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Panorama da epidemia

de HIV e manejo clínico

Rodrigo Zilli HaanwinckelMédico

GSK Brasil/ViiV Healthcare

CRM/RJ: 667382

Roberto ZajdenvergMédico

GSK Brasil/ViiV Healthcare

CRM/RJ: 487374

CONFLITOS DE INTERESSE

De acordo com a Resolução 1931/2009 do ConselhoFederal de Medicina e com a RDC 96/2008 da ANVISA,declaramos que:

Esta apresentação é patrocinada pela GSK;

Somos funcionários GSK.

PANORAMA DA EPIDEMIA DE HIV E MANEJO CLÍNICO

Cenário Epidemiológico

As Mulheres e o HIV

Enfrentamento do HIV

Atualização do manejo da TARV no Brasil

Cenário Epidemiológico

HIV – IMPACTO GLOBAL

Desde que o HIV surgiu há 30 anos, se tornou a maior causa de morte

por doença infecciosa1

No mundo

Se infectaram com o HIV desde o início da epidemia2

78MILHÕESDE PESSOAS

se perderam desde o início da epidemia2

39MILHÕESDE VIDAS

Progressos ocorreram na luta

contra o HIV…

Mortes relacionadas à AIDS cairam 35% entre

2005 e 20133

2005

2013

35%

Adaptado das referências 1-3

HIV – IMPACTO GLOBAL HOJE

Últimos Dados Globais(UNAIDS 2015)

Adultos

34,9 milhões

Número de PVHA

Total: 36,7 milhões

Mulheres

17,8 milhões

Crianças

(<15 anos)

1,8 milhão

Adultos

1,9 milhão

Pessoas com novas

infecções pelo HIV em 2015

Total: 2,1 milhões

Crianças

150.000

Adultos

1,0 milhão

Mortes por AIDS em 2015

Total: 1,1 milhão

Crianças

110.000

Adaptado da referência 4

HIV – GEOGRAFIA DA EPIDEMIA

*África sub-saariana com aproximadamente 1 pessoa

em cada 25 vivendo com HIV, com 71% da epidemia

mundial

Estimativas de adultos e crianças vivendo com HIV

América do Norte e Europa Central e Ocidental

2,4 milhões[1,5 milhão – 3,5 milhões]

Europa Oriental e Ásia Central1,5 milhão

[1,3 milhão – 1,8 milhão]

Ásia e o Pacífico5,0 milhões

[4,5 milhões – 5,6 milhões]

Norte e Meio-oeste da África

240.000[150.000 – 320.000]

África sub-saariana*25,8 milhões

[24,0 milhões – 28,7 milhões]América Latina

1,7 milhão[1,4 milhão – 2,0 milhões]

Caribe280.000

[210.000 – 340.000]

Aumentando

Reduzindo

Estável

Adaptado das referências 5 e 6

NÚMERO DE NOVAS INFECÇÕES PELO HIV


2,6 milhões de crianças viviam com

HIV no mundo em 2014

Em 2015, 81% das

novas infecções

pediátricas

ocorreram na

África

Subsaariana*

Representa pouco

menos de 10% de

todas as PVHA

no mundo

10%

81%

150.000 novas infecções

pediátricas em 2015

Em 2014, o HIV causou

410 mortes

de criançastodos os dias

Apenas 49% das crianças

vivendo com HIV estavam

em tratamento em 2015.

SEM

TRATAMENTO…

80% morre até os 5 anos

½ morre com 2 anos

1 em 3 crianças

infectadas morreno seu 1º ano de vida

ESTATÍSTICAS DO HIV NO CENÁRIO PEDIÁTRICO (2014 E 2015)

*Calculado a partir dos dados da UNAIDS 2015 para leste, sul, oeste e centro da África e dados globaisAdaptado das referências 8-10

O Ministério da Saúde estima que 827 mil

pessoas vivem com HIV/aids:

Média de 40 mil novos casos por ano

511 mil estão em tratamento (MAI/2017)

Cerca de 112 mil pessoas ainda não sabem

220 mil já sabem que têm o HIV, mas não iniciaram o

tratamento

NO BRASIL

Adaptado das referências 11 e 12Figura adaptada da referência 13

Em 2006, para cada 1 caso em mulher, havia 1,2 casos em homem.

Em 2015 essa razão é de 1 caso em mulher para cada 3 casos em homens.

PERFIL ETÁRIO E POR GÊNERO DAS PESSOAS VIVENDO COM HIV/AIDS NO BRASIL



EPIDEMIOLOGIA DO HIV NO BRASILTAXAS DE PREVALÊNCIA SEGUNDO POPULAÇÕES

As mulheres e o HIV

17,8 milhõesde mulheres no mundo

viviam com HIV em

2015

Novas infecções por

DIA entre mulheres

(≥15 anos)

~ 2.491 das mulheres

vivendo com HIV

têm 15–24 anos

15%

dessas mulheres jovens

vivem na África Sub-

Saariana

80%

5–7 anosna África Sub-Saariana,

mulheres adquirem o HIV

mais cedo que os homens

mulheres jovens

(15-24 anos) na África

Sub-Saariana são mais

propensas a ter HIV*

dos adultos

vivendo com HIV

no mundo são

mulheres

50%dos adultos vivendo

com HIV na África

Sub-Saariana são

mulheres

x2

*Versus homens jovens

59%


METADE DA POPULAÇÃO ADULTA COM HIV NO MUNDO É DE MULHERES

58%

39%

30%

50%

38%

36%22%

22%

A proporção de mulheres infectadas com HIV, comparada aos homens, é maior na

África, Caribe, Ásia e Europa Oriental


DIFERENÇAS NA PROPORÇÃO DE MULHERES VIVENDO COM HIV

80%

As mulheres jovens estão enfrentando uma epidemia de HIV

Principais fatores e desafios da epidemia em mulheres jovens:

HIV/AIDS é a principal causa

de morte no mundo de

mulheres entre 15–44 anos

A prevalência de HIV entre

adolescentes meninas é 7x maior que

nos meninos

Pobreza

Desemprego

Falta de educação

Falta de acesso aos serviços de saúde

Incapacidade de defender o sexo seguro

#1

60% das novas infecções por HIV

em jovens de 15–24 anos,

ocorreram em adolescentes

meninas e mulheres jovens

Adaptado das referências 16, 18-20

HÁ UMA FORTE RELAÇÃO ENTRE FATORES SOCIAIS E A EPIDEMIA DE HIV EM MULHERES JOVENS

x4

Mulheres tendem a ser

diagnosticadas mais

tardiamente do que os homens.

Mulheres são 2–4 vezes mais

suscetíveis à infecção pelo HIV

do que os homens.

Comparado aos homens, as

mulheres têm uma maior área da

superfície da mucosa exposta a

patógenos e fluidos infecciosos

por períodos mais longos

durante a relação sexual.

A taxa de declínio na contagem

de CD4 nas mulheres pode ser

mais rápida apesar de uma CV

geralmente menor.

As CVs tendem a ser mais

baixas nas mulheres,

principalmente quando a

contagem de CD4 é alta.

As mulheres apresentam mais

eventos definidores de AIDS e

relacionados ao HIV do que os

homens.


FATORES BIOLÓGICOS AMPLIAM A SUSCEPTIBILIDADE DAS MULHERES AO HIV

Fatores culturais e sociais em

vez de religiosos.

Casamento precoce e forçado. Sexo intergeracional com

parceiros masculinos mais

velhos.

Poder limitado para ter um

comportamento sexual de baixo

risco.

Estupro e violência sexual. Trabalho sexual.

Adaptado das referências 1, 11 e 12

FATORES SOCIAIS E CULTURAIS AMPLIAM A SUSCEPTIBILIDADE DAS MULHERES AO HIV


Aumento das barreiras para o acesso ao

tratamento em algumas populações

Barreiras para adesão em mulheres mais velhas

Impacto dos EAs em mulheres mais velhas

Início precoce da menopausa

Interações medicamentosas com a terapia de

reposição hormonal

Sintomas da menopausa mais marcantes

Aumento das barreiras para o acesso ao

tratamento em algumas populações

Escolha do contraceptivo quando o parceiro é

sorodiferente

Interações medicamentosas com contraceptivos

hormonais

Preocupações com a concepção e infecção pelo

HIV do parceiro e do bebê

Segurança da mãe e do bebê durante a gravidez e

amamentação

Início precoce da menopausa

Menopausa e Terceira idadeMulheres em idade reprodutiva


VIVER COM HIV: CONSIDERAÇÕES ESPECÍFICAS PARA AS MULHERES

POUCOS DADOS DE EFICÁCIA E SEGURANÇA DE ARVS NA GESTAÇÃO

Mulheres grávidas são excluídas da grande maioria dos estudos

clínicos

Poucos fármacos são aprovados para uso durante a gravidez; a

maiorida das bulas fornece poucos dados sobre a gravidez

A porcentagem relativamente baixa de mulheres vivendo com HIV

que engravidam e a duração da gestação resultam na lenta

geração de dados sobre a gravidez

Estudos de HIV envolvendo mulheres grávidas normalmente se

concentram nos resultados para os bebês


*ou ATV/r (24%)

†DRV/r + RAL (12%) ou DRV/r +TDF/FTC (11%)

‡LPV/r + 3TC (16%) ou LPV/r + ABC/3TC (17%)

§EVG/c/FTC/TDF vs EVG/c/FTC/TAF

Time (by start date)2005 2013

EVG

DRV/r

Pro

po

çã

od

e m

ulh

ere

s

no

estu

do

(%)

RAL

EFV

DTG

RPV

LPV/r

ATV/r

ATV

Terceiro agente

Estudos clínicos com TARV recrutaram ~18% de mulheres desde 2005


Tempo (por data de início)

MULHERES SÃO SUB-REPRESENTADAS EM ENSAIOS CLÍNICOS EM VIRGENS DE TARV

RACIONAL CIENTÍFICO

Diferenças de gênero biológicas e

hormonais

Diferenças de peso corporal/distribuição

de gordura e seus efeitos na absorção,

distribuição, metabolismo e excreção de

fármacos

Fármacos deveriam ser testados nas

populações que refletem os usuários finais

(incluindo idade, gênero, etnia)

Mais suscetíveis à transmissão do HIV

Diferentes perfis de toxicidade dos ARVs

reportados

RACIONAL SOCIAL

Compreender e abordar as barreiras à

inclusão

Garantir o mesmo acesso ao tratamento

Mais vulneráveis devido a relações de

poder baseadas em gênero

Acesso a testes, aconselhamento,

programas de prevenção e tratamento

da população vivendo com HIV

são mulheres50%


IMPORTÂNCIA DAS MULHERES NOS ENSAIOS CLÍNICOS

Dieferença na taxa de resposta feminina e masculina pelo braço de tratamento

Estudos em virgens de tratamento

(N=11.690):

24% mulheres

Favorece homens

(5 braços p<0,05)

Favorece mulheres

(3 braços p<0,05)

–100% –50% 0% 50% 100%

Estudos em experimentados

(N=8.638):

15% mulheres

Favorece homens

(4 braços, p<0,05)

Favorece mulheres

(0 braços p<0,05)

–100% –50% 0% 50% 100%

A metanálise de uma base de dados do FDA, incluindo 40 ensaios clínicos radomizados (ECR)

(N=20.328), não mostrou diferenças clinicamente ou estatisticamente significativas nos resultados de

eficácia da semana 48 entre homens e mulheres


ENSAIOS CLÍNICOS PIVOTAIS NÃO INDICAM DIFERENÇAS DE EFICÁCIA ENTRE MULHERES E HOMENS

EAs similares entre mulheres e homens

Aumento de EAs em mulheres vs homens

IPs

Mais descontinuações por EAs (ATV/r, LPV/r)53

ou por outras razões que não falha virológica (DRV/r)54

Perfil similar de EA (DRV/r)56

Maiores aumentos nas medidas

antropométricas (DRV/r)55

ITRNNs

Hepatotoxicidade (NVP)57

Perfil similar

de segurança (EFV, RPV)60

Náusea (EFV, RPV)60

EAs no SNC (EFV)58

Rash (NVP, EFV, ETR)57,59,61

INIs

Mais EAs relacionados

ao fármaco (RAL)62

Sem aumento específico de EA

(RAL, EVG, DTG)62-65

Taxas similares de EAs Graus 2-4

ou 3/4 e descontinuações

(DTG, EVG)64,65

ALGUNS ECR MOSTRARAM TAXAS ELEVADAS DE EAS ESPECÍFICOS EM MULHERES, COM ITRNNS, IPS E INIS52

*RNA HIV-1: ≤100.000, >100.000–≤400.000, ou >400.000 c/mL;

Raça: negro ou não-negro

1:1

480Semana

ExtensãoAberta

N=575

Desfecho primário: proporção de indivíduos com RNA HIV-1 <50 cp/mL na semana 48

WAVES é o primeiro estudo fase 3, randomizado, duplo-cego, internacional e só com

mulheres para avaliar a segurança e eficácia de EVG/c/FTC/TDF vs ATV/r + FTC/TDF

Muheres HIV-1-infectadas,

virgens de tratamento

RNA HIV-1 ≥500 cp/mL

eTFG ≥70 mL/min

Suscetíveis a TDF, FTC e

ATV

Estratificadas por RNA

HIV-1 e raça*

EVG/c/FTC/TDF 1x/dia

+ ATV/r + TDF/FTC Placebo 1x/dia

N=289

ATV/r + TDF/FTC 1x/dia

+ EVG/c/FTC/TDF Placebo 1x/dia

N=286


WAVES (EVG/c/FTC/TDF vs ATV/r + TDF/FTC em mulheres virgens de TARV):

Primeiro estudo exclusivo em mulheres

Sucesso virológico Falha virológica Sem dados virológicos

60

40

20

0

80

100

RN

A H

IV-1

<5

0 c

p/m

L (

%)

87

81

912

4 7

EVG/c/FTC/TDF (N=289)

ATV/r + TDF/FTC (N=286)

–12% +12%0

0.4% 12.6%

6.5%

Favorece EVG/c/FTC/TDFFavorece ATV/r + TDF/FTC

Diferença de tratamento (95% Cl)

Taxa de sucesso virológico nas mulheres foi significativamente maior no grupo EVG/c/FTC/TDF (p=0,03)


WAVES STUDY: EVG/C/FTC/TDF FOI SUPERIOR EM MULHERES


DTG/ABC/3TC 1x/dia

N=248

Randomização (1:1) Análise primária na

semana 48

Triagem

Desfecho primário: proporção de indivíduos com RNA HIV-1 <50 cp/mL na semana 48 (algoritmo snapshot)

com uma margem de 12% de não-inferioridade.

Estratificação: por RNA HIV-1 ≤ ou >100,000 cp/mL), contagem de CD4+ (≤ ou >350 céls/mm3).

Mulheres que engravidaram form retiradas do estudo e, se possível, oferecida a entrada em um estudo de

gravidez com esquema de DTG/ABC/3TC.

Estudo aberto, fase IIIb, randomizado, de não-inferioridade, multicêntrico, internacional

Mulheres HIV-1

infectadas, virgens de

tratamento

RNA HIV-1

≥500 cp/mL

Negativas para alelo

HLA-B*5701

Negativas para Hepatite

B

N=~474

ATV/r + TDF/FTC 1x/dia

N=247

DTG/ABC/3TC 1x/dia


ARIA – ESTUDO DE FASE IIIB EM MULHERES VIRGENS DE TARV: DESENHO DO ESTUDO


ARIA: RECRUTAMENTO GLOBAL

ARIA envolveu, de setembro/2013 a setembro/2014, 499 mulheres randomizadas em 13 países. O estudo está em

andamento.

66

2050 Rússia

Canadá

África do Sul

54Espanha

44Argentina

40Tailândia

28Itália

25UK

16França

9Portugal

11México

2Porto Rico

134EUA


82

6

12

71

14 15

86

6 8

76

11 13

0

20

40

60

80

100

Virologicsuccess

Virologicnon-response

No virologicdata

HIV

-1 R

NA

<5

0 c

/mL

, %

DTG/ABC/3TC (ITT-E, n=248)

ATV/r+TDF/FTC (ITT-E, n=247)

DTG/ABC/3TC (PP, n=230)

ATV/r+TDF/FTC (PP, n=225) ITT-E (primário)

PP

3.1 17.8

16.82.6

DTG/ABC/3TC foi superior a ATV/r+TDF/FTC na análise ITT-E (<50 c/mL) na semana 48, p=0,005

ATV/r + TDF/FTC DTG/ABC/3TC

Resultados virológicos Diferenças de tratamento (95% CI)


Sucesso

virológico

Sem resposta

virológicaSem dados

virológicos

ARIA: DESFECHOS NA SEMANA 48: ITT-E E PP


ARIA: DESFECHOS NA SEMANA 48 POR ESTRATO DE RANDOMIZAÇÃO: ITT-E

RNA HIV-1 (cp/mL) Contagem de CD4+ (céls/mm3)

248 247 179 181 69 66 130 123 118 124

RN

A H

IV-1

<5

0 c

p/m

L, %

DTG/ABC/3TC (n) ATV/r + TDF/FTC (n)


Geral


• A análise de resistência foi realizada naqueles indivíduos retirados do

estudo por falha virológica confirmada (≥400 cp/mL na ou após a

semana 24)

*Dois indivíduos que receberam DTG/ABC/3TC tinham K219K/Q (TAM) ou E138E/G em CVW sem susceptibilidade reduzida a DTG/ABC/3TC. K219K/Q não é

selecionada por ABC ou 3TCnem afeta seu fold change

Análise de resistência

DTG/ABC/3TC

(n=6)

ATV/r + TDF/FTC

(n=4)

INI 0 0

NRTI 0* 1

M184V 0 1

PI 0 0

Nenhum indivíduo recebendo DTG/ABC/3TC desenvolveu mutações associadas à resistência

para INI ou ABC/3TC

ARIA: EMERGÊNCIA DE MUTAÇÕES DE RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO EM PACIENTES COM FALHA VIROLÓGICA


ARIA: EAS MAIS FREQUENTES E RISCO RELATIVO

*Fase randomizada (semana 48); Todos os EAs reportados por >5% em pelo menos um grupo de tratamento

0 5 10 15 20 25

EAs mais frequentes* (%)

DTG/ABC/3TC, n=248 ATV/r + TDF/FTC, n=247

0 .125 .25 .5 1 2 4

Risco relative com IC 95%

Favorece

DTG/ABC/3TC

Favorece

ATV/r + TDF/FTC

Nasofaringite

Náusea

Infecção do trato resp. sup.

Cefaleia

Tontura

Vômito

Infecção do trato urinário

Diarreia

Dor nas costas

Rash

Fadiga

Dor abdominal

Tosse

Dispepsia

Hiperbilirubinemia

Icterícia

Icterícia ocular



13

5

2

0

2

0

14

7

6

7

6

5

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Nausea Diarrhoea Dyspepsia Ocular icterus Headache Jaundice

DTG/ABC/3TC (N = 248) ATV/r + TDF/FTC (N = 247)

Pa

cie

nte

sco

m E

A (

%)

Náusea Diarreia DispepsiaIcterícia

ocularCefaleia Icterícia

EAs comuns, de todos os graus, relacionados ao fármaco,

(ocorreram em >5% dos pacientes em cada braço) na semana 48

DTG/ABC/3TC FOI, NO GERAL, MELHOR TOLERADO QUE ATV/R + TDF/FTC


DTG/ABC/3TC

DFC

n=248

n (%)

ATV/r +

TDF/FTC DFC

n=247

n (%)

Qualquer evento 35 (14) 35 (14)

Insônia 10 (4) 9 (4)

Ansiedade 5 (2) 7 (3)

Depressão 5 (2) 7 (3)

Ideação suicida 4 (2) 3 (1)

Humor deprimido 3 (1) 4 (2)

Sonhos anormais 2 (<1) 0

Ataque de pânico 2 (<1) 2 (<1)

Agitação 1 (<1) 0

Transtorno bipolar 1 (<1) 0

Humor elevado 1 (<1) 0

Humor alterado 1 (<1) 2 (<1)

Mudanças de humor 1 (<1) 0

Pesadelos 1 (<1) 2 (<1)

Distúrbio do sono 1 (<1) 2 (<1)

DTG/ABC/3TC

DFC

n=248

n (%)

ATV/r +

TDF/FTC DFC

n=247

n (%)

Psicose aguda 0 1 (<1)

Labilidade alterada 0 1 (<1)

Transtorno de ansiedade 0 1 (<1)

Estado confusional 0 1 (<1)

Alucinação 0 1 (<1)

Auto-ferimento

intencional

01 (<1)

Irritabilidade 0 1 (<1)

Mania 0 1 (<1)

Transtorno do pânico 0 1 (<1)

Estresse 0 1 (<1)


ARIA: RESUMO DOS EAS PSIQUIÁTRICOS


ARIA: CONCLUSÕES

– Diferença ajustada de 10,5%, IC 95%: 3,1% a 17,8%, p=0,005

– Diferença devido a menor taxa de não resposta virológica e menos

interrupções por EAs no grupo DTG/ABC/3TC.

– Perfil geral de segurança de DTG semelhante a estudos anteriores.

• Não houve emergência de mutações de resistência a INI ou ABC/3TC no grupo

DTG/ABC/3TC

• O estudo provê informações relevantes para auxiliar as decisões terapêuticas

em mulheres.

Em mulheres virgens de TARV, DTG/ABC/3TC (Triumeq) foi superior a ATV/r

+ TDF/FTC na semana 48 de tratamento e teve perfil de segurança favorável.

Adaptado da referência 61Adaptado da referência 66

0 10 20 30 40

Proporção de pacientes (%)

EAs que levaram à descontinuaçãoEAs relacionados ao fármaco grau 2–4

0 10 20 30 40

Proporção de pacientes (%)

A taxa geral de EAs de grau 2-4 e descontinuações por EAs permaneceram baixas em homens

e mulheres tratados com DTG nos estudos fase III em pacientes virgens de tratamento.

RAL (SPRING-2)

DRV/r (FLAMINGO)

EFV/TDF/FTC, (SINGLE)

DTG (todos os estudos)

Mulheres Homens


EAS RELACIONADOS AO ARV E EAS QUE LEVARAM À INTERRUPÇÃO


Enfrentamento do HIV

DESAFIOS NO ENFRENTAMENTO DO HIV

Apesar dos grandes avanços na luta contra a epidemia de HIV/AIDS, osseguintes desafios persistem:

Aumentar testagem e Melhorar

diagnóstico

Prover melhor

acesso ao tratamento

Garantir que os que recebem tratamento alcancem controle

virológico

Combater o estigma

Populações-chave afetadas

A TESTAGEM PERMANECE BAIXA

Poucos testes significa

PVHA sem diagnósticoBarreiras individuais

à testagem

• Baixa percepção do

risco individual

• Falta de informação de

onde obter o teste

• Preocupação com sigilo,

confidencialidade,

estigma e discriminação

• Criminalização do uso

de drogas e do

trabalhador do sexo

Estratégias para

aumentar a testagem

para o HIV

“Normalizar” a testagem

Treinar profissionais de saúde

Garantir acesso ao cuidado

Prover diversas modalidades

e locais de testagem

49%*

*Estimativa da WHO

PVHA que não sabem do seu status


O DIAGNÓSTICO É FREQUENTEMENTE TARDIO

Muitas pessoas que necessitam de

tratamento para o HIV não o recebem

porque não foram diagnosticadas

• Quase metade dos casos de HIV são

diagnosticados tardiamente

• Diagnóstico e tratamento precoces

aumentam a chance de uma vida longa e

saudável e reduzem o risco de transmitir

o HIV

• Após o diagnóstico é importante que:

Seja oferecido um aconselhamento pós-

teste

Seja encaminhado e vinculado a um serviço

de saúde

Seja oferecida a chance de iniciar o

tratamento, independentemente do CD4

Seja oferecida testagem para HIV dos

parceiros sexuais


QUANDO COMEÇAR A TARV?


IAS-USA

TARV é recomendada para tratamento da infecção pelo HIV e

prevenção da transmissão, independente da contagem de

CD4 (AIa-BIII)

DHHSTARV recomendada para todos, independente do CD4 pré-

tratamento. (Grau de recomendação AI)

WHO

Iniciar TARV em todos, independente do estágio clínico da

OMS ou CD4. Priorizar doença clínica grave/avançada

(estágios OMS 3 ou 4) e adultos com CD4 < 350.

EACS

TARV deve sempre ser recomendada, independente da

contagem de CD4. Forte recomendação se categoria do CDC

B ou C (incluindo TB) ou CD4 < 350.

Brasil

Todas as PVHA, independentemente da contagem de CD4:

Estimular início imediato da TARV, na perspectiva de redução

da transmissibilidade do HIV, considerando a motivação da

PVHA.

META 90/90/90 DA UNAIDS

das PVHA

diagnosticadasdas PVHA

diagnosticadas

em tratamento

das PVHA em tratamento

em supressão viral


ESTRATÉGIA DA PREVENÇÃO COMBINADA

Figura adaptada da referência 82

O BRASIL E AS METAS 90-90-90

3%

26%

2015


PESSOAS EM TRATAMENTO ANTIRRETROVIRAL (TARV) NO BRASIL


INÍCIO TARDIO DA TARV NO BRASIL


ADESÃO, ABANDONO E ÓBITO* UM ANO APÓS O INÍCIO DO TRATAMENTO


Atualização do manejo da TARV no Brasil

GUIDELINES

ITRN ITRNN INI IP

TDF ou TAF/

FTC/3TC

ABC/3TC

AZT/3TC EFV NVP RPV DTG EVG RAL ATV DRV LPV

IAS-USA

DHHS

EACS

OMS *

Brasil

Preferencial

Alternativa

Não recomendada, ou em situações especiais

Não disponível

*400 mg

COMO COMEÇAR A TARV EM ADULTOS


* administração 1x/dia em pacientes SEM resistência aos inibidores da integrase

ATUALIZAÇÃO DA TARV NO BRASIL

Dolutegravir (DTG): antirretroviral (ARV) inibidor

da integrase incorporado ao SUS para manejo da

infecção pelo HIV/aids;

Vantagens:

- alta potência,

- alta barreira genética,

- dose única diária,*

- poucos eventos adversos.

esquemas mais

duradouros e

seguros


DTG → esquema ARV inicial preferencial;

Switch: apenas para pacientes em uso de RAL;

Indicação para resgate terapêutico: avaliação de

Câmara Técnica (cada estado) ou na área técnica

do Ministério da Saúde.

ATUALIZAÇÃO DA TARV NO BRASIL


ESQUEMA INICIAL PREFERENCIAL

Tenofovir (TDF)/Lamivudina (3TC) (300mg/300mg)

1 cp. 1 vez/dia

Dolutegravir (DTG)*

(50mg)

1 cp. 1 vez/dia

+

*administração 1x/dia em pacientes SEM resistência aos inibidores da integrase

Verificar interações com outros medicamentos em uso

(incluindo suplementos).


ESQUEMAS ALTERNATIVOS

Opções

ABC1 + 3TC + DTG

Esquema para início de tratamento em

caso de contraindicação ao TDF em

PVHA com teste negativo para HLA-

B*5701

TDF2/3TC/EFZCasos de intolerância ou

contraindicação ao DTG3

1 O ABC é alternativa de tratamento em caso de contraindicação ao TDF em PVHA com teste negativo de HLA-B*5701 e

CV < 100.000 cópias/mL, quando associado ao EFZ.2 O AZT permanece como alternativa em casos de intolerância ao TDF e ABC.3 Contraindicações ao uso de DTG: PVHA em uso de fenitoína, fenobarbital, “oxicarbamazepina”.


COINFECÇÃO TB-HIV/GESTANTES


Preferencial

TDF1/3TC/EFZ

Esquema inicial em situações especiais:2

- coinfecção TB-HIV sem critérios de

gravidade

- gestação

TDF1/3TC + RAL3

Tratamento na coinfecção TB-HIV com

um ou mais critérios de gravidade2:

- CD4 < 100 céls/mm3

- Presença de outra infecção oportunista

- Necessidade de internação/doença

grave

- TB disseminada1 O AZT permanece como alternativa em casos de intolerância ao TDF e ABC.2 Realizar genotipagem pré-tratamento e iniciar TARV (não postegar).3 Concluída a situação (tratamento TB ou parto) deverá ser feita a mudança para TDF/3TC + DTG.

Sem apresentações disponíveis para a

população pediátrica → restrito a crianças com

mais de 12 anos e > 40kg;

Pacientes com resistência comprovada* por

genotipagem ao raltegravir → DTG indicado na

dose de 50mg 2x/dia;

PVHA em uso de raltegravir por esquema de

resgate terapêutico: substituição por DTG;

OBSERVAÇÕES

*Resistência comprovada ou com suspeita clínica, conforme a bula de dolutegravir Adaptado das referências 90-92

Casos de primeira falha: novos esquemas

guiados por genotipagem;

Atazanavir/r é o IP de uso preferencial;

Darunavir/r: alternativo em casos de intolerância

ou toxicidade comprovada ao ATV/r, sem

autorização pela Câmara Técnica.

OBSERVAÇÕES


PVHA com histórico de falha em mais de um esquema

ARV: novos esquemas guiados por genotipagem;

Indicação de ARVs de uso restrito (DRV, TPV, DTG,

ETR, MVQ e T20) deve ser considerada para pacientes

(autorização de Câmara Técnica):

1) em falha virológica;

2) apresentem resistência a pelo menos 1 ARV de

cada uma das 3 classes (ITRN, ITRNN e IP), detectada por

genotipagem realizada há pelo menos 12 meses.

OBSERVAÇÕES


71% (DTG) vs 63% (EFV/FTC/TDF) alcançaram níveis

indetectáveis até a semana 144 (p=0,010).DTG + ABC/3TC: n=414; EFV/FTC/TDF: n=419

80% (DTG) vs 68% (DRV/r) alcançaram níveis indetectáveis até a

semana 96 (p=0,002).DTG: n=242; DRV/r: n=242

71% (DTG) vs 64% (RAL) alcançaram níveis indetectáveis até a

semana 48 (p=0,03).DTG: n=354; RAL: n=361

81% (DTG) vs 76% (RAL) alcançaram níveis indetectáveis até a

semana 96.DTG: n=411; RAL: n=411

DTG DEMONSTROU ELEVADA SUPRESSÃO VIROLÓGICA NOS ECR

82% (DTG) vs 71% (ATV) alcançaram níveis indetectáveis até a

semana 48.DTG: n=248; ATV/r: n=247


4% (DTG) vs 14% (EFV/FTC/TDF) de descontinuações devido a eventos

adversos na semana 144.DTG + ABC/3TC: n=414; EFV/FTC/TDF: n=419

3% (DTG) vs 6% (DRV/r) de descontinuações devido a eventos

adversos na semana 96.DTG: n=242; DRV/r: n=242

3% (DTG) vs 4% (RAL) de descontinuações devido a eventos

adversos na semana 48.DTG: n=354; RAL: n=361

2% (DTG) vs 2% (RAL) de descontinuações devido a eventos

adversos na semana 96.DTG: n=411; RAL: n=411

DTG TEM BOM PERFIL DE TOLERABILIDADE E SEGURANÇA

4% (DTG) vs 7% (ATV) de descontinuações devido a eventos

adversos na semana 48.DTG: n=248; ATV/r: n=247


COMPARATIVE EFFICACY AND SAFETY OF FIRST-LINE ANTIRETROVIRAL

THERAPY FOR THE TREATMENT OF HIV INFECTION: A SYSTEMATIC

REVIEW AND NETWORK META-ANALYSIS

Kanters S, Vitoria M, Doherty M, Socias ME, Ford N, Forrest JI, Popoff E,

Bansback N, Nsanzimana S, Thorlund K, Mills EJ

Dolutegravir teve o maior efeito protetor

relacionado a interrupções por eventos

adversos comparado ao efavirenz de 600mg.

Dolutegravir foi o mais eficaz, seguido pelos

demais INIs, comparado ao efavirenz.


DTG + ABC/3TC 50 mg 1x/dia

(N=414)

EFV/TDF/FTC 1x/dia

(N=419)

EA S96 (%) ΔS144 S96 (%) ΔS144

Geral 44 +1 67 +1.2

Tontura 7 +0 33 +0.2

Sonhos anormais 7 +0 16 +0.2

Náusea 11 +0.2 12 +0

Insônia 10 +0 6 +0.7

Diarreia 6 +0 8 +0

Fadiga 7 +0 7 +0

Cefaleia 6 +0 7 +0

Rash <1 +0 8 +0

EVENTOS ADVERSOS COMUNS DOLUTEGRAVIR VS. EFAVIRENZ ATÉ 144 SEMANAS


EFEITO NA CREATININA SÉRICA EM 144 SEMANAS

-10

-5

0

5

10

15

20

25

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144

Semanas

DTG (n=414)

EFV (n=419)

Pequenos aumentos na creatinina sérica ocorreram na primeira semana e se

mantiveram estáveis durante 144 semanas. Essas mudanças não são consideradas

clinicamente relevantes pois a taxa de filtração glomerular não foi modificada.

Mé

dia

da

va

ria

çã

o d

a

cre

ati

nin

a b

as

al (μ

mo

l/L

)


O efeito do DTG na creatinina sérica não é clinicamente relevante

SEGURANÇA RENAL DO DOLUTEGRAVIR

DTG inibe a OCT2, mas sem afetar a filtração glomerular;

Nenhum paciente interrompeu o tratamento nos estudos de fase

III devido a eventos adversos renais;

Nenhum ajuste de dose foi necessário em pacientes com

insuficiência renal leve, moderada ou grave (CrCl <30 mL/min,

sem estar em diálise).

– Nenhum dado está disponível em indivíduos fazendo diálise,

entretanto, diferenças farmacocinéticas nessa população não

são esperadas.


DOLUTEGRAVIR: POSOLOGIA E MODO DE USAR

População Posologia

Adultos

Sem resistência a

inibidores da

integrase

50 mg uma vez ao dia

Com resistência a

inibidores da

integrase

(documentada ou

com

suspeita clínica)

50 mg duas vezes ao dia

Adolescentes

(de 12 até menos de 18 anos e com peso

mínimo de 40 kg)

50 mg uma vez ao dia

Não há dados suficientes

para recomendação de uma

dose de Tivicay a crianças e

adolescentes com menos

de 18 anos resistentes a

inibidores da integrase.


DOLUTEGRAVIR E INTERAÇÕES COM OUTROS ANTIRRETROVIRAIS

Antirretroviral Ajuste de dose do dolutegravir?

Tenofovir

Lamivudina

Abacavir

Zidovudina

Não

Atazanavir/r

Darunavir/r

Lopinavir/r

Atazanavir (sem R)

Fosamprenavir/r

Não

FPV/r: Evitar em pacientes com resistência a INI

Maraviroque Não


DOLUTEGRAVIR E INTERAÇÕES COM OUTROS ANTIRRETROVIRAIS

Antirretroviral Ajuste de dose do dolutegravir ?

Efavirenz

Nevirapina

Tipranavir

50 mg duas vezes ao dia.

Evitar em pacientes com resistência a INI

Etravirina

Com DRV/r, ATV/r e LPV/r: 50 mg 1 vez ao dia

Sem IP/r: 50 mg de 12/12h

Não usar em pacientes resistentes a INI

Enfuvirtida (T20) Não


Medicamentos Ajuste de dose do dolutegravir?

Contraceptivos orais Não

Inibidores da bomba de prótons Não

Antagonistas H2 Não

Antidepressivos Não

Estatinas Não

Anticonvulsivantes: ácido valpróico,

clonazepan, etossuximida, gabapentina,

lamotrigina, pregabalina, topiramato

Não

Anticonvulsivantes: carbamazepina 50 mg de 12/12h em virgens de INI


Anticonvulsivantes: fenitoína, fenobarbital,

oxcarbazepinaNão utilizar com dolutegravir*

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS DO DOLUTEGRAVIR

*Apesar da bula atual brasileira Tivicay_com_rev_GDS08_IPI08_L0989 não contraindicar o uso de DTG com fenitoína, fenobarbital e

oxicarbazepina, a nota informativa recém publicada pelo Ministério da Saúde deixa clara a contraindicação.



Azólicos: cetoconazol, miconazol, fluconazol,

itraconazol

Não

Antivirais para Hepatite C: simeprevir,

sofosbuvir, ledipasvir, velpatasvir, daclatasvir,

ombitasvir/ paritaprevir/r, telaprevir,

alfapeginterferona 2b, elbasvir/grazoprevir)

Não

Antineoplásicos: anastrozol, capecitabina,

ciclosporina, clorambucil, erlotinibe, etoposídeo,

exemestano, metotrexato, tamoxifeno, vincristina

Não

Avaliar ajuste de dose com: paclitaxel,

oxaliplatina e vimblastina

Antiácidos contendo magnésio /alumínioDose separada de DTG 2h antes ou

6h após esses medicamentos

Suplementos com cálcio ou ferro e

multivitamínicos Não, se administrado com alimentos

Drogas recreacionais: álcool, anfetamina,

cocaína, heroína, LSD, maconha, Ecstasy/MDMA,

mefedrona, metanfetamina

Não



OBSERVAÇÕES

Antiácidos contendo cátions polivalentes (ex. Mg, Al): ingeridos 2

(duas) horas depois ou 6 (seis) horas antes da tomada do DTG.

Exemplos:

Suplementos alimentares contendo Ca ou Fe: ingeridos 2 (duas)

horas depois ou 6 (seis) horas antes da tomada do DTG. Exemplos:

Atenção: Caso o DTG seja ingerido com alimentos, os suplementos

também podem ser ingeridos ao mesmo tempo.

DTG 2 horas

antes

ANTIÁCIDO 6 horas depois DTG

06:00h

OU

08:00h

OU

14:00h

13:00h 15:00h 21:00h

DTG 2 horas antes SUPLEMENTOS 6 horas depois DTG

08:00h 10:00h 16:00h

11:00h 13:00h 19:00h

14:00h 16:00h 22:00h



RifampicinaDose do DTG 50 mg 2x/dia


Antihipertensivos : captopril,

hidroclorotiazida, enalapril, metildopa,

amlodipina, atenolol), furosemida , losartam,

propranolol, espironolactona)

Não

Antivirais: aciclovir, ganciclovir Não

Antiparasitários: albendazol, mebendazol,

metronidazolNão

Antivirais para hepatite B: adefovir,

entecavirNão

Oseltamivir Não

Metformina

Não

Ajuste na dose de metformina pode ser

considerado ao iniciar ou interromper o

uso do DTG



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Artigos científicos na íntegra

Respostas a questionamentos científicos sobre os produtos GSK

Levantamentos bibliográficos relacionados às áreas terapêuticas de atuação da GSK

Construindo Confiança, Promovendo Transparência

INFORMAÇÕES DE SEGURANÇA92

REAÇÕES ADVERSAS

As reações a seguir foram identificadas em estudos clínicos realizados com Tivicay: cefaleia, náusea,

diarreia, insônia, tontura, vômito, erupção cutânea, hipersensibilidade, síndrome de reconstituição imune,

dor e desconforto abdominal, hepatite.

PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS

Há relato de reações de hipersensibilidade aos inibidores da integrase, inclusive ao Tivicay, caracterizadas

por erupção cutânea, sintomas gerais inespecíficos e, às vezes, disfunção de órgãos, inclusive lesão

hepática. Interrompa imediatamente o uso de Tivicay e de outros agentes suspeitos caso surjam sinais ou

sintomas de reações de hipersensibilidade. Deve‐se monitorar o estado clínico, inclusive as

aminotransferases hepáticas, e iniciar tratamento adequado. A demora em interromper o tratamento com

Tivicay ou outros medicamentos suspeitos depois do início da reação de hipersensibilidade pode ser fatal.

CONTRAINDICAÇÃO:

É contraindicada a administração de Tivicay em combinação com a dofetilida ou pilsicainida.

É contraindicada a administração de Tivicay a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao dolutegravir

ou a algum dos excipientes.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A etravirina sem reforço de inibidor de protease diminuiu a concentração plasmática de dolutegravir. A dose

recomendada de Tivicay é de 50 mg duas vezes ao dia quando há coadministração de etravirina sem

reforço de inibidor de protease. Não se deve usar Tivicay com etravirina sem a coadministração de

darunavir/ritonavir ou lopinavir/ritonavir em pacientes resistentes a INI.

MINIBULA DE TIVICAY (DOLUTEGRAVIR SÓDICO)

Tivicay (dolutegravir sódico). Indicação: tratamento da infecção pelo HIV em combinação com outros agentes antirretrovirais em adultos e crianças acima de 12 anos, com peso

mínimo de 40 kg. Contraindicações: administração de Tivicay com a dofetilida, pilsicainida e em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao dolutegravir ou a algum dos

excipientes. Precauções e advertências: Relato de reações de hipersensibilidade aos inibidores da integrase, inclusive ao Tivicay. Interrompa imediatamente o uso caso surjam

sinais ou sintomas (erupção cutânea intensa ou acompanhada de febre, mal-estar geral, fadiga, dor muscular ou articular, vesículas, lesões orais, conjuntivite, edema facial, hepatite,

eosinofilia, angioedema). Deve-se monitorar o estado clínico, inclusive as aminotransferases hepáticas, e iniciar tratamento adequado. A demora em interromper o tratamento depois

do início da reação de hipersensibilidade pode ser fatal. Pacientes podem apresentar uma reação inflamatória e infecções oportunistas residuais ou assintomáticas (retinite por

citomegalovírus, micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii)), que causa distúrbios clínicos graves ou agravamento dos sintomas.

Distúrbios autoimunes podem ocorrer (doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré) nos casos de reconstituição imune. O tempo até o início é mais variável e podem

ocorrer muitos meses do início do tratamento e, às vezes, têm apresentação atípica. A elevação de marcadores bioquímicos da função hepática compatível com a síndrome de

reconstituição imune foi observada em alguns pacientes coinfectados por hepatite B e/ou C no início do tratamento com Tivicay. Recomenda-se o monitoramento bioquímico da função

hepática. Cuidado especial em iniciar ou manter tratamento efetivo da hepatite B ao instituir a terapia com dolutegravir nos pacientes coinfectados por hepatite B. Pacientes tratados

com Tivicay ou qualquer outra terapia antirretroviral ainda podem ter infecções oportunistas e outras complicações da infecção por HIV. Não deve ser coadministrado com antiácidos

que contenham cátions polivalentes. Recomenda-se a administração duas horas antes ou seis horas depois desses medicamentos. Tivicay pode aumentar a concentração de

metformina. Os pacientes devem ser monitorados durante o tratamento e pode ser necessário ajustar a dose de metformina. Gravidez e Lactação: Não existem estudos satisfatórios

e bem controlados sobre o uso em gestantes. Estudos de toxicidade reprodutiva em animais mostraram que o dolutegravir atravessa a placenta. Só deve ser usado durante a gravidez

se o benefício esperado justificar o risco potencial para o feto. É recomendado que as mulheres com HIV não amamentem para evitar a transmissão do HIV. Em situações em que o

uso de fórmulas infantis não é viável e o aleitamento materno durante o tratamento antirretroviral for considerado, devem seguir os guias locais para amamentação e tratamento. De

acordo com dados obtidos em animais, presume-se que o dolutegravir seja secretado no leite humano, embora não haja confirmação disso. Reações adversas: Reações muito

comuns (>1/10): cefaleia, náusea e diarreia. Reações comuns (>1/100 e <1/10): insônia, tontura, sonhos anormais, depressão, vômito, flatulência, dor na porção alta do abdômem, dor

e desconforto abdominal, erupção cutânea, prurido e fadiga. Reações incomuns (>1/1000 e <1/100): Hipersensibilidade, síndrome de reconstituição imune, hepatite e ideias suicidas

ou tentativas de suicídio (especialmente em pacientes com histórico de depressão ou alterações psiquiátricas pré-existentes). Observou-se semelhança do perfil de segurança entre a

população de pacientes virgens de tratamento, a daqueles previamente tratados com antirretrovirais (sem uso prévio de inibidor de integrase) e a dos resistentes a inibidor da

integrase. Os aumentos de creatinina foram comparáveis aos observados na terapia de base com ITRNs e semelhantes em pacientes previamente tratados. O perfil de segurança em

pacientes coinfectados por hepatite B e/ou C foi semelhante ao observado em pacientes sem coinfecção por esses, embora as taxas de anormalidades de AST e ALT fossem maiores

no subgrupo coinfectado. A elevação de marcadores bioquímicos da função hepática compatível com a síndrome de reconstituição imune foi observada em alguns indivíduos

coinfectados por hepatite B e/ou C no início do tratamento com Tivicay, sobretudo naqueles cuja terapia da hepatite B foi interrompida. Interações Medicamentosas: Pode aumentar

a concentração plasmática de fármacos cuja excreção dependa do OCT2. Efavirenz, etravirina, nevirapina, rifampicina, carbamazepina e tipranavir combinado ao ritonavir reduziram

consideravelmente a concentração plasmática de Tivicay, o que requer ajuste da dose para 50 mg duas vezes ao dia. Não é necessário ajustar a dose de Tivicay quando

coadministrado com etravirina e lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ou atazanavir/ritonavir. Fosamprenavir combinado ao ritonavir, reduziu a concentração plasmática de Tivicay,

mas não exigiu ajuste da dose. Um estudo da interação medicamentosa com atazanavir, que inibe a UGT1A1, não demonstrou aumento clinicamente importante da concentração

plasmática de Tivicay. O efeito de tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, prednisona, rifabutina, daclastavir e omeprazol na farmacocinética

do Tivicay foi nulo ou mínimo, portanto, não é necessário ajustar a dose. Posologia: Adultos sem resistência a inibidores de integrase: dose recomendada de Tivicay é de 50 mg uma

vez ao dia. Adultos com resistência a inibidores de integrase (documentada ou com suspeita clínica): dose recomendada de Tivicay é de 50 mg duas vezes ao dia. Adolescentes: dose

recomendada de Tivicay para os pacientes nunca tratados com inibidores da integrase (de 12 até menos de 18 anos e com peso mínimo de 40 kg) é de 50 mg uma vez ao dia.

Crianças: Não há dados suficientes sobre a segurança e a eficácia para recomendação de uma dose de Tivicay a crianças com menos de 12 anos ou menos de 40 kg. Idosos: Não

existem evidências de que os pacientes idosos necessitem de uma dose diferente. Superdosagem: A experiência limitada com doses maiores isoladas (até 250 mg em indivíduos

saudáveis) não mostrou sinais nem sintomas específicos, exceto aqueles citados como reações adversas. Outros procedimentos devem ser instituídos de acordo com a indicação

clínica ou segundo a recomendação do centro nacional de toxicologia, quando disponível. Não há tratamento específico para a superdosagem de Tivicay. A terapia recomendada é de

suporte com monitoramento apropriado, quando necessário. Em razão da alta ligação do às proteínas plasmáticas, é improvável que seja removido em quantidade considerável por

diálise. Dados pós-comercialização: Reações incomuns (>1/1000 e <1/100): artralgia e mialgia. Para dados completos sobre a segurança do medicamento, a bula na íntegra deverá

ser consultada e poderá ser solicitada à empresa através do Departamento de Informação Médica da GSK (SAC 08007012233 e/ou [email protected]). VENDA SOB PRESCRIÇÃO

MÉDICA. Reg MS:101070300. mBL_ Tivicay_com_rev_GDS08_IPI08_L0833

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICASFigura_Títulos: PIXABAY. [Símbolo da luta contra o HIV] Disponível em: <https://pixabay.com/pt/fita-consci%C3%AAncia-apoio-desordem-1402015/>. Acesso em: 21 jun. 2017.1. WHO. The top 10 causes of death. Disponível em: <http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/>. Acesso em: 19 jun. 2017.2. UNAIDS. Fact Sheet: Global statistics. Disponível em: <http://www.unaids.org/en/resources/campaigns/2014/2014gapreport/factsheet>. Acesso em: 19 jun. 2017.3. UNAIDS. The Gap Report. Disponível em: <http://www.unaids.org/sites/default/files/en/media/unaids/contentassets/documents/unaidspublication/2014/UNAIDS_Gap_report

_en.pdf>. Acesso em: 19 jun. 2017.4. UNAIDS. Core epidemiology slides. Disponível em: <http://www.unaids.org/en/resources/documents/2015/20150714_coreepidemiologyslides_ppt>. Acesso em: 19 jun. 2017.5. UNAIDS. The Gap Report. Disponível em: <http://www.unaids.org/sites/default/files/en/media/unaids/contentassets/documents/unaidspublication/2014/UNAIDS_Gap_report

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Acesso em: 19 jun. 2017.7. WHO. Number of people newly infected with HIV. Disponível em: <http://www.who.int/hiv/data/incidence_targets.PNG?ua=1>. Acesso em: 19 jun. 2017.8. UNAIDS. 2014 Global Statistics Factsheet. Disponível em: <http://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/20150714_FS_MDG6_Report_en.pdf>. Acesso em: 19 jun. 2017.9. UNAIDS. 2016 Global Statistics Factsheet 2015. Disponível em: <http://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/UNAIDS _FactSheet_en.pdf>. Acesso em: 19 jun. 2017.10. DNDI. Paediatric HIV Fact-sheet. Disponível em: <http://www.dndi.org/diseasesprojects/diseases/ paediatric-hiv.html>. Acesso em: 19 jun. 2017.11. BRASIL. Ministério da Saúde. Boletim Epidemiológico: HIV-AIDS. 2016. Disponível em:

<http://www.aids.gov.br/sites/default/files/anexos/publicacao/2016/59291/boletim_2016_1_pdf_16375.pdf>. Acesso em: 19 jun. 2017.12. DDAHV. As conquistas e desafios no enfrentamento ao HIV/aids no Brasil. Disponível em: <http://www.aids.gov.br/noticia/2017/conquistas-e-desafios-no-enfrentamento-ao-hivaids-

no-brasil>. Acesso em: 06 jul. 2017.13. PIXABAY. [Mapa do Brasil]. Disponível em: <https://pixabay.com/pt/brasil-mapa-pavilh%C3%A3o-geografia-881119/>. Acesso em: 21 jun. 2017.14. BRASIL. Ministério da Saúde. Panorama HIV/Aids 2015. Disponível em:

<http://www.aids.gov.br/sites/default/files/anexos/noticia/2016/59294/01_12_2016_apresentacao_aids_final_pdf_17743.pdf>. Acesso em: 21 jun. 2017.15. BRASIL. Ministério da Saúde. Boletim Epidemiológico HIV-AIDS, 2016. Disponível em:

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jul. 2017.22. PAN AMERICAN HEALTH ORGANIZATION. Gender and HIV. Women, Health and Development. Disponível em: < http://www1.paho.org/English/AD/GE/HIV.htm>. Acesso em: 03 jul.

2017.23. GHANDI, M. et al. Clin Infect Dis;35:313–22, 2002.24. MEDITZ, AL. et al. J Infect Dis;203:442–51, 2011.25. MASKEW, M. et al. J Womens Health (Larchmt);22: 113–20, 2013.26. GREIG, JM. et ANDERSON, J. Curr Opin Infect Dis;27:46–52, 2014.27. CEJTIN, H. Am J Obstet Gynecol;207:87–93, 2012.28. SHE Programme: Women and HIV; Fertility. Disponível em: <http://www.shetoshe.org/living-well-with-hiv/sexual-and-reproductive-health/fertility/#.V3ze0vkrJD8>. Acesso em: 03

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