efetividade do palivizumabe na estação de VSR de 1999-2000. Os
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custos da profilaxia foram 6,67 vezes maiores que os custos decorrentes da
infecção pelo VSR sem profilaxia.
Revisão sistemática10 dos estudos de custo efetividade do palivizumabe na
profilaxia da infecção pelo VSR mostra resultados variáveis e conflitantes,
sendo que a maioria considera o palivizumabe como não custo-efetivo quando
usado em conformidade com as indicações da American Academy of Pediatrics
(AAP). Em análise de subgrupo o autor mostra que estudos financiados pelo
fabricante reportaram maior custo-efetividade e economia de recursos com a
profilaxia, que os estudos sem financiamento da indústria (p=0,0002).
Em análise econômica11 do uso profilático de palivizumabe em crianças
cardiopatas foram usadas as probabilidades de hospitalização e de eficácia de
ensaio clinico de Feltes et al5 e uma coorte hipotética de 10000 pacientes. Foi
usado modelo de análise de decisão. A perspectiva foi societária, os custos
foram calculados em dólares de 2002 e a taxa de desconto foi de 3%.
Considerando a aplicação de 5 doses de palivizumabe para 5000 pacientes
cardiopatas e descontando os benefícios na redução de hospitalização, a
perda líquida para o sistema de saúde seria de US$ 20.415.373,00.
Avaliação de tecnologia em saúde da Nova Zelândia12 considerou o uso de
palivizumabe na profilaxia do VSR como agregadora de custo. O uso de
palivizumabe foi recomendado apenas para lactentes com doença pulmonar
crônica em uso de oxigênio domiciliar, seguido daqueles nascidos com < 28
semanas.
Em 2003 a AAP atualizou as recomendações para a profilaxia do VSR com
palivizumabe3.
1. Crianças menores de 02 anos com doença pulmonar crônica (displasia
broncopulmonar) que necessitaram de terapia com oxigênio suplementar,
broncodilatadores e corticóides nos 6 meses anteriores ao início da estação
de VSR.
2. Lactentes com IG menor 28 semanas e com até 12 meses de idade.
3. Lactentes com IG entre 29 a 32 semanas com até 06 meses de idade.
4. Lactentes com IG de 32 semanas + 01 dia, até 35 semanas + 0 dia,
menores de 06 meses e com dois ou mais fatores de risco:
Freqüentar creche ou berçário
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Irmãos em idade escolar
Exposição a ambientes poluídos
Anomalias congênitas das vias aéreas
Doenças neuromusculares graves
5. Crianças com idade até 02 anos com cardiopatia cianótica ou com
cardiopatia que necessita medicação para controle de insuficiência cardíaca ou
com cardiopatia associada com hipertensão pulmonar.
XII – Revisões normativas do Ministério da Saúde Não foram encontrados protocolos para tratamento ou profilaxia de doença
respiratória em prematuros ou lactentes.
XIII - Aspectos econômicos
Synagis® é apresentado em frasco ampola 100 mg. Comercializado por R$
4.977,84 (preço Brasíndice de novembro de 2007).
Admitindo-se os critérios da Associação Americana de Pediatria3, recomenda-
se a dose de 15 mg/kg para os seguintes casos:
1. Crianças menores de 02 anos com doença pulmonar crônica (displasia
broncopulmonar) que necessitaram de terapia com oxigênio suplementar,
broncodilatadores e corticóides nos 6 meses anteriores ao início da estação de
VSR.
2. Lactentes com idade gestacional (IG) menor 28 semanas e com até 12
meses de idade.
3. Lactentes com IG entre 29 a 32 semanas com até 06 meses de idade.
4. Lactentes com IG de 32 semanas + 01 dia, até 35 semanas + 0 dia,
menores de 06 meses e com dois ou mais fatores de risco:
a. Freqüentar creche ou berçário
b. Irmãos em idade escolar
c. Exposição a ambientes poluídos
d. Anomalias congênitas das vias aéreas
e. Doenças neuromusculares graves
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5. Crianças com idade até 02 anos com cardiopatia cianótica ou com
cardiopatia que necessita medicação para controle de insuficiência cardíaca ou
com cardiopatia associada com hipertensão pulmonar
Para o caso 1 (crianças com idade menor que 2 anos com displasia
broncopulmonar), considerando que esses pacientes utilizarão uma ampola por
mês durante 10 meses (5 no primeiro ano a 5 no segundo ano), o custo por
paciente, R$ 4.977,84 x 10 = R$ 49.778,40. De acordo com dados da pesquisa
de The IMpact-RSV Study Group 4, o NNT para essa situação é de 20
pacientes; seria necessário tratar 20 crianças para se evitar uma internação
hospitalar. O custo de tratamento dessas 20 crianças é R$ 995.488,00.
Para os caso 2, 3 e 4 (todos prematuros), considerando que esses pacientes
utilizarão o medicamento por 5 meses (primeiro ano de vida), o custo por
paciente seria R$ 24.889,20. Novamente utilizando os dados das pesquisas do
The IMpact-RSV Study Group 4, apesar de termos apenas os resultados para
IG menor ou igual a 35 semanas, o NNT é de 16. O custo com o medicamento
para diminuir a incidência e tempo de internação de uma criança desse grupo é
de R$ 398.227,20.
Para o caso 5, utilizando o estudo de Feltes e colaboradores5, considerando
que esses pacientes vão utilizar 10 doses do medicamento (5 no primeiro ano
e 5 no segundo) ao custo de R$ 49.778,40 por paciente e que o NNT para essa
situação é de 22, serão gastos R$1.095.124,80 para se impedir a internação
de uma criança.
Para todas as simulações acima vale lembrar que não houve ganho em
sobrevida, não houve redução na necessidade de ventilação mecânica nem de
internação em CTI.
XIV - Considerações finais:
O palivizumabe não previne a bronquiolite, mas apenas atenua a gravidade da
doença. O palivizumabe não reduz a mortalidade e nem a taxa de internação
em UTI dos pacientes com cardiopatia congênita grave.
As recomendações da AAP foram embasadas em apenas dois ensaios clínicos
de fase 3. Os dois estudos avaliaram a profilaxia para o VSR com o
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palivizumabe e mostraram somente diminuição na taxa de hospitalização por
VSR, sem diminuição da mortalidade 4,5.
No mesmo sentido, análises econômicas8,12 mostraram, em sua maioria, que a
profilaxia com palivizumabe não é custo efetiva quando aplicada a todos os
pacientes de risco arrolados nas recomendações da AAP.
A maioria dos estudos de custo-efetividade independentes, todos de países
desenvolvidos, conclui que a profilaxia com palivizumabe, descontando os
benefícios com a redução de hospitalização, é altamente onerosa para o
sistema de saúde.
XV - Parecer do GATS:
[X] Parecer não favorável
XVI – Referências Bibliográficas:
1. Lozano JM. Bronquiolite. In: British Medical Journal, organizador. Evidência clínica: conciso. 11a ed. Traduzido por Bolner AR. Porto Alegre: Artmed; 2005. p. 368-70.
2. Fuller H, Mar C. Immunoglobulin treatment for respiratory syncytial virus
infection (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, n. 2, 2007. Oxford: Update Software.
3. American Academy of Pediatrics. Committee on Infectious Diseases.
Committee on Fetus and Newborn. Revised indications for the use of palivizumab and respiratory syncytial virus immune globulin intravenous for the prevention of respiratory syncytial virus infections. Pediatrics 2003;112(6 Pt 1): 1442-6.
4. Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody,
reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. The IMpact-RSV Study Group. Pediatrics 1998;102(3 Pt 1): 531-7.
5. Feltes TF, Cabalka AK, Meissner HC, Piazza FM, Carlin DA, Top FH Jr et al.
Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus in young children with hemodynamically significant congenital heart disease. J Pediatr 2003;143(4): 532-40.
6. Embleton ND, Harkensee C, Mckean MC. Palivizumab for preterm infants.Is
it worth it? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90(4): F286-9.
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7. Elhassan NO, Sorbero ME, Hall CB, Stevens TP, Dick AW. Cost-effectiveness analysis of palivizumab in premature infants without chronic lung disease. Arch Pediatr Adolesc Med 2006;160(10): 1070-6.
8. Wegner S, Vann JJ, Liu G, Byrns P, Cypra C, Campbell W, et al. Direct cost
analyses of palivizumab treatment in a cohort of at-risk children: evidence from the North Carolina Medicaid Program. Pediatrics 2004;114(6): 1612-9.
9. Shireman TI, Braman KS. Impact and cost-effectiveness of respiratory
syncytial virus prophylaxis for Kansas medicaid's high-risk children. Arch Pediatr Adolesc Med 2002;156(12): 1251-5.
10. Kamal-Bahl S, Doshi J, Campbell J. Economic analyses of respiratory
syncytial virus immunoprophylaxis in high-risk infants. a systematic review. Arch Pediatr Adolesc Med 2002;156(10): 1034-41.
11. Yount LE, Mahle WT. Economic analysis of palivizumab in infants with
congenital heart disease. Pediatrics 2004;114(6): 1606-11. 12. Vogel AM, Lennon DR, Broadbent R, Byrnes CA, Grimwood K, Mildenhall
L,et al. Palivizumab prophylaxis of respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. J Paediatr Child Health 2002;38 (6): 550-4.
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Anexo I Resumo dos principais trabalhos analisados:
Autor e
desenho do
estudo
Número de
pacientes (n) População incluída
Desfecho principal
avaliado Resultados
Estudo IMpact (1998). ECR, multicêntrico. No. 4
1502 pacientes 500 placebo, 1002 palivizumabe
Lactentes �35 sem gestacional �6 m idade, �24 m idade c/ DPC que demandaram tto.(O2 suplementar, corticóide)
Hospitalização p/ infecção pelo VSR.
O uso do palivizumabe não mostrou redução significativa do no. de internações pelo VSR p=0,001. No modelo de regressão logística a idade gestacional não foi preditiva de hospitalização pelo VSR. Não houve diferença significativa entre a admissão em CTI (p=0,26 e nem quanto ao uso de ventilação mecânica e nem quanto aos dias de ventilação (p=0,210).
Feltes et al.(2003) ECR. No. 5
1287 pacientes
Crianças � 2 anos de idade, com cardiopatia congênita
Taxas de hospitalizações e número de dias de permanência
Redução na taxa das hospitalizações para os usuários de palivizumabe ou placebo 9,7% versus 5,3% (NNT=22) E redução de 56% nos dias de permanência.