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Parecer do Grupo de Avaliação de Tecnologias em Saúde GATS 33/07 Tema: Uso do palivizumabe em lactentes prematuros

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Parecer do Grupo de Avaliação de Tecnologias em Saúde

GATS 33/07

Tema: Uso do palivizumabe em lactentes

prematuros

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I – Data

23/11/2007

II – Grupo de Estudo:

Dr. Álvaro Koenig e Dr. Carlos Augusto Cardim de Oliveira – Unimed SC

Ampliado e formatado pelo GATS – Unimed BH.

GATS: Silvana Márcia Bruschi Kelles; Dra. Izabel Cristina Alves Mendonça;

Dra. Christiane Guilherme Bretas; Dra. Lélia Maria A Carvalho; Mariza Cristina

Torres Talim; Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar.

III – Tema:

Palivizumabe (Synagis®) na prevenção de infecção respiratória por vírus

sincicial respiratório em prematuros e lactentes.

IV – Especialidade(s) envolvida(s):

Pediatria

V – Questão Clínica / Mérito:

Há benefício com o uso do anticorpo monoclonal palivizumabe na prevenção

e/ou atenuação do curso clínico da bronquiolite causada pelo vírus sincicial

respiratório? Esta medida profilática é custo-efetiva?

VI– Enfoque:

Prevenção

VII – Introdução:

Bronquiolite é uma infecção respiratória viral caracterizada por inflamação dos

bronquíolos, com manifestações clínicas de obstrução das vias aéreas. Febre,

tosse, sibilos expiratórios, taquipnéia, tiragem, apnéia e dispnéia são sinais e

sintomas proeminentes. A incidência é maior entre lactentes de 2 a 6 meses de

idade1.

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O vírus sincicial respiratório (VSR) está associado a 70% dos casos de

bronquiolite em geral, sendo responsável por quase 100% dos casos no

inverno.

A gravidade da doença está relacionada à prematuridade, baixo peso, doença

pulmonar crônica, cardiopatia congênita, imunodeficiência e idade < 6 meses,

sendo estes fatores de risco para aumento da morbimortalidade. O risco de

morte em 2 semanas é de 3,4% para pacientes com cardiopatia congênita e

3,5% para pacientes com doença pulmonar crônica (displasia bronco-

pulmonar) em comparação com os outros grupos1.

Medidas de prevenção da doença incluem precauções de contato e

imunoglobulina humana endovenosa anti-VSR ou anticorpo monoclonal

(palivizumabe).

Um aspecto crítico na prevenção do VSR em lactentes de alto-risco é a

educação dos pais e cuidadores sobre a importância de evitar a exposição do

lactente ao VSR. São medidas importantes: evitar ambientes de creche ou com

fumantes e higienização adequada das mãos sempre que alguém da família

apresente infecção respiratória.

Imunoglobulina humana endovenosa anti-VSR (RSV-IGIV) e palivizumabe são

medicamentos que atenuam a severidade da doença, sem, no entanto,

prevenir a infecção. Não apresentam, também, qualquer benefício no

tratamento de pacientes já com a infecção2.

Palivizumabe é uma imunoglobulina IgG1, glicoprotéica, murina, monoclonal

anti–F com atividade neutralizadora e inibidora de fusão contra o Virus Sincicial

Respiratório (VSR). Palivizumabe é administrado na dose de 15 mg/kg, 1 x ao

mês, durante 5 meses, por via intramuscular (maio a setembro)2.

VIII – Registro na ANVISA

105530231

Princípio ativo: Palivizumabe

Nome Comercial: Synagis® 50 ou 100 mg de pó liófilo injetável + solução

diluente 1 ml.

Vencimento do registro:03/2009

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IX – Metodologia

1. Bases de dados pesquisadas: Biblioteca Virtual em Saúde – BVS

(LILACS, MEDLINE e Biblioteca Cochrane), PubMed.

2. Descritores (DeCS) e Palavras-chave utilizadas: Vírus sincicial

respiratório humano-Respiratory syncytial virus, human, Infecções por vírus

respiratório sincicial-Respiratory syncytial virus infections, Infecções

respiratórias-Respiratory tract infections, Palivizumabe

3. Desenhos dos estudos procurados: ensaios clínicos randomizados e

controlados.

4. População incluída: crianças com idade inferior a dois anos, com

antecedente de prematuridade.

5. Período da pesquisa: 1998 a 2007.

6. Resultados da seleção bibliográfica:

[ x ] Estudos clínicos em humanos:

[ x ] estudos randomizados controlados: 02

[ x ] revisões sistemáticas: 02

[ x ] estudos não randomizados: estudo de série de casos: 09

[ x ] Revisões narrativas: 04

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Nível de Evidência Científica por Tipo de Estudo - “Oxford Centre for

Evidence-based Medicine” - última atualização maio de 2001XX

Grau de

Recomendação

Nível de

Evidência

Tratamento/

Prevenção – Etiologia

Diagnóstico

1A

Revisão Sistemática (com

homogeneidade)

de Ensaios Clínicos Controlados e

Randomizados

Revisão Sistemática (com

homogeneidade)

de Estudos Diagnósticos nível 1 Critério

Diagnóstico de estudos nível 1B, em

diferentes centros clínicos

1B Ensaio Clínico Controlado e

Randomizado com Intervalo de

Confiança Estreito

Coorte validada, com bom padrão de

referência Critério Diagnóstico testado em

um único centro clínico

A

1C Resultados Terapêuticos do tipo “tudo ou

nada”

Sensibilidade e Especificidade próximas

de 100%

2A Revisão Sistemática (com

homogeneidade)

de Estudos de Coorte

Revisão Sistemática (com

homogeneidade)

de estudos diagnósticos de nível > 2

2B

Estudo de Coorte (incluindo Ensaio

Clínico

Randomizado de Menor Qualidade)

Coorte Exploratória com bom padrão de

Referência Critério Diagnóstico derivado

ou validado em amostras fragmentadas

ou banco de dados

2C Observação de Resultados Terapêuticos

(outcomes research)

Estudo Ecológico

3A Revisão Sistemática (com

homogeneidade)

de Estudos Caso-Controle

Revisão Sistemática (com

homogeneidade)

de estudos diagnósticos de nível > 3B

B

3B Estudo Caso-Controle

Seleção não consecutiva de casos, ou

padrão de referência aplicado de forma

pouco consistente

C 4 Relato de Casos (incluindo Coorte ou

Caso-Controle de menor qualidade)

Estudo caso-controle; ou padrão de

referência pobre ou não independente

D 5 Opinião desprovida de avaliação crítica ou baseada em matérias básicas (estudo

fisiológico ou estudo com animais)

X – Principais estudos encontrados:

O estudo IMpact-RSV4 multicêntrico randomizado, duplo cego e placebo

controlado, avaliou o uso de palivizumabe ou placebo aplicados em dose única

mensal por 05 meses durante os meses de maior incidência do VSR. Foram

incluídas 1502 crianças (500 – placebo e 1002 palivizumabe). Critérios de

inclusão: prematuros < 35 semanas e com até 06 meses de idade ou crianças

< 2 anos, broncodisplásicas em uso de corticóide, oxigênio, broncodilatadores

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ou diuréticos. O seguimento foi realizado até 30 dias após a última dose do

medicamento e os desfechos avaliados foram taxa de hospitalização por VSR

(sorologia+) tempo de hospitalização, utilização de oxigênio suplementar,

permanência de UTI, utilização de ventilação mecânica e incidência de otite

média aguda.

A incidência de hospitalização por VSR foi de: (placebo x palivizumabe)

10,6% x 4,8 NNT 17 (total de pacientes)

8,1% x 1,8 NNT 16 (prematuros < 35 semanas)

12,8% x 7,9 NNT 20 (broncodisplásicos)

Total de dias de hospitalização por VSR por 100 crianças foi de 62,6 (placebo)

vs 36,4 (palivizumabe). Efeitos adversos foram semelhantes nos dois grupos.

Não houve diferença na incidência de ventilação mecânica (0,2% vs 0,7%, p=

0,280) e nem no número de dias de ventilação mecânica (1,7 dias vs 8,4 dias,

p= 0,210).

Comentário dos revisores:

Estudo clínico randomizado, duplo cego, multicêntrico, financiado pelo

fabricante. Tempo de seguimento curto (5 meses), sem avaliação do

desfecho principal mortalidade. NNT elevado para todos os subgrupos

analisados, o que torna a profilaxia onerosa, portanto, pouco custo-

efetiva.

No estudo de Feltes e colaboradores5 multicêntrico, randomizado, controlado

(placebo), duplo-cego foram incluídas 1287 crianças menores de 2 anos com

cardiopatia congênita com repercussão hemodinâmica, que receberam

palivizumabe ou placebo – 5 doses.

Houve redução estatisticamente significante da taxa de hospitalização de 9,7%

para 5,3% (NNT=22), assim como da redução de 56% no total de dias de

hospitalização. Não houve redução significativa na taxa de admissão em UTI,

tempo de permanência na UTI e necessidade e número de dias em ventilação

mecânica. Mortalidade não foi avaliada.

Comentário dos revisores:

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Estudo clínico randomizado, duplo cego, multicêntrico, financiado pelo

fabricante. Não houve avaliação do desfecho principal mortalidade.

Também neste estudo, observa-se NNT elevado, tornando a profilaxia

de custo muito elevado e sem repercussão sobre a taxa de admissão

em UTI, tempo de permanência em UTI ou na necessidade de

ventilação mecânica.

Revisão sistemática6 sobre o custo-efetividade do palivizumabe na profilaxia do

VSR, tendo como perspectiva o sistema de saúde inglês. Os autores concluem

que embora o palivizumabe seja seguro e eficaz na redução de hospitalização

por VSR, seu custo elevado excede qualquer ganho oriundo das menores

taxas de hospitalização. Seu uso somente será custo efetivo caso a taxa de

hospitalização por VSR seja de 31% (usualmente em torno de 10%).

Em outro estudo econômico7, usando modelo de análise de decisão, são

avaliadas as taxas incrementais de custo-efetividade da profilaxia de VSR com

palivizumabe. A perspectiva do estudo é societária. A taxa de desconto é de

3% ao ano. São computados os custos diretos e indiretos e avaliada a

qualidade de vida, considerando as probabilidades de hospitalização por VSR

bem como a de desenvolver asma após a bronquiolite.

Os dados de eficácia do palivizumabe são baseados no estudo IMpact4.

Os custos são expressos em dólares americanos de 2002. A análise de

sensibilidade mostra custos incrementais por QALY excessivamente altos em

todos os cenários avaliados e para todas as idades gestacionais entre 26 e 32

semanas.O custo por QALY somente é menor que US$ 200.000 quando a

eficácia do palivizumabe é de 95% e seu custo é reduzido a 25% do atual.

Análise farmacoeconômica do programa Medicaid da Carolina do Norte8 mostra

que o palivizumabe aumenta consideravelmente os custos diretos quando

aplicado a lactentes de moderado risco - prematuros de 32 a 35 semanas. O

custo para o sistema de saúde é de US$ 5117/criança com profilaxia versus

US$371/criança sem profilaxia, mesmo considerando a redução na taxa de

hospitalização verificada no estudo IMPACT4.

Estudo de coorte retrospectivo do Kansas Medicaid Program9 analisa os dados

de custo-efetividade do palivizumabe na estação de VSR de 1999-2000. Os

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custos da profilaxia foram 6,67 vezes maiores que os custos decorrentes da

infecção pelo VSR sem profilaxia.

Revisão sistemática10 dos estudos de custo efetividade do palivizumabe na

profilaxia da infecção pelo VSR mostra resultados variáveis e conflitantes,

sendo que a maioria considera o palivizumabe como não custo-efetivo quando

usado em conformidade com as indicações da American Academy of Pediatrics

(AAP). Em análise de subgrupo o autor mostra que estudos financiados pelo

fabricante reportaram maior custo-efetividade e economia de recursos com a

profilaxia, que os estudos sem financiamento da indústria (p=0,0002).

Em análise econômica11 do uso profilático de palivizumabe em crianças

cardiopatas foram usadas as probabilidades de hospitalização e de eficácia de

ensaio clinico de Feltes et al5 e uma coorte hipotética de 10000 pacientes. Foi

usado modelo de análise de decisão. A perspectiva foi societária, os custos

foram calculados em dólares de 2002 e a taxa de desconto foi de 3%.

Considerando a aplicação de 5 doses de palivizumabe para 5000 pacientes

cardiopatas e descontando os benefícios na redução de hospitalização, a

perda líquida para o sistema de saúde seria de US$ 20.415.373,00.

Avaliação de tecnologia em saúde da Nova Zelândia12 considerou o uso de

palivizumabe na profilaxia do VSR como agregadora de custo. O uso de

palivizumabe foi recomendado apenas para lactentes com doença pulmonar

crônica em uso de oxigênio domiciliar, seguido daqueles nascidos com < 28

semanas.

Em 2003 a AAP atualizou as recomendações para a profilaxia do VSR com

palivizumabe3.

1. Crianças menores de 02 anos com doença pulmonar crônica (displasia

broncopulmonar) que necessitaram de terapia com oxigênio suplementar,

broncodilatadores e corticóides nos 6 meses anteriores ao início da estação

de VSR.

2. Lactentes com IG menor 28 semanas e com até 12 meses de idade.

3. Lactentes com IG entre 29 a 32 semanas com até 06 meses de idade.

4. Lactentes com IG de 32 semanas + 01 dia, até 35 semanas + 0 dia,

menores de 06 meses e com dois ou mais fatores de risco:

Freqüentar creche ou berçário

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Irmãos em idade escolar

Exposição a ambientes poluídos

Anomalias congênitas das vias aéreas

Doenças neuromusculares graves

5. Crianças com idade até 02 anos com cardiopatia cianótica ou com

cardiopatia que necessita medicação para controle de insuficiência cardíaca ou

com cardiopatia associada com hipertensão pulmonar.

XII – Revisões normativas do Ministério da Saúde Não foram encontrados protocolos para tratamento ou profilaxia de doença

respiratória em prematuros ou lactentes.

XIII - Aspectos econômicos

Synagis® é apresentado em frasco ampola 100 mg. Comercializado por R$

4.977,84 (preço Brasíndice de novembro de 2007).

Admitindo-se os critérios da Associação Americana de Pediatria3, recomenda-

se a dose de 15 mg/kg para os seguintes casos:

1. Crianças menores de 02 anos com doença pulmonar crônica (displasia

broncopulmonar) que necessitaram de terapia com oxigênio suplementar,

broncodilatadores e corticóides nos 6 meses anteriores ao início da estação de

VSR.

2. Lactentes com idade gestacional (IG) menor 28 semanas e com até 12

meses de idade.

3. Lactentes com IG entre 29 a 32 semanas com até 06 meses de idade.

4. Lactentes com IG de 32 semanas + 01 dia, até 35 semanas + 0 dia,

menores de 06 meses e com dois ou mais fatores de risco:

a. Freqüentar creche ou berçário

b. Irmãos em idade escolar

c. Exposição a ambientes poluídos

d. Anomalias congênitas das vias aéreas

e. Doenças neuromusculares graves

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5. Crianças com idade até 02 anos com cardiopatia cianótica ou com

cardiopatia que necessita medicação para controle de insuficiência cardíaca ou

com cardiopatia associada com hipertensão pulmonar

Para o caso 1 (crianças com idade menor que 2 anos com displasia

broncopulmonar), considerando que esses pacientes utilizarão uma ampola por

mês durante 10 meses (5 no primeiro ano a 5 no segundo ano), o custo por

paciente, R$ 4.977,84 x 10 = R$ 49.778,40. De acordo com dados da pesquisa

de The IMpact-RSV Study Group 4, o NNT para essa situação é de 20

pacientes; seria necessário tratar 20 crianças para se evitar uma internação

hospitalar. O custo de tratamento dessas 20 crianças é R$ 995.488,00.

Para os caso 2, 3 e 4 (todos prematuros), considerando que esses pacientes

utilizarão o medicamento por 5 meses (primeiro ano de vida), o custo por

paciente seria R$ 24.889,20. Novamente utilizando os dados das pesquisas do

The IMpact-RSV Study Group 4, apesar de termos apenas os resultados para

IG menor ou igual a 35 semanas, o NNT é de 16. O custo com o medicamento

para diminuir a incidência e tempo de internação de uma criança desse grupo é

de R$ 398.227,20.

Para o caso 5, utilizando o estudo de Feltes e colaboradores5, considerando

que esses pacientes vão utilizar 10 doses do medicamento (5 no primeiro ano

e 5 no segundo) ao custo de R$ 49.778,40 por paciente e que o NNT para essa

situação é de 22, serão gastos R$1.095.124,80 para se impedir a internação

de uma criança.

Para todas as simulações acima vale lembrar que não houve ganho em

sobrevida, não houve redução na necessidade de ventilação mecânica nem de

internação em CTI.

XIV - Considerações finais:

O palivizumabe não previne a bronquiolite, mas apenas atenua a gravidade da

doença. O palivizumabe não reduz a mortalidade e nem a taxa de internação

em UTI dos pacientes com cardiopatia congênita grave.

As recomendações da AAP foram embasadas em apenas dois ensaios clínicos

de fase 3. Os dois estudos avaliaram a profilaxia para o VSR com o

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palivizumabe e mostraram somente diminuição na taxa de hospitalização por

VSR, sem diminuição da mortalidade 4,5.

No mesmo sentido, análises econômicas8,12 mostraram, em sua maioria, que a

profilaxia com palivizumabe não é custo efetiva quando aplicada a todos os

pacientes de risco arrolados nas recomendações da AAP.

A maioria dos estudos de custo-efetividade independentes, todos de países

desenvolvidos, conclui que a profilaxia com palivizumabe, descontando os

benefícios com a redução de hospitalização, é altamente onerosa para o

sistema de saúde.

XV - Parecer do GATS:

[X] Parecer não favorável

XVI – Referências Bibliográficas:

1. Lozano JM. Bronquiolite. In: British Medical Journal, organizador. Evidência clínica: conciso. 11a ed. Traduzido por Bolner AR. Porto Alegre: Artmed; 2005. p. 368-70.

2. Fuller H, Mar C. Immunoglobulin treatment for respiratory syncytial virus

infection (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, n. 2, 2007. Oxford: Update Software.

3. American Academy of Pediatrics. Committee on Infectious Diseases.

Committee on Fetus and Newborn. Revised indications for the use of palivizumab and respiratory syncytial virus immune globulin intravenous for the prevention of respiratory syncytial virus infections. Pediatrics 2003;112(6 Pt 1): 1442-6.

4. Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody,

reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. The IMpact-RSV Study Group. Pediatrics 1998;102(3 Pt 1): 531-7.

5. Feltes TF, Cabalka AK, Meissner HC, Piazza FM, Carlin DA, Top FH Jr et al.

Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus in young children with hemodynamically significant congenital heart disease. J Pediatr 2003;143(4): 532-40.

6. Embleton ND, Harkensee C, Mckean MC. Palivizumab for preterm infants.Is

it worth it? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90(4): F286-9.

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7. Elhassan NO, Sorbero ME, Hall CB, Stevens TP, Dick AW. Cost-effectiveness analysis of palivizumab in premature infants without chronic lung disease. Arch Pediatr Adolesc Med 2006;160(10): 1070-6.

8. Wegner S, Vann JJ, Liu G, Byrns P, Cypra C, Campbell W, et al. Direct cost

analyses of palivizumab treatment in a cohort of at-risk children: evidence from the North Carolina Medicaid Program. Pediatrics 2004;114(6): 1612-9.

9. Shireman TI, Braman KS. Impact and cost-effectiveness of respiratory

syncytial virus prophylaxis for Kansas medicaid's high-risk children. Arch Pediatr Adolesc Med 2002;156(12): 1251-5.

10. Kamal-Bahl S, Doshi J, Campbell J. Economic analyses of respiratory

syncytial virus immunoprophylaxis in high-risk infants. a systematic review. Arch Pediatr Adolesc Med 2002;156(10): 1034-41.

11. Yount LE, Mahle WT. Economic analysis of palivizumab in infants with

congenital heart disease. Pediatrics 2004;114(6): 1606-11. 12. Vogel AM, Lennon DR, Broadbent R, Byrnes CA, Grimwood K, Mildenhall

L,et al. Palivizumab prophylaxis of respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. J Paediatr Child Health 2002;38 (6): 550-4.

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Anexo I Resumo dos principais trabalhos analisados:

Autor e

desenho do

estudo

Número de

pacientes (n) População incluída

Desfecho principal

avaliado Resultados

Estudo IMpact (1998). ECR, multicêntrico. No. 4

1502 pacientes 500 placebo, 1002 palivizumabe

Lactentes �35 sem gestacional �6 m idade, �24 m idade c/ DPC que demandaram tto.(O2 suplementar, corticóide)

Hospitalização p/ infecção pelo VSR.

O uso do palivizumabe não mostrou redução significativa do no. de internações pelo VSR p=0,001. No modelo de regressão logística a idade gestacional não foi preditiva de hospitalização pelo VSR. Não houve diferença significativa entre a admissão em CTI (p=0,26 e nem quanto ao uso de ventilação mecânica e nem quanto aos dias de ventilação (p=0,210).

Feltes et al.(2003) ECR. No. 5

1287 pacientes

Crianças � 2 anos de idade, com cardiopatia congênita

Taxas de hospitalizações e número de dias de permanência

Redução na taxa das hospitalizações para os usuários de palivizumabe ou placebo 9,7% versus 5,3% (NNT=22) E redução de 56% nos dias de permanência.