oncogenes y genes supresores de tumores. bases moleculares del cancer tres familias de genes...

Oncogenes Oncogenes y y

Genes Genes Supresores Supresores de Tumoresde Tumores

Oncogenes Oncogenes y y

Genes Genes Supresores Supresores de Tumoresde Tumores

BASES MOLECULARES DEL CANCERBASES MOLECULARES DEL CANCER

Tres Familias de Genes InvolucradasTres Familias de Genes Involucradas

ONCOGENESONCOGENES

GENES SUPRESORES DE TUMORESGENES SUPRESORES DE TUMORES

GENES REPARADORES DEL ADNGENES REPARADORES DEL ADN

Normalidad: EquilibrioNormalidad: Equilibrio

Proto-oncogenProto-oncogenGenGen

SupresorSupresor

EMPUJAEMPUJA FRENAFRENA

Alteración del Proto-oncogenAlteración del Proto-oncogen

OncogenOncogen

EMPUJAEMPUJA NO FRENANO FRENA

GenGen

SupresorSupresor

MUTACIÓNMUTACIÓN TUMORTUMOR

Alteración del Gen SupresorAlteración del Gen Supresor

Proto-oncogenProto-oncogen

EMPUJAEMPUJA NO FRENANO FRENA

AntioncogenAntioncogen

MUTACIÓNMUTACIÓN TUMORTUMOR

Proto-oncogenesProto-oncogenes

Codifican proteínas que pueden Codifican proteínas que pueden influenciar el Ciclo Celular, ya sea influenciar el Ciclo Celular, ya sea favoreciendo su progresión a favoreciendo su progresión a procesos proliferativos o a la muerte procesos proliferativos o a la muerte de la célula por mecanismo de de la célula por mecanismo de ApoptosisApoptosis

Codifican proteínas que pueden Codifican proteínas que pueden influenciar el Ciclo Celular, ya sea influenciar el Ciclo Celular, ya sea favoreciendo su progresión a favoreciendo su progresión a procesos proliferativos o a la muerte procesos proliferativos o a la muerte de la célula por mecanismo de de la célula por mecanismo de ApoptosisApoptosis

OncogenOncogen Es un proto-oncogen alterado. Es un proto-oncogen alterado.

Tienen la particularidad de que Tienen la particularidad de que en todos los en todos los casos su expresión es dominantecasos su expresión es dominante

(Su alteración genotípica tiene siempre una (Su alteración genotípica tiene siempre una expresión fenotípica, no importando que sea expresión fenotípica, no importando que sea solo uno el alelo comprometido por esa solo uno el alelo comprometido por esa alteración)alteración)

Es un proto-oncogen alterado. Es un proto-oncogen alterado.

Tienen la particularidad de que Tienen la particularidad de que en todos los en todos los casos su expresión es dominantecasos su expresión es dominante

(Su alteración genotípica tiene siempre una (Su alteración genotípica tiene siempre una expresión fenotípica, no importando que sea expresión fenotípica, no importando que sea solo uno el alelo comprometido por esa solo uno el alelo comprometido por esa alteración)alteración)

ClasificaciónClasificación

Genes:Genes: ABL1ABL1 Producto:Producto: ABL1ABL1Genes:Genes: ErbAErbA Producto:Producto: ERBA ERBA Virus:Virus: v-Mycv-Myc Celulares:Celulares: c-MYCc-MYCp:p: proteínaproteína gp:gp: glicoproteínaglicoproteína pp:pp: fosfoproteínafosfoproteína P:P: poliproteínapoliproteína

p150 p150 RB1RB1

Genes:Genes: ABL1ABL1 Producto:Producto: ABL1ABL1Genes:Genes: ErbAErbA Producto:Producto: ERBA ERBA Virus:Virus: v-Mycv-Myc Celulares:Celulares: c-MYCc-MYCp:p: proteínaproteína gp:gp: glicoproteínaglicoproteína pp:pp: fosfoproteínafosfoproteína P:P: poliproteínapoliproteína

p150 p150 RB1RB1

Mecanismo de Activación de OncogenesMecanismo de Activación de Oncogenes

Mutación PuntualMutación Puntual Mutagénesis InsercionalMutagénesis Insercional AmplificaciónAmplificación Reorganización CromosómicaReorganización Cromosómica

El cromosoma PhiladelphiaEl cromosoma Philadelphia

t (8:14)t (8:14)

Mutación PuntualMutación Puntual Mutagénesis InsercionalMutagénesis Insercional AmplificaciónAmplificación Reorganización CromosómicaReorganización Cromosómica

El cromosoma PhiladelphiaEl cromosoma Philadelphia

t (8:14)t (8:14)

Mecanismos de Activación de Oncogenes

Gen NormalGen Normal

MutaciónActivadora Translocación Amplificación

99

2222

99

2222

ablabl

ablabl

bcrbcrbcrbcr

Cromosomas Normales

LMCLMC

Cromosoma Cromosoma PhiladelphiaPhiladelphia

t (9;22)t (9;22)

Gen híbrido que codifica Gen híbrido que codifica una proteína quimérica una proteína quimérica

anormal.anormal.

El 90-95 % de las LMC El 90-95 % de las LMC presenta esta translocación, presenta esta translocación,

la que constituye un paso la que constituye un paso crítico en el desarrollo de crítico en el desarrollo de

esta patologíaesta patología

Cromosoma Cromosoma PhiladelphiaPhiladelphia

t (9;22)t (9;22)

Gen híbrido que codifica Gen híbrido que codifica una proteína quimérica una proteína quimérica

anormal.anormal.

El 90-95 % de las LMC El 90-95 % de las LMC presenta esta translocación, presenta esta translocación,

la que constituye un paso la que constituye un paso crítico en el desarrollo de crítico en el desarrollo de

esta patologíaesta patología

IgIg

mycmyc

IgIgmycmyc

Cromosomas NormalesCromosomas Normales Linfoma de BurkittLinfoma de Burkitt

88 88

1414 1414

t (8;14)t (8;14)

Las secuencias Las secuencias promotoras del promotoras del

Gen Gen CH (muy activas en la célula linfoide) inducirán inducirán una transcripción una transcripción incrementada de incrementada de

myc y la síntesis de y la síntesis de esta proteina esta proteina nuclear, con nuclear, con

estructura normal estructura normal pero en cantidades pero en cantidades aumentadas, tiene aumentadas, tiene efecto oncogénico efecto oncogénico

Clasificación de Oncogenes Clasificación de Oncogenes según su Función Biológicasegún su Función Biológica

Factores de CrecimientoFactores de Crecimiento Receptores de Factores de CrecimientoReceptores de Factores de Crecimiento Proteínas CitoplasmáticasProteínas Citoplasmáticas Proteínas NuclearesProteínas Nucleares

Factores de CrecimientoFactores de Crecimiento Receptores de Factores de CrecimientoReceptores de Factores de Crecimiento Proteínas CitoplasmáticasProteínas Citoplasmáticas Proteínas NuclearesProteínas Nucleares

Factor de CrecimientoFactor de Crecimiento

Activación de Receptores EspecíficosActivación de Receptores Específicos

Cascada de Quinasas Intervinientes en la Cascada de Quinasas Intervinientes en la

Señalización IntracelularSeñalización Intracelular

Proteínas Nucleares Tempranas (Proteínas Nucleares Tempranas (myc, fos, jun, etc.myc, fos, jun, etc.))

Activadores del Ciclo Celular (ciclinas)Activadores del Ciclo Celular (ciclinas)

Reguladores (Reguladores (RbRb))

Controladores del Genoma (Controladores del Genoma (p53p53))

Apoptosis: balanceadores del Ciclo Celular (familia Apoptosis: balanceadores del Ciclo Celular (familia bcl-2bcl-2))

YYSeñal de Señal de

TraducciónTraducción GAPGAP

Tirosina Tirosina KinasaKinasa

rasras

DNADNA

mRNAmRNA

(myc fos (myc fos jun)jun)

TraslaciónTraslación

NúcleoNúcleo

CitoplasmaCitoplasma

DimerizaciónDimerización

titirr

titirr

ATPATP

ADPADP

PP PPSitio Sitio

Catalítico Catalítico para para

TirosinaquinaTirosinaquinass

Receptores Receptores monoméricosmonoméricos

NúcleoNúcleo

CitoplasmaCitoplasma

MembranaMembrana

Medio ExtracelularMedio Extracelular

Las proteínas codificadas por algunos oncogenes se comportan como receptores

titirrPP PP

titirr

RaRass

RafRaf

MEKMEK

ERKERK

GDPGDP

RaRass

GTPGTP

RaRass

PP

GTPGTP

GTP GTP GDPGDP

ATPATP

ADPADP

ATPATP

ADPADP

ATPATP

ADPADP

p110p110

p85p85PI3KPI3K

SOSSOS

Grb2Grb2

ApoptosisApoptosis

ProliferaciónProliferaciónDiferenciaciónDiferenciación

Camino de Camino de MAPKsMAPKs

PLCPLC

PKC-PKC-PP

IPIP3 3 + DAG + DAG

CaCa2+2+

PKB-PKB-PP

PKCPKC

ADNADN

Elk1Elk1 SRFSRF

PP

SRESRE fosfosTranscripciónTranscripción

Productos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus FuncionesProductos de los Oncogenes y sus Funciones

Factores de Crecimiento Factores de Crecimiento Receptores de Factores de CrecimientoReceptores de Factores de Crecimiento Proteínas Transductoras de SeñalesProteínas Transductoras de Señales

Proteína GProteína G

Quinasas CitoplasmáticasQuinasas Citoplasmáticas

Actividad TK Asociada a MembranaActividad TK Asociada a MembranaActividad TK No Asociada a MembranaActividad TK No Asociada a Membrana

Actividad Treonina/Serina QuinasaActividad Treonina/Serina Quinasa Proteínas Reguladoras de la Transcripción NuclearProteínas Reguladoras de la Transcripción Nuclear

Factores de Crecimiento Factores de Crecimiento Receptores de Factores de CrecimientoReceptores de Factores de Crecimiento Proteínas Transductoras de SeñalesProteínas Transductoras de Señales



Actividad TK Asociada a MembranaActividad TK Asociada a MembranaActividad TK No Asociada a MembranaActividad TK No Asociada a Membrana

Actividad Treonina/Serina QuinasaActividad Treonina/Serina Quinasa Proteínas Reguladoras de la Transcripción NuclearProteínas Reguladoras de la Transcripción Nuclear

Factores de CrecimientoFactores de CrecimientoFactores de CrecimientoFactores de Crecimiento La activación de ciertos proto-oncogenes da como resultado La activación de ciertos proto-oncogenes da como resultado

productos proteicos que actúan como Factores de productos proteicos que actúan como Factores de TranscripciónTranscripción

Son Proteínas Extracelulares de bajo PMSon Proteínas Extracelulares de bajo PM Al unirse al Receptor provocan la transmisión de una señal Al unirse al Receptor provocan la transmisión de una señal

intracelularintracelular Cualquier proteína estructural o enzimática que pueda Cualquier proteína estructural o enzimática que pueda

estimular a un Factor de Crecimiento podría tener efecto estimular a un Factor de Crecimiento podría tener efecto oncogénico oncogénico

Cantidades anormales favorecen el progreso descontrolado Cantidades anormales favorecen el progreso descontrolado del ciclo celulardel ciclo celular

No existe, en la actualidad, evidencia que los factores de No existe, en la actualidad, evidencia que los factores de crecimiento induzcan transformación malignacrecimiento induzcan transformación maligna

La activación de ciertos proto-oncogenes da como resultado La activación de ciertos proto-oncogenes da como resultado productos proteicos que actúan como Factores de productos proteicos que actúan como Factores de TranscripciónTranscripción

Son Proteínas Extracelulares de bajo PMSon Proteínas Extracelulares de bajo PM Al unirse al Receptor provocan la transmisión de una señal Al unirse al Receptor provocan la transmisión de una señal

intracelularintracelular Cualquier proteína estructural o enzimática que pueda Cualquier proteína estructural o enzimática que pueda

estimular a un Factor de Crecimiento podría tener efecto estimular a un Factor de Crecimiento podría tener efecto oncogénico oncogénico

Cantidades anormales favorecen el progreso descontrolado Cantidades anormales favorecen el progreso descontrolado del ciclo celulardel ciclo celular

No existe, en la actualidad, evidencia que los factores de No existe, en la actualidad, evidencia que los factores de crecimiento induzcan transformación malignacrecimiento induzcan transformación maligna

Mecanismos que Inducen la ProliferaciónMecanismos que Inducen la ProliferaciónMecanismos que Inducen la ProliferaciónMecanismos que Inducen la Proliferación

Receptores de Factores de CrecimientoReceptores de Factores de Crecimiento Receptores de Factores de CrecimientoReceptores de Factores de Crecimiento


DimerizaciónDimerización

titirr

titirr

ATPATP

ADPADP

PP PP

MembranaMembrana

Medio Medio ExtracelularExtracelular

PPtitirr

Medio IntracelularMedio Intracelular

•Los oncogenes activados pueden dar R alterados que prescinden Los oncogenes activados pueden dar R alterados que prescinden de la acción del ligando. Ej: si cde la acción del ligando. Ej: si c-erb-erbB es activado, pierde el B es activado, pierde el dominio extracelular del EGFR. Este cambio produce una dominio extracelular del EGFR. Este cambio produce una activación constitutiva de la TK en el dominio citoplasmático, activación constitutiva de la TK en el dominio citoplasmático, imitando a un EGFR siempre ocupado por un ligando y imitando a un EGFR siempre ocupado por un ligando y estimulando la proliferación celularestimulando la proliferación celular

•El oncogen c-El oncogen c-erbB2/HER2/neu erbB2/HER2/neu puede ser activado por una puede ser activado por una mutación puntual que cambia una valina por glutamina en el mutación puntual que cambia una valina por glutamina en el dominio transmembrana del receptor EGFR2 (simil EGFR) que dominio transmembrana del receptor EGFR2 (simil EGFR) que codificacodifica Dimerización y AutofosforilaciónDimerización y Autofosforilación

•Los oncogenes activados pueden dar R alterados que prescinden Los oncogenes activados pueden dar R alterados que prescinden de la acción del ligando. Ej: si cde la acción del ligando. Ej: si c-erb-erbB es activado, pierde el B es activado, pierde el dominio extracelular del EGFR. Este cambio produce una dominio extracelular del EGFR. Este cambio produce una activación constitutiva de la TK en el dominio citoplasmático, activación constitutiva de la TK en el dominio citoplasmático, imitando a un EGFR siempre ocupado por un ligando y imitando a un EGFR siempre ocupado por un ligando y estimulando la proliferación celularestimulando la proliferación celular

•El oncogen c-El oncogen c-erbB2/HER2/neu erbB2/HER2/neu puede ser activado por una puede ser activado por una mutación puntual que cambia una valina por glutamina en el mutación puntual que cambia una valina por glutamina en el dominio transmembrana del receptor EGFR2 (simil EGFR) que dominio transmembrana del receptor EGFR2 (simil EGFR) que codificacodifica Dimerización y AutofosforilaciónDimerización y Autofosforilación

Activación del receptorActivación del receptor síntesis aumentada o alteraciónsíntesis aumentada o alteración

ReceptorReceptor

LigandoLigando

titirr


Proteínas Transductoras de SeñalesProteínas Transductoras de Señales





GDPGDP

p21p21rasras

GEFGEF

p21p21rasras

GTPGTP

GAPGAP

GTPGTP

GDPGDP

Hidrólisis del GTP bloqueado Hidrólisis del GTP bloqueado cuando cuando ras ras está mutadoestá mutado

Hidrólisis del GTP bloqueado Hidrólisis del GTP bloqueado cuando cuando ras ras está mutadoestá mutado

GTPGTP

GDPGDP

rasras activa activa

rasras inactiva inactivaGTP GTP GDPGDP




Actividad TK Asociada a MembranaActividad TK Asociada a Membrana



Actividad TK Asociada a MembranaActividad TK Asociada a Membrana


c-c-scr codifica una scr codifica una proteina citoplamática proteina citoplamática

con actividad TKcon actividad TK

SH3SH3 SH2SH2NN CCPP

Tir 530Tir 530

Tir 416Tir 416

Dminio CatalíticoDminio Catalítico

SH2SH2PP

Dminio CatalíticoDminio Catalítico

CCTir 530Tir 530

Tir 416Tir 416

INACTIVAINACTIVA

ACTIVAACTIVA

Mutaciones en la posición Mutaciones en la posición 530 de la proteína 530 de la proteína sintetizada por sintetizada por src src llevarían llevarían a la transformación celular, a la transformación celular, mientras que las mutaciones mientras que las mutaciones en 416 disminuirían la en 416 disminuirían la habilidad transformantehabilidad transformante

Mutaciones en la posición Mutaciones en la posición 530 de la proteína 530 de la proteína sintetizada por sintetizada por src src llevarían llevarían a la transformación celular, a la transformación celular, mientras que las mutaciones mientras que las mutaciones en 416 disminuirían la en 416 disminuirían la habilidad transformantehabilidad transformante

Actividad TK asociada a membranaActividad TK asociada a membranaActividad TK asociada a membranaActividad TK asociada a membrana

SH3SH3NN

PP PPtitirr

titirr

SHSH33

SHSH33

SHSH22




Actividad TK No Asociada a MembranaActividad TK No Asociada a Membrana



Actividad TK No Asociada a MembranaActividad TK No Asociada a Membrana


99

2222

ablabl

ablabl

bcrbcr

Cromosomas Normales

LMCLMC

Cromosoma PhiladelphiaCromosoma Philadelphia

t (9;22)t (9;22)

Gen híbrido que codifica una Gen híbrido que codifica una proteína quimérica anormal.proteína quimérica anormal.

La proteína resultante carece La proteína resultante carece de la región amino terminal de la región amino terminal de de ablabl, la cual posee un sitio , la cual posee un sitio regulador negativo de la regulador negativo de la actividad TK. Como actividad TK. Como consucuencia de ello y la consucuencia de ello y la proximidad de secuencias proximidad de secuencias génicas degénicas de bcr bcr, activadoras , activadoras para abl, la actividad TK se para abl, la actividad TK se ve aumentada, hecho que se ve aumentada, hecho que se ha visto asociado a ha visto asociado a transformación celulartransformación celular

Cromosoma PhiladelphiaCromosoma Philadelphia

t (9;22)t (9;22)

Gen híbrido que codifica una Gen híbrido que codifica una proteína quimérica anormal.proteína quimérica anormal.

La proteína resultante carece La proteína resultante carece de la región amino terminal de la región amino terminal de de ablabl, la cual posee un sitio , la cual posee un sitio regulador negativo de la regulador negativo de la actividad TK. Como actividad TK. Como consucuencia de ello y la consucuencia de ello y la proximidad de secuencias proximidad de secuencias génicas degénicas de bcr bcr, activadoras , activadoras para abl, la actividad TK se para abl, la actividad TK se ve aumentada, hecho que se ve aumentada, hecho que se ha visto asociado a ha visto asociado a transformación celulartransformación celular




Actividad Treonina/Serina QuinasaActividad Treonina/Serina Quinasa



Actividad Treonina/Serina QuinasaActividad Treonina/Serina Quinasa


titirrPP PP

titirr

RaRass

RafRafGDPGDP

RaRass

GTPGTPGTP GTP GDPGDP

SOSSOS

Grb2Grb2

En la familia En la familia raf raf existen por lo menos tres oncoproteínas citoplasmáticas con alto existen por lo menos tres oncoproteínas citoplasmáticas con alto grado de homología grado de homología

un dominio estructural rico en cisteína que posee sitios de unión al ADN un dominio estructural rico en cisteína que posee sitios de unión al ADN un dominio rico en serinas y treoninas capaz de autofosforilarce un dominio rico en serinas y treoninas capaz de autofosforilarce una zona catalítica con actividad serina-treonina kinasa una zona catalítica con actividad serina-treonina kinasa

Los diferentes miembros de la familia Los diferentes miembros de la familia raf raf suele activarse por deleciones. suele activarse por deleciones. Pierde la región amino terminal, lo cual conlleva a una activación constitutiva del Pierde la región amino terminal, lo cual conlleva a una activación constitutiva del dominio catalíticodominio catalítico

En la familia En la familia raf raf existen por lo menos tres oncoproteínas citoplasmáticas con alto existen por lo menos tres oncoproteínas citoplasmáticas con alto grado de homología grado de homología

un dominio estructural rico en cisteína que posee sitios de unión al ADN un dominio estructural rico en cisteína que posee sitios de unión al ADN un dominio rico en serinas y treoninas capaz de autofosforilarce un dominio rico en serinas y treoninas capaz de autofosforilarce una zona catalítica con actividad serina-treonina kinasa una zona catalítica con actividad serina-treonina kinasa

Los diferentes miembros de la familia Los diferentes miembros de la familia raf raf suele activarse por deleciones. suele activarse por deleciones. Pierde la región amino terminal, lo cual conlleva a una activación constitutiva del Pierde la región amino terminal, lo cual conlleva a una activación constitutiva del dominio catalíticodominio catalítico


Proteínas Reguladoras de la Transcripción Proteínas Reguladoras de la Transcripción NuclearNuclear

Proteínas Reguladoras de la Transcripción Proteínas Reguladoras de la Transcripción NuclearNuclear


COOHCOOH

NHNH22

Región de activación Región de activación de la Transcripción de la Transcripción

Dominio Hélice-Bucle-HéliceDominio Hélice-Bucle-Hélice

Región Básica de Región Básica de Unión al ADNUnión al ADN

Cierre de Cierre de LeucinasLeucinas

Proteína MycProteína Myc

Max - MycMax - Myc

Max - MaxMax - Max

ProliferaciónProliferación

QuiescenciaQuiescencia

Identificados como los genes transformantes de los Identificados como los genes transformantes de los retrovirus. retrovirus.

Una forma activada de un gen celular (proto-Una forma activada de un gen celular (proto-oncogén). oncogén).

Dominantes a nivel celular, lo que significa que basta Dominantes a nivel celular, lo que significa que basta la mutación de un alelo. la mutación de un alelo.

Las mutaciones son somáticas y nunca se heredan Las mutaciones son somáticas y nunca se heredan (excepto para RTB). (excepto para RTB).

Los retrovirus provocan cáncer en animales, pero no Los retrovirus provocan cáncer en animales, pero no son una causa significativa de cáncer humano. son una causa significativa de cáncer humano.

Son reguladores positivos del crecimiento celular.Son reguladores positivos del crecimiento celular.

Identificados como los genes transformantes de los Identificados como los genes transformantes de los retrovirus. retrovirus.

Una forma activada de un gen celular (proto-Una forma activada de un gen celular (proto-oncogén). oncogén).

Dominantes a nivel celular, lo que significa que basta Dominantes a nivel celular, lo que significa que basta la mutación de un alelo. la mutación de un alelo.

Las mutaciones son somáticas y nunca se heredan Las mutaciones son somáticas y nunca se heredan (excepto para RTB). (excepto para RTB).

Los retrovirus provocan cáncer en animales, pero no Los retrovirus provocan cáncer en animales, pero no son una causa significativa de cáncer humano. son una causa significativa de cáncer humano.

Son reguladores positivos del crecimiento celular.Son reguladores positivos del crecimiento celular.

OncogenesOncogenes

Implicancias Clínicas de los OncogenesImplicancias Clínicas de los OncogenesImplicancias Clínicas de los OncogenesImplicancias Clínicas de los Oncogenes

La expresión de oncogenes tiene La expresión de oncogenes tiene implicancias diagnósticas, pronósticas y implicancias diagnósticas, pronósticas y terapéuticasterapéuticas

Las estrategias terapéuticas apuntan a Las estrategias terapéuticas apuntan a bloquear la traducción o la función de la bloquear la traducción o la función de la oncoproteínaoncoproteína

La expresión de oncogenes tiene La expresión de oncogenes tiene implicancias diagnósticas, pronósticas y implicancias diagnósticas, pronósticas y terapéuticasterapéuticas

Las estrategias terapéuticas apuntan a Las estrategias terapéuticas apuntan a bloquear la traducción o la función de la bloquear la traducción o la función de la oncoproteínaoncoproteína

Genes Genes

Supresores Supresores

de Tumoresde Tumores

(Antioncogenes)(Antioncogenes)

Genes Genes

Supresores Supresores

de Tumoresde Tumores

(Antioncogenes)(Antioncogenes)

Oncología Molecular y CelularOncología Molecular y Celular - - Daniel BONFILDaniel BONFIL

Inactivación de Anti-oncogenes Inactivación de Anti-oncogenes

Gen NormalGen Normal

Deleción MutaciónInactivadora

RetinoblastomaRetinoblastoma

MutaciónMutación

MutaciónMutación

MutaciónMutación

HereditarioHereditario EsporádicoEsporádico

Se pierde la Se pierde la función del función del

único genúnico gen Rb Rb normalnormal

Desarrollo TumoralDesarrollo Tumoral

Células de la retina Células de la retina al nacimientoal nacimiento

Cromosomas 13Cromosomas 13

Gen Rb Gen Rb

mutadomutado

Gen Rb Gen Rb

mutadomutado

Todas las células Todas las células contienen un gen contienen un gen Rb Rb normal y uno normal y uno mutado o ausentemutado o ausente

Todas las células contienen Todas las células contienen dos genes dos genes Rb Rb normalesnormales

Algunas pocas Algunas pocas células contienen un células contienen un gen gen Rb Rb normal y normal y otro mutadootro mutado

GG0 0

GG1 1 S GS G2 2 M M

Fosforilación porFosforilación porCiclina D/Cdk4Ciclina D/Cdk4

Fosforilación porFosforilación porCiclina E/Cdk2Ciclina E/Cdk2

pRbpRb pRbpRb pRbpRb pRbpRbE2FE2F

E2FE2F

E2FE2F

E2FE2F

E2FE2FExpresión génica Expresión génica necesaria para la necesaria para la progresión del progresión del Ciclo CelularCiclo Celular

POPO44

FosfatasaFosfatasa

Factor de Factor de transcripcióntranscripción

pRb activa pRb activa inhibe la inhibe la

proliferación proliferación celularcelular

PP PP PP PP

ADNADN

p53 se expresa en casi todas las células normalesp53 se expresa en casi todas las células normales Se halla (17p13)Se halla (17p13) Mutado en más de la mitad de todos los tipos de Mutado en más de la mitad de todos los tipos de

cáncercáncer Cuando p53 se inactiva, las células además de ganar Cuando p53 se inactiva, las células además de ganar

una ventaja proliferativa, estarán expuestas a una ventaja proliferativa, estarán expuestas a alteraciones genéticas adicionalesalteraciones genéticas adicionales

Las formas mutantes de p53, a diferencia de otros Las formas mutantes de p53, a diferencia de otros Genes Supresores de Tumores, suelen no ser Genes Supresores de Tumores, suelen no ser inactivas, sino que poseen propiedades inactivas, sino que poseen propiedades transformantestransformantes

p53 – p53 – Guardián del GenomaGuardián del Genoma

Es una proteína reguladora de la transcripciónEs una proteína reguladora de la transcripción

Tiene importantes funciones en la actividad normal Tiene importantes funciones en la actividad normal de las células:de las células:

-- Inhibe la proliferación celularInhibe la proliferación celular

-- Tiene actividad anti-transformante Tiene actividad anti-transformante

-- Induce muerte celular ante un daño en el Induce muerte celular ante un daño en el ADN que no puede ser ADN que no puede ser

reparadoreparado

Funciones de p53Funciones de p53

Alteraciones de p53 Mutaciones puntuales Mutaciones puntuales Deleciones e InsercionesDeleciones e Inserciones Proteína de Golpe de CalorProteína de Golpe de Calor mdm2mdm2 Síndrome de Li-Frumeni Síndrome de Li-Frumeni

OsteosarcomaOsteosarcomaLeucemiasLeucemiasCáncer de mamaCáncer de mamaSarcomas de partes blandasSarcomas de partes blandasCáncer adreno-corticalCáncer adreno-corticalCáncer laríngeo y pulmonarCáncer laríngeo y pulmonarTumores malignos del SNCTumores malignos del SNC

pRbpRb pRbpRb pRbpRb pRbpRbE2FE2F

E2FE2F

E2FE2F

E2FE2F

E2FE2FExpresión génica Expresión génica necesaria para la necesaria para la progresión del progresión del Ciclo CelularCiclo Celular

POPO44

FosfatasaFosfatasa

Factor de Factor de transcripcióntranscripción

pRb activa pRb activa inhibe la inhibe la

proliferación proliferación celularcelular

PP PP PP PP

ADNADN

CiclinaCiclina

p21p21

PCNAPCNA

Cdk2Cdk2Cdk2Cdk2

PCNAPCNA

p21p21

p53p53

p53p53

p53p53p53p53

p53p53 p53p53

p53p53

El daño en el ADN promueve la El daño en el ADN promueve la agregación de p53agregación de p53

CiclinaCiclina

p53p53 p53p53

ADN polimerasa

p53p53p53p53

p21p21p21p21

MDM2MDM2MDM2MDM2

p14p14ARFARF

p16p16INK4aINK4a

PP

Gen MTS1-Cr9Gen MTS1-Cr9

PPPP

E2FE2FE2FE2F

E2FE2FE2FE2F

E2FE2F

RbRbCiclina DCiclina D

Cdk4Cdk4

PCNAPCNA

PCNAPCNA

PCNAPCNA

GADD45GADD45

(-)(-)

(-)(-)

(-)(-)

ProliferaciónProliferación

INK4aINK4a

p53 y p53 y APOPTOSISAPOPTOSIS

p53 y p53 y APOPTOSISAPOPTOSIS

Agentes Químicos - Agentes Químicos - Luz UVLuz UV

Célula con p53 Célula con p53 normalnormal

Célula con p53 Célula con p53 mutadamutada

Daño limitado en Daño limitado en ADNADN

Daño excesivo en Daño excesivo en ADNADN

Daño en ADNDaño en ADN

p53p53 p53p53 No hay parada No hay parada del Ciclo Celulardel Ciclo Celular

p21p21Regulación de Regulación de

genesgenesbcl-2 y baxbcl-2 y bax

No hay No hay ApoptosisApoptosis

Parada en GParada en G11 ApoptósisApoptósis Acumulación de Acumulación de MutacionesMutacionesReparación del Reparación del

ADNADN

MUERTE CELULARMUERTE CELULAR TUMORTUMORCELULA VIABLE CELULA VIABLE NORMALNORMAL

Identificados como los genes Identificados como los genes responsables de los síndromes de responsables de los síndromes de tumores humanos. tumores humanos.

Recesivos a nivel celular, lo que Recesivos a nivel celular, lo que significa que se requiere la significa que se requiere la inactivación de ambos alelos. inactivación de ambos alelos.

Reguladores negativos del Reguladores negativos del crecimiento celular.crecimiento celular.

Genes Supresores de TumoresGenes Supresores de Tumores

Implicancias Clínicas de los Genes SupresoresImplicancias Clínicas de los Genes Supresores Implicancias Clínicas de los Genes SupresoresImplicancias Clínicas de los Genes Supresores

El estudio de estos genes es útil en el El estudio de estos genes es útil en el diagnóstico de individuos asociados a diagnóstico de individuos asociados a síndromes de cáncer familiarsíndromes de cáncer familiar

Poseen también utilidad como marcadores de Poseen también utilidad como marcadores de diagnóstico, pronóstico, etc.diagnóstico, pronóstico, etc.

Varias estrategias terapéuticas basadas en la Varias estrategias terapéuticas basadas en la función de los supresores tumorales ya han función de los supresores tumorales ya han mostrado resultados promisorios en modelos mostrado resultados promisorios en modelos animalesanimales

El estudio de estos genes es útil en el El estudio de estos genes es útil en el diagnóstico de individuos asociados a diagnóstico de individuos asociados a síndromes de cáncer familiarsíndromes de cáncer familiar

Poseen también utilidad como marcadores de Poseen también utilidad como marcadores de diagnóstico, pronóstico, etc.diagnóstico, pronóstico, etc.

Varias estrategias terapéuticas basadas en la Varias estrategias terapéuticas basadas en la función de los supresores tumorales ya han función de los supresores tumorales ya han mostrado resultados promisorios en modelos mostrado resultados promisorios en modelos animalesanimales

Oncogenes vs. Supresores Tumorales (I)Oncogenes vs. Supresores Tumorales (I)Oncogenes vs. Supresores Tumorales (I)Oncogenes vs. Supresores Tumorales (I)

Los proto-oncogenes y los supresores Los proto-oncogenes y los supresores tumorales son genes involucrados en la tumorales son genes involucrados en la regulación de la proliferaciónregulación de la proliferación

La desregulación del crecimiento ocurre por:La desregulación del crecimiento ocurre por:A.- mutaciones de ganancia de función de A.- mutaciones de ganancia de función de

proto-oncogenesproto-oncogenesB.- mutaciones de pérdida de función de B.- mutaciones de pérdida de función de

los los genes supresores tumoralesgenes supresores tumorales

Los proto-oncogenes y los supresores Los proto-oncogenes y los supresores tumorales son genes involucrados en la tumorales son genes involucrados en la regulación de la proliferaciónregulación de la proliferación

La desregulación del crecimiento ocurre por:La desregulación del crecimiento ocurre por:A.- mutaciones de ganancia de función de A.- mutaciones de ganancia de función de

proto-oncogenesproto-oncogenesB.- mutaciones de pérdida de función de B.- mutaciones de pérdida de función de

los los genes supresores tumoralesgenes supresores tumorales

Oncogenes vs. Supresores Tumorales (II)Oncogenes vs. Supresores Tumorales (II)Oncogenes vs. Supresores Tumorales (II)Oncogenes vs. Supresores Tumorales (II)

Las mutaciones de pérdida de función son más Las mutaciones de pérdida de función son más comunes que las de ganancia de función, a pesar comunes que las de ganancia de función, a pesar de que ambos alelos deben estar involucradosde que ambos alelos deben estar involucrados

El principal mecanismo de pérdida de la El principal mecanismo de pérdida de la supresión tumoral es la pérdida de la supresión tumoral es la pérdida de la heterocigocidadheterocigocidad

Las mutaciones más comunes en cáncer Las mutaciones más comunes en cáncer involucran:involucran:

A.- oncogenA.- oncogen rasras B.- gen supresor tumoralB.- gen supresor tumoral p-53p-53

Las mutaciones de pérdida de función son más Las mutaciones de pérdida de función son más comunes que las de ganancia de función, a pesar comunes que las de ganancia de función, a pesar de que ambos alelos deben estar involucradosde que ambos alelos deben estar involucrados

El principal mecanismo de pérdida de la El principal mecanismo de pérdida de la supresión tumoral es la pérdida de la supresión tumoral es la pérdida de la heterocigocidadheterocigocidad

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