oncofertilidade: preservaÇÃo da fertilidade em …
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CENTRO UNIVERSITÁRIO UNA
CURSO DE BIOMEDICINA
ANDREÇA DE PAIVA SOUZA MIZAEL
ÂNGELO ANTÔNIO DA SILVA
BÁRBARA MAIA DA SILVA FREITAS
TACIANY CAMILLE SANTOS
ONCOFERTILIDADE: PRESERVAÇÃO DA FERTILIDADE EM
PACIENTES ONCOLÓGICOS
Belo Horizonte,
2021
ANDREÇA DE PAIVA SOUZA MIZAEL
ÂNGELO ANTÔNIO DA SILVA
BÁRBARA MAIA DA SILVA FREITAS
TACIANY CAMILLE SANTOS
ONCOFERTILIDADE: PRESERVAÇÃO DA FERTILIDADE EM
PACIENTES ONCOLÓGICOS
TCC apresentado na disciplina de
Trabalho de Conclusão de Curso -
Orientação, do Curso de Biomedicina,
do Centro Universitário UNA, como
parte da exigência para a obtenção do
título de Bacharel em Biomedicina.
Prof. Dr. Leandro Gonzaga de Oliveira
Belo Horizonte,
2021
1
AGRADECIMENTOS
Inicialmente gostaríamos de agradecer aos nossos familiares -
especialmente aos nossos pais, maridos e filhos amados - pelo apoio, confiança e
compreensão.
Agradecemos, também, ao nosso orientador, professor Leandro Gonzaga
de Oliveira, pelo auxílio, orientação e sugestões que enriqueceram o estudo para
a realização do trabalho.
Aos demais professores do curso de Biomedicina, pela transmissão dos
conhecimentos, em especial a professora Paula Suzanna Prado Rocha pelo amor
transmitido ao lecionar a matéria de Reprodução Humana Assistida.
Enfim, somos eternamente gratos a todos que, direta ou indiretamente,
auxiliaram na nossa formação acadêmica.
RESUMO
A oncofertilidade é um campo de estudos que busca interpor conhecimentos e
aperfeiçoamento das estratégias de preservação da função reprodutiva em
pacientes com câncer. Nos últimos anos os avanços tecnológicos na área de
oncologia têm proporcionado aos pacientes tratamentos que revolucionaram a
esperança de ter melhor qualidade de vida. Entretanto, esta evolução nem sempre
tem evitado o prejuízo da saúde reprodutiva causada pelas cirurgias, quimioterapias
ou radioterapias, comuns a estes pacientes. A infertilidade pode provocar efeitos
psicológicos devastadores, tanto na esfera individual como na conjugal. As atuais
técnicas, como congelamento de sêmen e embriões, congelamento de óvulos,
fragmentos de ovário, fragmentos de testículo, associadas às técnicas de fertilização
assistida, ampliam as perspectivas para que o desejo de ter filhos após os términos
dos tratamentos não se torne uma frustração e, sim, uma esperança para os
pacientes. Desta forma, esta revisão de literatura objetiva descrever as principais
opções de preservação da fertilidade no tratamento do câncer.
Palavras-chave: Oncofertilidade; preservação da fertilidade; fertilização in vitro;
criopreservação; saúde reprodutiva; infertilidade; oncologia.
ABSTRACT
Oncofertility is a field of studies that seeks to interpose knowledge and improvement
of strategies for preserving the reproductive function in cancer patients. In recent
years, technological advances in the field of oncology have provided patients with
treatments that revolutionized the hope of having a better quality of life. However, this
evolution has not always avoided the damage to reproductive health caused by
surgeries, chemotherapies or radiotherapy, which are common to these patients.
Infertility can cause devastating psychological effects, both in the individual and in
the marital sphere. Current techniques, such as freezing semen and embryos,
freezing eggs, ovary fragments, testicle fragments, associated with assisted
fertilization techniques, expand the perspective so that the desire to have children
after the end of treatments does not become a frustration and be a hope for the
patients. Thus, this literature review aims to describe the main options for preserving
fertility in cancer treatment.
Keyword: Oncofertility, fertility preservation, fertilization in vitro, cryopreservation,
reproductive health, Infertility, oncology.
SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO 8
1.1 Objetivo Geral 9
1.2 Objetivos Específicos 9
2. METODOLOGIA 10
3. REFERENCIAL TEÓRICO 11
3.1 Métodos de preservação da fertilidade em pessoas do sexo feminino 15
3.1.1 Crianças, adolescentes e adultos do sexo feminino 15
3.1.2 Criopreservação de oócitos 17
3.1.3 Criopreservação de embriões 17
3.1.4 Transposição ovariana (Ooforopexia) 19
3.1.5 Criopreservação de Tecido Ovariano (CTO) 19
3.2 Métodos de preservação da fertilidade em pessoas do sexo masculino 21
3.2.1 Crianças, adolescentes e adultos do sexo masculino 21
3.2.2 Criopreservação do Sêmen 23
3.2.3 Transposição testicular 24
3.2.4 Criopreservação de Tecido Testicular 24
3.3 Métodos para construção familiar alternativa de ambos os sexos 26
3.3.1 Doação de gametas reprodutivos 26
3.3.2 Doação de óvulos 26
3.3.3 Doação de Sêmen 26
3.3.4 Útero de Substituição (Barriga de Aluguel) 27
3.3.5 Adoção de embrião 27
3.3.6 Adoção tradicional 28
3.4 Legislação aplicável aos métodos 29
4. DISCUSSÃO 30
5. CONSIDERAÇÕES FINAIS 33
6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 35
5
LISTA DE ABREVIATURAS
CFM Conselho Federal de Medicina
CTO Criopreservação de Tecido Ovariano
DNA Ácido Desoxirribonucleico
EOC Estimulação Ovariana Controlada
FIV Fertilização in vitro
FOP Falência Ovariana Prematura
GnRH Gonadotrofina
ICSI Injeção Intracitoplasmática de Espermatozóides
INCA Instituto Nacional de Câncer
LH Hormônio Luteinizante
MESA Extração de Sêmen Através de Microcirurgia
MIV Maturação in vitro
OPAS Organização Pan-Americana da Saúde
PESA Extração de Sêmen Percutânea
PF Preservação de Fertilidade
RHA Reprodução Humana Assistida
RNA Ácido Ribonucleico
SBRH Sociedade Brasileira de Reprodução Humana
SOP Síndrome do Ovário Policístico
SSCs Células-tronco Espermatogoniais
TESE Extração de Espermatozóide Testicular
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 – Risco estimado para diferentes combinações de agentes quimioterápicos
antineoplásicos de genotoxicidade ovariana ............................................................ 13
Figura 2 – Algoritmo para Preservação da Fertilidade em Mulheres com Câncer
...................................................................................................................................16
Figura 3 – Criopreservação do Tecido Ovariano ..................................................... 21
Figura 4 – Risco de Infertilidade após Tratamento de Tumores Comuns na Infância e
na Adolescência ....................................................................................................... 25
8
1. INTRODUÇÃO
A Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS) relata que o câncer é a
segunda principal causa de morte no mundo, sendo responsável por 9,6 milhões de
mortes em 2018 (OPAS, 2020). O INCA (Instituto Nacional do Câncer) estima que
no Brasil entre 2020-2022, pode haver aproximadamente 625 mil novos casos de
câncer, entre a população no geral. Esses valores correspondem a um risco
estimado de 137,87 casos novos por milhão no sexo masculino e de 139,04 por
milhão para o sexo feminino (INCA, 2020).
Vários tratamentos de câncer têm o potencial de prejudicar parcial ou
totalmente a fertilidade futura dos pacientes devido aos efeitos gonadotóxicos da
quimioterapia, radiação quando ocorre nos órgãos reprodutivos ou a remoção
cirúrgica do tecido reprodutivo. Ter filhos é geralmente considerado fundamental
para a vida de muitas pessoas e a maioria dos sobreviventes do câncer expressa o
desejo de ter filhos (TOMÁS, C. et al., 2016).
Apesar de muitas pessoas ainda não terem um conhecimento prévio, graças
ao avanço da tecnologia, já é possível garantir a preservação da fertilidade dos
pacientes em tratamentos oncológicos, a chamada “Oncofertilidade”. Com o
desenvolvimento recentemente observado de embriologia, biologia molecular e
técnicas de reprodução assistida, iniciou-se uma nova direção na medicina. Porém,
um dos grandes obstáculos é a falta de diálogo entre família e corpo clínico, ou até
mesmo o tempo para o tratamento, já que alguns pacientes não possuem, ou
mesmo a dificuldade de acessibilidade da população à realização das técnicas.
Dentro deste contexto, a ciência tem buscado alternativas para preservar a
fertilidade de pacientes oncológicos. Grandes estudos epidemiológicos
demonstraram que os sobreviventes do câncer têm menor probabilidade de terem
filhos biológicos do que os indivíduos sadios, tanto entre aqueles diagnosticados na
fase de vida adultos jovens quanto entre aqueles diagnosticados durante a infância.
O tema selecionado é de grande importância para a população, devido à
grande incidência de casos estimados no Brasil pelo INCA, pois, além de todas as
dificuldades que o câncer trás, incluindo o medo, os sintomas, as sequelas, pode
apresentar também risco de infertilidade. A partir disso, ainda há problemas que a
9
perda da capacidade de ter filhos ou dificuldades em conceber traz para esses
pacientes, como, por exemplo, a dificuldade de adaptação na sociedade, cujos
efeitos subsequentes frequentemente se manifestam em problemas psicológicos.
Nesses casos, a infertilidade passa a ser definida não apenas como uma doença de
parceiros sexuais, mas também como entidade patológica com caráter psicossocial.
1.1 Objetivo Geral
Avaliar as metodologias disponíveis que permitam a preservação da
fertilidade em pacientes oncológicos.
1.2 Objetivos Específicos
● Analisar o impacto da perda da fertilidade após o tratamento oncológico.
● Citar as técnicas usadas atualmente para a preservação da fertilidade.
10
2. METODOLOGIA
Para contextualizar a fisiopatologia do tema da preservação da fertilidade em
pacientes oncológicos, serão utilizados para o desenvolvimento do estudo pesquisas
bibliográficas utilizando como base materiais já publicados sobre o conceito de
Oncofertilidade.
A partir do exposto, a pesquisa bibliográfica será realizada a partir de
levantamentos de materiais com dados já analisados e publicados por meio
eletrônicos como: artigos científicos publicados por revistas, sociedades de
referências, principalmente em páginas na Web como Scielo, PubMed, NCBI, entre
outros.
Os descritores usados foram: Oncofertilidade, Preservação da Fertilidade,
Fertilidade Pós Tratamento Oncológico, Preservação da Fertilidade em Crianças,
Fertilização in vitro. A revisão sistemática de literatura científica será feita por meio
da PubMed, Ovid e Medline. Serão selecionados uma média de 40 artigos para
revisão, publicados entre 1977 e 2020, em português e inglês, incluindo apenas
estudos feitos em seres humanos, dos quais serão selecionados e revisados os
trabalhos mais relevantes para este estudo e com maior poder estatístico,
considerando e analisando também os dados epidemiológicos que serão
necessários para produção deste artigo.
11
3. REFERENCIAL TEÓRICO
Cada um dos tipos de tratamento antineoplásico têm diferentes riscos de
infertilidade associados e variam de acordo com a dose usada, a duração do
tratamento e as características dos pacientes, sendo a idade um dos aspetos mais
relevantes (IMBERT, R. et al., 2014; KOVACS, P., 2014).
Os tratamentos oncológicos prejudicam a fertilidade não só pela remoção
cirúrgica de órgãos reprodutivos, como também por afetar, através da
quimioterapia/radioterapia, a capacidade dos órgãos reprodutores de produção ou
maturação das células em questão. As várias técnicas terapêuticas da doença
oncológica podem afetar a fertilidade por meio de um ou mais dos mecanismos:
Gonadotoxicidade Direta, quando ocorre lesão direta do ovário ou do epitélio
seminífero no testículo, no qual intervém o efeito dos agentes antineoplásicos
alquilantes ou da radioterapia pélvica; Gonadotoxicidade Indireta, quando ocorrem
alterações no funcionamento do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas, após radioterapia
craniana; alterações ao nível da função uterina na mulher e das funções erétil e
ejaculatória no homem, que podem ser causadas por irradiação pélvica ou por
alguns tipos de intervenções cirúrgicas ao nível dos aparelhos reprodutores feminino
e masculino. Os fármacos citotóxicos e a radiação ionizante podem inibir a divisão
celular e o funcionamento correto do DNA (Ácido Desoxirribonucleico) e provocar o
dano, muitas vezes irreversível, dos folículos (TOMÁS, C. et al., 2016; FERREIRA,
M.P.P., 2020).
A quimioterapia é um dos tratamentos mais usados em oncologia, pois atua
de forma sistêmica, ou seja, em todas as células do corpo. Assim, quando há
ocorrência de grandes tumores, metástase, recidivas, ou cânceres de alta
malignidade, a quimioterapia se faz essencial ao tratamento desses pacientes
(SPENCE, R.A.J., et al., 2001). A administração de quimioterápicos, necessária para
os tratamentos oncológicos, resulta em danos devastadores aos ovários (MEIROW,
D. et al., 2010). O impacto dos tratamentos anticâncer sobre a fertilidade feminina
está diretamente relacionado com a idade das pacientes, o tempo de tratamento, o
protocolo de quimioterapia e o total cumulativo da dose administrada (BEN-
AHARON, I. et al., 2010).
Os agentes mais conhecidos como promotores de infertilidade são os da
12
classe alquilante (classe de antineoplásicos que causam alterações nas cadeias de
DNA, impedindo a replicação celular) e os seus principais efeitos secundários são a
fibrose ovárica e a depleção folicular e oocitária prematura, aceleradas pela
apoptose dos ovócitos e das células da granulosa (MALTARIS, T. et al., 2006;
OKTAY, K. et al., 2009). A dose terapêutica, a duração da exposição, a idade da
doente e a reserva folicular no início da terapia, no que respeita ao sexo feminino,
são fatores que determinam o grau de infertilidade que podem provocar (OKTAY, K.
et al., 2009; ROBERTS, J. et al., 2015).
Para Wallace e seus colaboradores (2005) e Meirow (2000), os agentes com
efeito mais degenerativo sobre a gametogênese feminina são os agentes alquilantes
(a ciclosfosfamida, ifosfamida, clometidina, melfalan, procarbazina e clorambucil)
(WALLACE, W.H.B. et al., 2005; MEIROW, D., 2000). A ciclosfosfamida é um
fármaco não específico usado para tratamento de câncer que apresenta um efeito
citotóxico significativo para os ovários, uma vez que pode lesar tanto as células em
multiplicação quanto em fase de latência (MEIROW, D., 2000).
Duas classes de quimioterápicos estão classicamente ligadas a maior risco
de infertilidade pós tratamento: são os agentes alquilantes (ciclofosfamida) e as
platinas (cisplatina e carboplatina), embora anti-metabólicos, alcalóides e os
inibidores da topoisomerase também podem ter efeito gonadotóxico direto atuando
como coadjuvantes da infertilidade, com efeitos variados dependendo da idade da
paciente assim como mostra a Figura 1 (MAXMAN, J. et al., 1983).
13
Figura 1: Risco estimado para diferentes combinações de agentes quimioterápicos antineoplásicos de genotoxicidade
ovariana
Agentes
quimioterápicos
e antineoplásicos
Alto risco (amenorreia
permanente > 80% das
mulheres expostas)
Risco intermediário
(amenorreia permanente
em 20% a 80% das
mulheres expostas)
Baixo risco (amenorreia
permanente
< 20% das mulheres
expostas)
Risco ainda
não estimado
Agentes Isolados
Ciclofosfamida Antracíclicos Metotrexato
Busulfan Cisplatina Bleomicina Oxaliplatina
Melphalan Carboplatina 5-Fluorouracil Irinotecan
Clorambucil Ara-C (citarabina) Actinomicina-D Anticorpos
monoclonais
Dacarbazina Taxanos Alcaloides da Vinca Inibidores da
tirosinaquinase
Procarbazina Mercaptopurina
Ifosfamida Etoposide
14
Thiotepa Fludarabina
Agentes
Combinados
Radioterapia
Mostarda nitrogenada CMF, CAF, CEF × 6 em
mulheres < 40 anos ABVD
Altas doses Ciclofosfamida/bu-
sulfan e transplante de células
hematopoiéticas
AC, EC × 4 em mulheres >
40 anos
FOLFOX em mulheres > 40
anos
CMF, CEF, CAF × 6 em
mulheres < 30 anos
MF FOLFOX em mulheres
< 40 anos
Irradiação ovariana CHOP, CVP
CMF, CAF, CEF × 6 em
mulheres > 40 anos
Protocolos para leucemia
mieloide e linfoide aguda
AC × 4 em mulheres < 40
anos
Legenda: AC= Doxorrubicina + Ciclofosfamida; CAF= Ciclofosfamida + Doxorrubicina + Fluorouracil; CEF= Ciclofosfamida + Epirrubicina + Fluorouracil;
CMF= Ciclofosfamida + Metotrexato + Fluorouracil; MF= Metotrexato + Fluorouracil; EC= Epirrubicina + Ciclofosfamida; CHOP= Ciclofosfamida +
Doxorrubicina + Vincristina + Prednisolona; FOLFOX= Fluorouracil + Leucovorina + Oxaliplatina. Fonte: Adaptado de BLUMENFELD et al., 1999; LEE et al.,
2006; PENTHEROUDAKIS et al., 2010; CHRISTINAT et al., 2012; CERCEK et al., 2013.
15
3.1 Métodos de preservação da fertilidade em pessoas do sexo feminino
3.1.1 Crianças, adolescentes e adultos do sexo feminino
As mulheres, na 20ª semana de embriogênese, atingem o número máximo de
células germinativas, com aproximadamente 6 a 7 milhões de oócitos potenciais,
conhecidos como folículos primordiais. No entanto, apenas 1 milhão deles
permanecerá no nascimento e apenas cerca de 400.000 oócitos sobreviverão até a
puberdade. Esse número, conhecido como reserva ovariana, diminui, chegando a
1.000 ovócitos na época da menopausa, devido aos ciclos ovulatórios mensais,
processo durante o qual a maioria dos oócitos sofre atresia (degeneração e
reabsorção) (DONNEZ, J. et al., 2013).
Os agentes quimioterápicos têm uma função deletéria sobre o funcionamento
ovariana, pois atua essencialmente sobre os folículos ovarianos. Nas mulheres
adultas, a sua função reprodutiva requer o funcionamento do eixo hipotálamo-
hipófise-ovário, ovários e útero. Contudo, o seu potencial reprodutivo é
maioritariamente limitado pelo número de oócitos primordiais. Na criança, pela
abundância de folículos primordiais, ela se apresenta mais resistente à
gonadotoxicidade do que a mulher adulta, sendo mais tolerante as doses mais
elevadas de quimioterapia antes de manifestar a Falência Ovariana Prematura
(FOP) (KNOPMAN, J.M. et al., 2010; IMBERT, R. et al., 2014).
A radioterapia nas mulheres adultas, ao contrário da quimioterapia, já tem um
efeito danoso direto sobre os ovários e útero sendo feita ou não na zona pélvica.
Quando a irradiação não inclui a região pélvica, muitas vezes tenta-se estimar a
quantidade de radiação indireta que atingiu os ovários e útero e, é com base nesta
radiação que se estima qual o risco de infertilidade do tratamento oncológico
(SUDOUR, H. et al., 2010).
Em meninas não púberes, os tumores podem atingir os ovários, útero ou
trompas, quer estes sejam tumores primários ou secundários, exigindo uma
abordagem cirúrgica que muitas vezes pode levar à excisão de uma ou várias
destas estruturas, diminuindo assim a fertilidade das pacientes. Também nos
tumores cerebrais, a cirurgia pode levar a infertilidade, principalmente se estes se
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localizarem próximos ou na região hipotálamo-hipófise. A destruição desta estrutura
leva a alterações da secreção de hormônios gonadotróficos e posterior
hipogonadismo (FERREIRA, M.P.P., 2020).
As técnicas que estão disponíveis para as mulheres adultas e pré-púberes
que desejam preservar sua fertilidade antes ou durante a quimio e radioterapia são:
Criopreservação de Tecido Ovariano (CTO), Criopreservação de Embriões,
Criopreservação de Oócitos Imaturos ou Maduros e Transposição Ovariana
(Ooforopexia) (MARTINEZ, F. et al., 2017). Nesta revisão, focamos especificamente
nas técnicas citadas. Outras técnicas experimentais podem parecer promissoras,
embora mais pesquisas ainda sejam necessárias (MARTINEZ, F. et al., 2017).
Há várias estratégias que podem ser tomadas para preservar a fertilidade de
mulheres com câncer, cada uma, conforme Figura 2, será voltada para um risco de
envolvimento ovariano.
Figura 2: Algoritmo para Preservação da Fertilidade em Mulheres com Câncer
Legenda: Observa-se as sequências estratégicas de tratamentos que devem ser tomadas para
preservação da fertilidade em pacientes com câncer de acordo com o risco do envolvimento
ovariano. Fonte: CASTELLOTTI et al., 2008.
17
3.1.2 Criopreservação de oócitos
Como alternativa à criopreservação de embriões, essa técnica é a opção
preferida para mulheres pós-púberes e adolescentes, mulheres sem parceiro estável
e para aquelas que não desejam usar um doador de sêmen. Supera as questões
éticas e religiosas que emergem da preservação do embrião. Os resultados clínicos
na estratégia de vitrificação do oócito são superiores ao congelamento e
descongelamento lento (DONNEZ, J. et al., 2013). Com a vitrificação do oócito, as
mulheres podem conceber no futuro e manter sua autonomia reprodutiva. No
entanto, não é apropriado para pacientes que precisam urgentemente de tratamento
ou pacientes com cânceres sensíveis a hormônios, pois o procedimento também
inclui EOC. Os oócitos podem ser criopreservados como óvulos maduros ou como
oócitos de vesículas germinais imaturas. A criopreservação de oócitos maduros é
realizada com os oócitos cujo desenvolvimento termina na metáfase II. Hoje em dia,
este é o método preferido para pacientes pós-púberes e para pacientes cuja
quimioterapia e radioterapia podem ser adiadas. Oócitos imaturos obtidos por
aspiração e seguidos de técnicas de Maturação in vitro (MIV) são uma opção
adequada para meninas pré-púberes e mulheres com cânceres sensíveis a
hormônios ou com Síndrome do Ovário Policístico (SOP), uma vez que EOC não é
necessária. Isso também permite a possibilidade de tratamento imediato do câncer.
Nesses casos os oócitos serão maturados in vitro, pois a criopreservação de oócitos
maduros gerou melhores resultados de sobrevivência do que os oócitos
criopreservados imaturos (LIM, J-H., et al., 2010). A recuperação de oócitos imaturos
também pode ser realizada durante um procedimento CTO (DONNEZ, J. et al.,
2013; LIM, J-H., et al., 2010).
3.1.3 Criopreservação de embriões
Segundo Cakmak e Rosen (2013), essa técnica é a que mais estabeleceu
taxas de sucesso e é um método amplamente utilizado e confiável. É como um
protocolo de Fertilização in vitro (FIV), que vem sendo executado há mais de 30
anos. As mulheres são submetidas a EOC com injeções de gonadotrofina para
promover o crescimento multifolicular. Após 10–14 dias, é realizada a retirada do
oócito de dentro do ovário, normalmente sob sedação consciente e com punção
aspirativa folicular transvaginal guiada por ultrassom (CAKMAK, H. et al., 2013). Os
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oócitos são então fertilizados em laboratório por via de FIV clássica ou Injeção
Intracitoplasmática de Espermatozoides (ICSI) e criopreservados na fase de
blastocisto (Dia 5 do desenvolvimento) para serem usados no futuro para a
transferência intra uterina, pós tratamento e cura.
As desvantagens dessa técnica são principalmente três: a necessidade de um
parceiro masculino estável ou sêmen de doação, questões éticas relacionadas à
disposição do embrião e o tempo necessário para a estimulação ovariana. A EOC
normalmente começa durante a fase folicular inicial. Quando uma paciente é
diagnosticada em sua fase folicular inicial, a estimulação ovariana com o antagonista
do hormônio liberador de Gonadotrofina (GnRH) começa imediatamente. Entretanto,
se o paciente estiver em qualquer outra fase, os protocolos padrão de FIV exigem
que o paciente espere até 3 semanas antes do início do processo. Segundo Cakmak
e Rosen (2013), esse método não é uma opção viável para mulheres cujo
tratamento agressivo do câncer é de alta prioridade, pois para seguir os protocolos
de FIV poderão ocorrer atrasos no tratamento oncológico (CAKMAK, H. et al., 2013).
Também não é recomendado para mulheres com cânceres sensíveis aos hormônios
e não é possível para meninas pré-púberes (FERREIRA, M.P.P., 2020; CAKMAK, H.
et al., 2013).
Foram desenvolvidas três técnicas de criopreservação de embriões:
congelamento lento, ultrarrápido e vitrificação. O congelamento lento no caso deste
tipo de preservação, hoje é quase extinto, o qual envolve uma diminuição
programada da temperatura, alcançando um equilíbrio de congelamento devido à
troca dos fluidos extra e intracelulares sem causar efeitos osmóticos e de
deformação celulares significativos (ABDELHAFEZ, F.F. et al., 2010). No entanto,
cristais de gelo podem se formar no interior das células, o que pode resultar em
efeitos extremamente prejudiciais (VALOJERDI, M.R. et al., 2009). O procedimento
é demorado (aproximadamente 1 ou 2 horas) e requer instrumentação cara e grande
quantidade de nitrogênio líquido, entre outros. A vitrificação, técnica mais utilizada e
padrão ouro para a criopreservação de embriões, converte a água em células
sólidas semelhantes a vidro, evitando a formação de cristais de gelo, tanto
intracelulares quanto extracelulares (VAJTA, G. et al., 2006). Apenas alguns minutos
são necessários, não sendo necessário instrumentação de alto custo. Além disso,
uma meta-análise em 2013 revelou que as taxas de sobrevivência, fertilização e
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implantação de oócitos foram maiores na vitrificação do que nos métodos de
congelamento lento (CIL, A.P. et al., 2013). Por essas razões, a vitrificação é hoje a
técnica padrão.
Os dados sobre gravidez e taxas de vida em pacientes com câncer após a
transferência de embriões congelados são limitados. As taxas de nascidos vivos em
pacientes não oncológicos com mais de 35 anos de idade chegam a 38,7% por
transferência de embrião congelada e a 34,8% (MAHAJAN, N., 2015).
3.1.4 Transposição ovariana (Ooforopexia)
Outra técnica que pode-se citar aderida em mulheres púberes é a
Ooforopexia, que consiste na transposição dos ovários para fora do campo onde a
determinada paciente receberia a irradiação por radioterapia pélvica localizada,
ocasionada por tumores de colo uterino. Nesse procedimento os ovários são fixados
na parede abdominal, via laparoscópica ou laparotômica e tem pedículos vasculares
preservados. As taxas de sucesso variam de 40% a 90%, já que depende da dose
de irradiação recebida e da idade da paciente. Alguns estudos demonstraram que
mulheres acima de 40 anos tem grandes chances de evolução para falência
ovariana, mesmo que os procedimentos tenham sido realizados previamente
(SILVA, A.C.J.S.R., 2006).
3.1.5 Criopreservação de Tecido Ovariano (CTO)
Uma técnica promissora, onde é retirado do paciente o tecido ovariano que
será congelado antes do início de um tratamento oncológico e, posteriormente, auto
transplantado. Atualmente é a única opção para pacientes pediátricos e para
pacientes com doenças hormônio-dependentes, por ser independente da
Estimulação Ovariana Controlada (EOC) e não retardar o tratamento oncológico.
Também não requer um parceiro masculino ou um doador de sêmen (DEL-POZO-
LÉRIDA, S. et al., 2019).
Ainda existem muitas dúvidas relacionadas a melhor técnica de
criopreservação disponível, como por exemplo a quantidade de tecido que irá
criopreservar, quanto aos riscos de transplantar células malignas, por quanto tempo
a função ovariana será mantida, quanto tempo o tecido pode permanecer
20
criopreservado, qual a taxa de sucesso de se conseguir uma gestação (DONNEZ, J.
et al., 2013; MARINHO, R.M. et al., 2013). Porém, relatos estimam que 100
nascimentos ocorreram no mundo após o transplante do tecido congelado, apesar
de ainda não ter acontecido ainda nenhum no Brasil (MARINHO, R.M. et al., 2013).
CTO é um procedimento invasivo, pois requer anestesia geral para remover
cirurgicamente o tecido ovariano. Este tecido, com alto conteúdo folicular, é
criopreservado como mostra a Figura 3, e poderá, então, ser usado para os
seguintes procedimentos, segundo Meirow e colaboradores (2000):
i) Implantação ortotópica (reimplante na cavidade pélvica; por exemplo,
tecido ovariano remanescente ou peritônio) ou implantação
heterotópica fora dos ovários (por exemplo, reto, músculo peitoral,
parede abdominal e parede torácica);
ii) Isolamento de folículos do tecido descongelado para crescimento,
maturação e fertilização in vitro. Durante a CTO, é possível aspirar
oócitos imaturos dos folículos antrais do tecido ovariano. Oócitos
isolados podem ser criopreservados ou maturados in vitro para
posterior vitrificação (MEIROW, D., 2000).
O congelamento lento tem sido considerado padrão ouro na preservação de
tecidos ovarianos. A técnica é caracterizada pela redução gradativa da temperatura,
associados às baixas concentrações de crioprotetores, impedindo a formação de
cristais de gelo. Porém, mesmo assim não impede de ocorrer danos celulares
(ROBERTS, J. et al., 2015; DONNEZ, J. et al., 2013; MARINHO, R.M. et al., 2013).
Tanto a criopreservação do tecido cortical ovariano quanto a criopreservação
do ovário inteiro podem ser realizadas. Todos os folículos que contêm óvulos estão
na camada externa de um milímetro do ovário e, portanto, a remoção dessa camada
de tecido é suficiente para a criopreservação. A taxa de sucesso de nascidos vivos
após o reimplante é de aproximadamente 30% (MARINHO, R.M. et al., 2013).
Quando chega o momento desse tecido ser retransplantado, novas
preocupações surgem, principalmente pela possibilidade de ocorrer a reinserção de
células malignas de volta às pacientes após o tratamento oncológico. Entretanto,
21
ainda não existe estudo na literatura que comprove a magnitude que isso pode
ocorrer. Por esse motivo, a ciência tem desenvolvido técnicas eficazes de identificar
células malignas nesses tecidos e minimizar a possibilidade disso ocorrer. Enquanto
isso, é considerado inviável o retransplante em pacientes com alta chances de
metástase ovariana (DEL-POZO-LÉRIDA, S. et al., 2019; MARINHO, R.M. et al.,
2013).
Figura 3: Criopreservação do Tecido Ovariano
Legenda: Ovário retirado completo; Separação de tecido; Tecido em placa pronto para ser
criopreservado. Após estarem congelados, os fragmentos de tecido ovariano podem permanecer
armazenados por tempo indeterminado. Fonte: DHMR, 2021.
3.2 Métodos de preservação da fertilidade em pessoas do sexo masculino
3.2.1 Crianças, adolescentes e adultos do sexo masculino
Nos homens, o início da produção de espermatozóides começa na puberdade
e é conhecido como espermarca. Diferentemente da mulher, a partir do momento da
espermarca, a espermatogênese é mantida durante toda a vida do homem, por
conta da espermatogônia tipo A, entre outros fatores (TOURNAYE, H. et al., 2014).
As células-tronco testiculares se diferenciam em espermatogônias, que
eventualmente se tornarão espermatozóides durante o processo de
espermatogênese. A espermatogônia nos testículos é extremamente sensível à
radiação, independentemente da idade. As células de Leydig, por outro lado, são
mais sensíveis à radiação antes do início da puberdade, enquanto na idade adulta
tornam-se mais resistentes à radiação. Consequentemente, os pacientes adultos
podem preservar a função das células de Leydig e a produção de testosterona após
22
a radioterapia, apesar de serem azoospérmicos (espermatozóides ausentes na
ejaculação). Além disso, se uma população de Células-tronco Espermatogoniais
(SSCs) permanecer após o tratamento do câncer, como o efeito é dose-dependente,
a regeneração dos espermatozóides pode continuar por anos (RODRIGUEZ-
WALLBERG, K.A. et al., 2014). Aqueles com maior risco de desenvolver esterilidade
permanente são crianças e adolescentes com câncer testicular, leucemia e sarcoma
de Ewing (DEL-POZO-LÉRIDA, S. et al., 2019).
O efeito da quimioterapia na fertilidade do homem depende diretamente do
agente empregado no tratamento e na dosagem determinada (WAXMAN, J., 1983).
O epitélio germinativo é extremamente sensível a determinadas classes de
quimioterápicos, que levam a dano direto ao DNA e RNA (Ácido Ribonucleico),
assim como a indução de apoptose (HSIAO, W. et al., 2011). As células de Leydig
parecem ser menos sensíveis aos efeitos dos quimioterápicos, embora as elevações
de LH (Hormônio Luteinizante) sejam detectadas em até 90% dos homens com
linfoma de Hodgkin tratados com quimioterapia sistêmica (HEIKENS, J. et al., 1996;
BRÄMSWIG, J.H. et al., 1990).
A radioterapia em pacientes do sexo masculino, assim como é observado na
quimioterapia, as células da linha germinativa masculina, são bastante sensíveis aos
efeitos da radiação e os efeitos da radiação vão depender da dose, idade do
paciente e campo de irradiação (SUDOUR, H. et al., 2010; VALLA, J.S. et al., 2001).
Doses de radiação maiores do que 1,2 Gy podem levar a oligospermia transitória e
doses superiores a 4 Gy podem mesmo levar a alterações permanentes na
espermatogênese. Estas doses são consideradas pequenas, mas crianças recebem
doses muito superiores durante o tratamento oncológico que variam entre 12 Gy e
24 Gy (VALLA, J.S. et al., 2001).
A abordagem cirúrgica muitas vezes pode levar a infertilidade também,
principalmente quando falamos em tumores que envolvam a região gonadal ou
tumores cerebrais que lesem o eixo hipotálamo-hipófise. Nos tumores testiculares, o
tratamento na sua maioria consiste em orquiectomia condicionando a fertilidade
destas crianças (CHENG, B.S. et al., 1984). A excisão de tumores cerebrais que
envolvam a região hipofisária ou que estejam na sua proximidade, pode levar a
alterações da secreção hormonal de GnRH levando a um Hipogonadismo
23
Iatrogénico. Outra possibilidade de induzir infertilidade de forma indireta são as
quimioterapias com potencial dano da função sexual, as quais apresentam
compostos cujas dose afetam a espermatogênese, como é o caso da Ciclofosfamida
7g/m2 Ifosfamida 42-60 mg g/m2 BCNU e CCNU 1mg/m2 e 500 mg/m2 Clorambucil
1,4 mg/m2 Busulfan 600mg/m2 Procarbazina 4g/m2 Cisplatina 500 mg/m2 5
ejaculação (por exemplo a linfadenectomia retroperitoneal para tratamento do tumor
do testículo) ou com a ereção (por exemplo as cirurgias da cavidade pélvica)
(FERREIRA, M.P.P., 2020; CHENG, B.S. et al., 1984).
3.2.2 Criopreservação do Sêmen
A criopreservação do sêmen ejaculado é a técnica de preservação da
fertilidade recomendada para homens adultos e meninos púberes produtores de
sêmen na ejaculação, que estão em tratamento gonadotóxico (FU, L.-L. et al., 2017).
Essa técnica tem demonstrado muita eficácia na preservação da fertilidade.
Para pacientes que recebem apenas radioterapia, a proteção gonadal pode
ser uma opção se a coleta de sêmen não for possível. Por meio de masturbação é
possível montar um banco de sêmen de jovens a partir dos 12 anos e adultos em
tratamento oncológico, para que futuras fertilizações possam vir a ser utilizadas em
tecnologia de reprodução assistida (CAVALCANTE, M.B. et al., 2006).
O procedimento inclui a coleta de pelo menos 3 amostras de sêmen, com um
período de abstinência de pelo menos 48 horas. Caso ocorra alguma falha, que não
apresentem material de qualidade durante a masturbação, como por exemplo a
ausência de espermatozóides, é possível utilizar outras técnicas de extração, como
a aspiração do esperma testicular por meio de agulha grossa dos túbulos
seminíferos, extração de espermatozóide testicular (TESE), eletro-ejaculação,
remoção de túbulos seminíferos com os espermatozoides em seu interior ou sua
extração direto no epidídimo, local onde ocorre sua maturação, a qual poderá ser
percutânea (PESA) ou através de microcirurgia (MESA) utilizando agulha fina
(BRÄMSWIG, J.H. et al., 1990; CHENG, B.S. et al., 1984; FU, L.-L. et al., 2017).
Após a obtenção do sêmen, elas vão para um banco onde são criopreservados. A
criopreservação tem como principal objetivo manter a integridade estrutural e a
viabilidade celular após submeter essas células a baixas temperaturas. Esse
24
processo pode produzir danos celulares conhecidos como crioinjúrias, que afetam a
qualidade estrutural e funcional dos espermatozóides, por isso a velocidade e meios
de crioprotetores adicionados durante o resfriamento das amostras de sêmen
humano é um fator determinante na preservação da qualidade espermática (FU, L.-
L. et al., 2017; CAVALCANTE, M.B. et al., 2006).
3.2.3 Transposição testicular
Consiste em deslocar o testículo sadio, livre de células tumorais, para que o
paciente receba tratamento de radioterapia local. A técnica não é muito utilizada e
foi descrita pela primeira vez em paciente com Rabdomiossarcoma Paratesticular
Esquerdo, onde foi realizada a orquiectomia esquerda com posterior tratamento
com radiação. A fim de evitar danos ao testículo sadio, foi realizada a transposição
para a coxa direita. No fim de todo tratamento de radiação, esse testículo pôde ser
recolocado no escroto (PACEY, A.A., et al., 2011).
3.2.4 Criopreservação de Tecido Testicular
Meninos pré-púberes não podem se beneficiar dos bancos de sêmen. Por
isso, uma possível estratégia alternativa para preservar sua fertilidade envolve o
armazenamento de gametas imaturos e células-tronco gonadais, sendo nesse caso
indicada a criopreservação do tecido testicular. Isso porque o tipo de câncer mais
comum que ataca os testículos jovens é o tumor das células germinativas, que leva
à infertilidade.
Essa criopreservação também pode ser realizada de forma lenta por meio da
redução gradual de temperatura, associada a baixas concentrações de agentes
crioprotetores, o que apresenta a vantagem da baixa toxicidade de tais substâncias
(CAVALCANTE, M.B. et al., 2006; WYNS, C. et al., 2010). Contudo, sua capacidade
para prevenir a formação de cristais de gelo nestas concentrações nos tecidos torna-
se limitada, já a vitrificação lenta, devido à sua praticidade e baixo custo, é mais
indicada. Nela são utilizadas rápidas taxas de congelamento (20.000 a
40.000°C/min, associadas a altas concentrações de crioprotetores para promover o
aumento da viscosidade, visando inibir a união de moléculas de água que poderiam
formar os cristais de gelo. Assim, o estado vitrificado consiste em um sistema
25
amorfo, que carece de estrutura organizada, mas possui as propriedades mecânicas
e físicas de um sólido. Porém, essa técnica tem sido experimental e ainda não
testada em tecidos testiculares humanos. Alguns relatos mencionam testes em
camundongos, gatos e cães. Após o descongelamento do seu tecido testicular, é
realizada a indução da espermatogênese in vitro, demonstrado sucesso somente em
camundongos neonatos (CAVALCANTE, M.B. et al., 2006; WYNS, C. et al., 2010;
ORWIG, K.E. et al., 2005; ZAVRAS, N. et al., 2016).
Figura 4: Risco de Infertilidade após Tratamento de Tumores Comuns na
Infância e na Adolescência
Legenda: Crianças e adolescentes correm riscos de infertilidade mesmo após tratamento
oncológico, isso porque grandes números de tumores estão associados aos altos riscos. Fonte:
Adaptado de WALLACE et al., 2005.
26
3.3 Métodos para construção familiar alternativa de ambos os sexos
3.3.1 Doação de gametas reprodutivos
Devido aos avanços na criotecnologia e assistência reprodutiva em humanos,
os gametas podem ser armazenados por vários anos para preservar o potencial
reprodutivo para uso pessoal, uso futuro ou doado a terceiros.
3.3.2 Doação de óvulos
No caso de uma mulher não poder mais produzir óvulos ou não ter óvulos
viáveis, ela pode optar por usar oócitos doados por outra mulher. A doação de
oócitos começou por volta do início dos anos 80 e a primeira gravidez de óvulo
doado ocorreu em 1984 (GOLOMBOK, S. et al.,2012). Antes desta técnica, a
doação de embriões congelados era a única possível opção para uma mulher estéril
de engravidar. A seleção de uma doadora de oócitos é deixada principalmente para
o indivíduo, dupla ou casal que receberá o oócito. Desde o final dos anos 1980 e
continuando até hoje, a pesquisa sobre a seleção de doadores de oócitos enfatiza a
necessidade de consideração médica e psicossocial ao escolher um doador
(GOLOMBOK, S. et al.,2012; SCHENKER J.G., 1988).
Existem algumas preocupações éticas com o uso da doação de oócitos, como
a capacidade de anonimato das doadoras e a não comercialização dos oócitos pelas
doadoras com clínicas de Reprodução Humana Assistida (RHA). Em 1990, a
American Fertility Sociedade (AFS) negou explicitamente a remuneração às
doadoras, mas atualmente é oferecida compensação pela doação (SEIBEL, M.M. et
al., 1993). O Comitê de Ética da Sociedade Brasileira de Reprodução Humana
(SBRH) tem diretrizes para que não haja remuneração para doadoras de oócitos,
bem como a cautela para doadoras repetitivas. Mas, sabe-se que em alguns locais
do Brasil a compra e venda de oócitos é praticada ilegalmente (ASRM, 2007).
3.3.3 Doação de Sêmen
Homens que são estéreis ou que têm um histórico de doenças deletérias ou
mutações genéticas e não desejam passar a condição genética para a futura prole
tem a opção de usar sêmen de um doador para a gestação de sua parceira. O
sêmen de doação pode ser utilizado em métodos de baixa e alta complexibilidade,
27
sendo nesta ordem, a inseminação artificial, FIV Clássica e ICSI para conseguir a
gravidez.
O uso de doador de sêmen para suprir a infertilidade masculina ocorre desde
1884, após o primeiro uso de inseminação artificial pelo médico J. Marion Sims em
1866 (HOLLOWAY, A.D., 1957). A doação de sêmen possui várias vantagens, como
a capacidade de permitir que outros indivíduos tenham acesso a gametas para
superar um problema de infertilidade. Quando apresentado com limitações de tempo
e falta de privacidade, pacientes com câncer podem optar por usar sêmen doado de
um banco de sêmen.
3.3.4 Útero de Substituição (Barriga de Aluguel)
Útero de substituição, é quanto a mulher gesta uma criança que não é
geneticamente sua para um indivíduo ou casal que pretende ser os pais legais da
criança (ASRM, 2013). A doação temporária do útero, ou útero em substituição e
popularmente chamada de “barriga de aluguel” e é uma alternativa ideal para
pacientes com câncer do sexo feminino que se submeteram a histerectomias ou
radiação pélvica/abdominal, ou para qualquer mulher que não consiga carregar uma
gravidez. A gestação através do Útero de Substituição segue todo o passo de uma
FIV clássica e/ou ISCI, onde todo o processo ocorre fora do corpo, in vitro, para
posteriormente o embrião ser implantado no útero de substituição. A barriga de
aluguel levanta uma série de questões éticas para os direitos da genitora, incluindo o
pagamento pelo serviço, acesso a tratamento médico, psicológico, apoio e
consentimento informado.
3.3.5 Adoção de embrião
Adoção de embriões é o processo que pode ser feito individualmente ou em
casal usando um embrião excedente congelado de casais que não desejam mais ter
filhos; o embrião que seria então descartado é implantado no útero da mulher
receptora. Este processo também foi descrito como parto do seu filho adotivo.
Adoção de embriões pode ser do interesse dos sobreviventes do câncer que
querem a vivência da gravidez e do parto, mas são incapazes de conceber
tradicionalmente. Casais que possuem mutações genéticas deletérias também
28
podem apresentar interesse na adoção de embriões, tendo em vista o histórico dos
pais biológicos não apresentarem mutações ou doenças recessivas. Existem alguns
benefícios para a adoção de embriões em relação à adoção tradicional: não há
perigo de que a mãe biológica mude de ideia, além das taxas altas e longos
períodos de espera associados à adoção internacional ou privada. Há
aproximadamente uma taxa de sucesso de 40% com a adoção de embriões para
produzir um nascimento vivo (GOEDEKE, S. et al., 2015). Pais adotivos em potencial
muitas vezes se preocupam que as crianças nascidas de embriões congelados
correm um risco maior de defeitos genéticos. Estudos têm mostrado que crianças
nascidas de criopreservação de embriões excedentes doados não apresentam
defeitos de nascença em qualquer ponto superior à taxa das crianças concebidas
naturalmente (KAWWASS, J.F et al., 2016).
3.3.6 Adoção tradicional
A adoção é uma alternativa para a paternidade para todos,
independentemente de um diagnóstico de câncer. Alguns indivíduos e casais
preferem a adoção tradicional a ter seu próprio filho genético, por uma série de
razões e esta tendência está em ascensão (BACCARA, M. et al., 2014).
A adoção é uma opção viável para sobreviventes do câncer que não têm a
oportunidade de preservar gametas ou são candidatos que a muito estão na fila de
espera para o tratamento pelo SUS e podem optar por adotar uma criança ao ter
que se submeter ao tratamento com procedimentos invasivos ou após tentativas
fracassadas de utilizar a Reprodução Assistida.
Um estudo recente de Quinn et al. avaliando um treinamento programa
nacional para enfermeiras oncológicas identificou que a adoção pode ser
desafiadora para sobreviventes de câncer e eles podem enfrentar obstáculos não
experimentados por aqueles sem histórico de câncer (QUINN, G.P. et al., 2015). Os
autores afirmam que não há evidências que sugiram que um sobrevivente de câncer
ou um pai com qualquer tipo de deficiência é menos capaz do que qualquer um
indivíduo sem uma condição de saúde incapacitante ou história de câncer para criar
os filhos de uma forma amorosa, cuidadosa e maneira de proteção (QUINN, G.P. et
al., 2015).
29
3.4 Legislações aplicáveis aos métodos
No Brasil não existe uma legislação específica para cada tipo de método.
Entretanto, a Constituição Federal de 1988 menciona a adoção de filhos
relacionados ou não à relação de casamento, os quais terão os mesmos direitos e
qualificações dos filhos naturais (Constituição Federal, 1988). Todavia, há relativa
acessibilidade às práticas de RHA, e do consolidado avanço científico nacional
regulado por resoluções do Conselho Federal de Medicina (CFM), como, por
exemplo, as Resoluções 1.358/92, 1957/2010 e 2.013/13 (já revogadas) e a mais
atual, Resolução 2.121/2015. A Lei nº 11.105/2005, também conhecida como Lei de
Biossegurança, ainda que amplamente discutida quando se fala em manipulação
genética e ética científica, as situações onde ocorrem gratificações ou qualquer
incentivo que subsidie a realização de alguns dos métodos, como por exemplo o
útero em substituição, vem sendo praticados à margem da lei.
30
4. DISCUSSÃO
A revisão da literatura realizada resultou no levantamento de diversas
técnicas que podem preservar a fertilidade dos homens ou das mulheres que foram
acometidos com câncer ou submetidos a tratamentos como a quimioterapia e a
radioterapia. Isso porque diversos fármacos utilizados nestes tratamentos, como os
da classe alquilante, são capazes de causar diversos danos nos tecidos reprodutivos
de forma secundária ao seu objetivo antineoplásico (MALTARIS, T. et al., 2006;
MEIROW, D., 2000). No caso da radioterapia, os níveis de radiação necessários
para atuar contra as células malignas são superiores aos níveis máximos suportados
pelas células reprodutivas, por isso, são capazes de gerar degeneração no material
genético das células envolvidas na produção dos componentes relacionados à
reprodução, sendo estes componentes células como os oócitos e espermatozóides
ou hormônios e substâncias que participam pro processo de geração e
desenvolvimento de um bebê, mesmo que estejam recebendo a radiação de forma
indireta, como nos casos de tratar órgãos próximos às gônadas ou o eixo
hipotálamo-hipófise (VALLA, J.S. et al., 2001; CHENG, B.S. et al., 1984). Além
disso, há um consenso entre os textos revisados de que o nível de lesão ou risco de
infertilidade após serem submetidos aos tratamentos possui grande variação de
acordo com o indivíduo, tal como sua idade ou do tipo de câncer, tipo e intensidade
do tratamento administrado, seja através de intervenção cirúrgica, quimioterapia ou
radioterapia, possibilidade de metástases, sensibilidade à alterações hormonais
além de diversos outros fatores (MAXMAN, J. et al., 1983; IMBERT, R. et al., 2014;
KOVACS, P., 2014). Essas diversas variáveis também são relevantes no momento
de escolher a técnica que melhor se aplica para a possibilidade do indivíduo ter um
filho.
Dentre as técnicas mencionadas, as diferentes criopreservações, tanto de
tecidos femininos quanto masculinos têm sido cada vez mais utilizadas e o método
de congelamento e extração varia de acordo com o material que está sendo
manipulado. Nas mulheres, o número limitado de oócitos primordiais e a dificuldade
de acesso às gônadas (por serem situadas internamente ao corpo) implica em
possibilidades diversas. Por exemplo, a criopreservação do oócito se apresenta
como uma técnica bastante comum uma vez que pode ser aspirado sem intervenção
cirúrgica ou remoção de órgãos, ao contrário da criopreservação do tecido ovariano
31
que requer a retirada do ovário ou de parte dele para ser congelado antes do início
do tratamento oncológico. Enquanto a preservação do oócito requer aguardar o
período de maturação das células para que sejam aspirados materiais viáveis, a
retirada de tecido ovariano poderá ser feita de maneira instantânea e sem interferir
na dinâmica hormonal dos indivíduos, o que pode ser muito danoso nos casos de
doenças hormônio-dependentes (DONNEZ, J. et al., 201; DEL-POZO-LÉRIDA, S. et
al., 2019). Também podem ser realizadas as técnicas de criopreservação de
embriões ou de transposição ovariana no caso das mulheres, em que ambas as
técnicas apresentam suas peculiaridades em relação à indicações e
contraindicações, sendo que na criopreservação de embriões também ocorrem
variações hormonais para promover o crescimento multifolicular, necessitando de
um período até a data ideal para a extração do material e a transposição que, assim
como a preservação do tecido ovariano, pode ser feita de forma mais imediata, uma
vez que consiste em isolar ou proteger o ovário da região onde será realizada a
radioterapia localizada. Entretanto, é importante salientar que a idade das mulheres
tem importante papel na escolha da técnica, uma vez que podem ocorrer outras
situações, como por exemplo a alta chance das mulheres com mais de 40 anos
sofrerem falência ovariana após a transposição (CAKMAK, H. et al., 2013; SILVA,
A.C.J.S.R., 2006). Por isso é importante avaliar cada caso de forma isolada junto
aos profissionais que estiverem acompanhando o processo oncológico e de
fertilidade.
Nas gônadas dos homens, apesar de se tratar de tecidos e células totalmente
distintas das femininas, as técnicas podem se mostrar bastante similares com
métodos de extração distintos. Por exemplo, a criopreservação do sêmen, assim
como a criopreservação dos oócitos serão usados para a fertilização assistida in
vitro, cuja técnica prevê a importância de se manter a qualidade estrutural e
funcional do material. A criopreservação do tecido testicular é indicada para
preservar a fertilidade de meninos pré-púberes que ainda não é possível realizar a
coleta de sêmen. A transposição testicular também é recomendada para alguns
casos quando for realizado tratamento utilizando a radiação localizada, onde os
testículos são transpostos para a coxa do paciente (CHENG, B.S. et al., 1984;
CAVALCANTE, M.B. et al., 2006; PACEY, A.A., et al., 2011).
32
Apesar de haver muitos estudos sobre as técnicas de preservação dos
oócitos e espermatozóides, quando ocorrem alguns tipos de cânceres que
acometem diretamente os órgãos responsáveis pela fertilidade ou quando há grande
risco de haver células malignas nos tecidos preservados, essas técnicas não são
viáveis. Por isso, levantamos também a possibilidade de construção familiar quando
existe infertilidade em ambos os sexos ou quando não é possível gerar o bebê
(Histerectomia ou síndromes que causam abortos espontâneos). Para isso, a
doação de gametas (feminino e masculino), adoção de embrião, utilização de útero
de substituição e a tradicional adoção de um filho concebido por outro casal são
opções viáveis (GOLOMBOK, S. et al.,2012; HOLLOWAY, A.D., 1957; KAWWASS,
J.F et al., 2016). Entretanto, as doações e adoções podem acabar originando
gratificações ou transações comerciais que ferem a ética. A ausência de legislações
específicas para essas técnicas possibilitam que tais práticas ocorram e, por isso,
apesar de haver legislações que aprovem a adoção e que trata da biossegurança, é
necessário que o CFM ou outros órgãos atualizem a Lei para a abordagem da
criopreservação e demais metodologias alternativas para manter a fertilidade dos
pacientes oncológicos ou possibilitar a geração de filhos saudáveis de forma a
assegurar os pais (biológicos ou não) e o embrião em respeito à vida e à saúde dos
envolvidos de forma ética e regulamentada.
33
5. CONSIDERAÇÕES FINAIS
O diagnóstico de câncer abala sobremaneira a qualidade de vida de quem o
recebe, ao adiar planos, alterar o cotidiano, comprometer a saúde, trazer consigo os
efeitos adversos do tratamento e, inevitavelmente, ameaçar a longevidade. O futuro
reprodutivo é comprometido em boa parte dos casos, por efeito deletério dos
quimioterápicos e da radiação sobre a função ovariana. Infelizmente, não existem
fórmulas para determinar individualmente a ocorrência ou o impacto da agressão de
determinado esquema terapêutico, ou mesmo se o dano eventual será transitório ou
definitivo. Mas é preciso levar ao conhecimento da paciente a possibilidade da
infertilidade iatrogênica e a existência de estratégias que possam permitir a
maternidade genética na sobrevida. Como foi sugerido na criação da disciplina
oncofertilidade, espera-se que ela assuma papel modificador da cultura médica no
futuro breve e que seja inovadora ao consolidar a perspectiva da procriação como
fator de qualidade da sobrevida ao câncer. Por fim, é imperativo registrar que a
preservação de fertilidade por motivo de saúde não está restrita aos indivíduos com
câncer; também pode ser indicada diante de situações cujos tratamentos possam
agredir irreversivelmente os órgão reprodutores, como as doenças autoimunes;
doenças de caráter progressivo, que podem reduzir o potencial reprodutivo com o
passar dos anos.
A qualidade de vida em longo prazo deve ser sempre considerada, pois cada
vez mais aumentam as taxas e o tempo de sobrevida destes pacientes,
evidenciando as repercussões tardias, que na maioria das vezes são relegadas a
um segundo plano no momento do diagnóstico da doença de base.
Atualmente, poucas são as técnicas que podem ser oferecidas de maneira
concreta para estes pacientes, porém mesmo as técnicas em fase de
experimentação devem estar disponíveis. O tecido ou célula congelado hoje,
somente terá sua utilidade depois de vários anos, após um período de segurança
livre da doença. Provavelmente durante este período irão ocorrer avanços na
qualidade técnica dos procedimentos, com aumento das taxas de sucesso.
Entretanto, se não houver material criopreservado e a falência da gônada já estiver
instituída, só será possível oferecer ou a reposição hormonal ou a doação de
gametas.
34
É compreensível que o foco principal seja a terapia oncológica, mas a
possibilidade de oferecer uma opção preventiva de infertilidade futura precisa ser
lembrada, para que o paciente tenha a liberdade de escolher, sabendo quais são
seus riscos e suas opções. Por isso, é essencial que outros estudos sejam feitos de
forma a fornecer mais dados sobre o sucesso das técnicas, apresentando dados
estatísticos acerca da sobrevivência dos embriões de forma saudável, além de
possíveis aprimoramentos das técnicas para maximizar a segurança e a eficácia das
metodologias oferecidas aos interessados.
35
6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ABDELHAFEZ, F.F., DESAI, N., ABOU-SETTA, A.M., FALCONE, T., GOLDFARB, J. Slow freezing, vitrification and ultra-rapid freezing of human embryos: A systematic review and meta-analysis. PubMed: Reprod Biomed Online. 20(2): 209–222. 2010.
BACCARA, M., COLLARD-WEXLER, A., FELLI, L., YARIV, L. Child adoption matching: preferences for gender and race. American Economic Journal: Applied Economics. 6(3):133–158, 2014.
BEN-AHARON, I., BAR-JOSEPH, H., TZARFATY, G., KUCHINSKY, L., RIZEL, S., STEMMER, S.M., SHALGI, R. Toxicidade ovariana induzida por doxorrubicina. PubMed: Reproductive Biology and Endocrinology, 4, pp. 8-20, 2010.
BRÄMSWIG, J.H., HEIMES, U., HEIERMANN, E., SCHLEGEL, W., NIESCHLAG, E., SCHELLONG, G. The effects of different cumulative doses of chemotherapy on testicular function. Results in 75 patients treated for Hodgkin’s disease during childhood or adolescence. PubMed: Cancer. 65(6):1298-1302, 1990.
CAKMAK, H., ROSEN, M.P. Ovarian stimulation in cancer patients. PubMed: Fertil Steril. 99(6): 1476–1484, 2013.
CASTELLOTTI, D.S., CAMBIAGHI, A.S. Preservação da fertilidade em pacientes com câncer. Scielo: Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 30(5), 2008.
CAVALCANTE, M.B., DUARTE, A.B.G., ARAÚJO, D.O., TELES, E.P.B. Criopreservação de sêmen humano: comparação entre métodos de congelação e tipos de envase. Rio de Janeiro: Rev. Bras. Ginecol. Obstet., Scielo, 28(12): 708-714, 2006.
CHENG, B.S., KING, L.R., KINNEY, T.R. Testicle transposition in children who undergo low-pelvic or scrotal irradiation. PubMed: Urologia. 24 (5): 476–478, 1984.
CIL, A.P., BANG, H., OKTAY, K. Age-specific probability of live birth with oocyte cryopreservation: An individual patient data meta-analysis. PubMed: Fertil Steril. 100(2): 492–499, e3, 2013.
DEL-POZO-LÉRIDA, S., SALVADOR, C., MARTÍNEZ-SOLER, F., TORTOSA, A., PERUCHO, M., GIMÉNEZ-BONAFÉ, P. Preservation of fertility in patients with cancer (Review). PubMed: Oncol Rep. 41(5): 2607-2614, 2019.
DONNEZ, J., DOLMANS, M.M. Fertility preservation in women. PubMed: Nat Rev Endocrinol. 9:735–749. 2013.
Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine (ASRM). Financial compensation of oocyte donors. PubMed: Fertil Steril, 88(2):305–309, 2007.
_______. Consideration of the gestational carrier: an Ethics Committee opinion. PubMed: Fertil Steril, 99:1838–1841, 2013.
36
FERREIRA, M.P.P. Preservação da Fertilidade no Doente Oncológico Pediátrico. Porto: Faculdade de Medicina Universidade do Porto. Mestrado Integrado em Medicina, 2020.
FU, L.-L., ZHANG, K.-S., GU, Y.-Q. Fertility preservation for male adolescent cancer patients. PubMed: Zhonghua Nan Ke Xue.23(3): 262-266. Chinês, 2017.
GOEDEKE, S., DANIELS, K., THORPE, M., PREEZ, E.D. Building extended families through embryo donation: the experiences of donors and recipients. PubMed: Hum Reprod, ;30(10):2340–2350, 2015.
GOLOMBOK, S., BLAKE, L., CASEY, P., ROMAN, G., JADVA, V. Children born through reproductive donation: a longitudinal study of psychological adjustment. NCBI: J Child Psychol Psychiatry, 54(6):653–660, 2012.
HEIKENS, J., BEHRENDT, H., ADRIAANSE, R., BERGHOUT, A. Irreversible gonadal damage in male survivors of pediatric Hodgkin’s disease. PubMed: Cancer. 78(9): 2020-2024, 1996.
HOLLOWAY, A.D. Artificial Insemination: an Examination of the Legal Aspects. Am Bar Assoc J.,43(12):1089–1092, 1957.
HSIAO, W., STAHL, P.J., OSTERBERG, E.C., NEJAT, E., PALERMO, G.D., ROSENWAKS, Z., SCHLEGEL, P.N. Successful treatment of postchemotherapy azoospermia with microsurgical testicular sperm extraction: the Weill Cornell experience. PubMed: J Clin Oncol. 29(12):1607-1611, 2011.
HUNTINGTON, Diretório de Medicina Reprodutiva. Criopreservação de Tecido Ovariano. Disponível em: https://www.huntington.com.br/area-do-paciente/espaco-oncologia-e-fertilidade/criopreservacao-de-tecido-ovariano/. Acesso em: 10/05/2021.
IMBERT, R., MOFFA, F., TSEPELIDIS, S., SIMON, P., DELBAERE, A., DEVREKER, F., DECHENE J., FERSTER A., VEYS I, FASTREZ M., ENGLERT Y., DEMEESTERE I. Safety and usefulness of cryopreservation of ovarian tissue to preserve fertility: a 12-year retrospective analysis. PubMed: Hum Reprod. 29(9): p. 1931-40. 5, 2014.
Instituto Nacional do Câncer (INCA). Estimativa 2020 - Síntese de Resultados e Comentários. Ministério da Saúde, 2020. Disponível em: https://www.inca.gov.br/estimativa/sintese-de-resultados-e-comentarios. Acesso em: 02/06/2021.
KAWWASS, J.F., CRAWFORD, S., HIPP, H.S., BOULET, S.L., KISSIN, D.M., JAMIESON, D.J. Embryo donation: national trends and outcomes, 2000 through 2013. Science: Am J Obstet Gynecol., 215(6): 747.e1 – 747.e5, 2016.
KNOPMAN, J.M., PAPADOPOULOS, E.B., GRIFO, J.A., FINO, M.E., NOYES, N. Surviving childohood and reproductive-age maliganacy: effects on fertility and future parenthood. PubMed: Lancet Oncology. p. 11:490-498, 2010.
KOVACS, P., Fertility preservation in reproductive age women with cancer. Journal of obstetrics and gynaecology of India. Europe PMC: Journal of
37
Obstretrics and Gynecology of India. 64(6): p. 381-387, 2014.
LIM, J-H., CHIAN, R-C. In vitro maturation of human immature oocytes. SAGE Journals: J Reprod Stem Cell Biotechnol 1(2): 169-180, 2010.
MAHAJAN, N. Fertility preservation in female cancer patients: An overview. PubMed: J Hum Reprod Sci. 8(1): 3–13, 2015.
MALTARIS, T., KOELBL, H., SEUFERT, R., KIESEWETTER, F., BECKMANN, M.W., MUELLER, A., DITTRICH, R. Gonadal damage and options for fertility preservation in female and male cancer survivors. PubMed: Asian J Androl. 8(5): p. 515-33, 2006.
MARINHO, R.M., RODRIGUES, J.K., LAMAITA, R.M., COTA, A.M.M., WAINSTEIN, A.J.A., WAINSTEIN, A.P.D.L., PARREIRAS, F., SILVA, A.L.M., CAETANO, J.P.J. Preservação da fertilidade em mulheres com câncer: atualização e perspectivas. Rev. Med. Minas Gerais, 23(4): 510-517, 2013.
MARTINEZ, F. International Society for Fertility Preservation-ESHRE-ASRM Expert Working Group. Update on fertility preservation from the Barcelona International Society for Fertility Preservation-ESHRE-ASRM 2015 expert meeting: Indications, results and future perspectives. PubMed: Fertil Steril. 108(3): 407–415, e11, 2017.
MEIROW, D. Reproduction post-chemotherpy in young cancer patients. PubMed: Mol Cell Endocrionol. p. 169;123-131, 2000.
MEIROW, D., BIEDERMAN, H., ANDERSON, R.A., HAMISH, B., WALLACE, B. Toxicity of chemotherapy and radiation on female reproduction. PubMed: Clinical Obstetrics Gynecology, 53 (4), p.727-739, 2010.
OKTAY, K., OKTEM, O. Fertility preservation medicine: a new field in the care of young cancer survivors. PubMed. Pediatr Blood Cancer, 53(2): p. 267-73, 2009.
Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS). Folha informativa: Câncer. Organização Mundial da Saúde (OMS), 2020. Disponível em: https://www.paho.org/pt/topicos/cancer. Acesso em: 02/06/2021.
ORWIG, K.E., SCHLATT, S. Cryopreservation and transplantation of spermatogonia and testicular tissue for preservation of male fertility. PubMed: J. Natl Cancer Inst Monogr. (34): 51-56, 2005.
PACEY, A.A., EISER, C. Banking sperm is only the first of many decisions for men: What healthcare professionals and men need to know. PubMed:Hum Fertil (Camb). 14(4):208–217, 2011.
QUINN, G.P., ZEBRACK, B., SEHOVIC, I., BOWMAN, M., VADAPARAMPIL, S.T. Adoption and cancer survivors: findings from a learning activity for oncology nurses. PubMed: Cancer. 121(17): 2993–3000, 2015.
ROBERTS, J., RONN, R., TALLON, N., HOLZER, H. Fertility preservation in reproductive-age women facing gonadotoxic treatments. NCBI: Current
38
oncology, 22(4): p. e294-e304, 2015.
RODRIGUEZ-WALLBERG, K.A., OKTAY, K. Fertility preservation during cancer treatment: Clinical guidelines. PubMed: Cancer Manag Res. 6:105–117. 2014.
SCHENKER J.G. Ovum donation. The state of the art. PubMed: Ann N Y AcadSci, 541(1):742–754, 1988.
SEIBEL, M.M., KIESSLING, A. Compensating egg donors: equal pay for equal time? PubMed: New England J Med, 328(10): 737, 1993.
SILVA, A.C.J.S.R. Preservação de fertilidade. Rio de Janeiro: Rev. Bras. Ginecol. Obstet., Scielo, 28(6), 365-372, 2006.
SPENCE R.A.J., JONHSTON, P.G. Em Oncology; Jonhston P.G., ed. Oxford University Press: Oxford, p.1‐ 14, 121‐ 132, 2001.
SUDOUR, H., CHASTAGNER, P., CLAUDE, L., DESANDES, E., KLEIN, M., CARRIE, C., BERNIER, V. Fertility and Pregancy outcome after abdominal irradiation that included or excluded the pelvis in childhood tumor survivors. PubMed: Int J Radiation Oncology Elsevier. p.867-8-73, 2010.
TOMÁS, C., LÓPEZ, B., BRAVO, I. METELLO, J.L., MELO, P.S. Preservação da fertilidade em doentes oncológicos ou sob terapêutica gonadotóxica: estado da arte. Sociedade Brasileira de Reprodução Humana: Elsevier. Reprodução & Climatério, Vol.31, n.1, 55-61, 2016.
TOURNAYE, H., DOHLE, G.R., BARRATT, C.L.R. Fertility preservation in men with cancer. PubMed: Lancet. 384(9950): 1295–1301, 2014.
VAJTA, G., KUWAYAMA, M. Improving cryopreservation systems. PubMed: Theriogenology. 65(1): 236–244, 2006.
VALLA, J.S. for the Group D’Etude en Urologie Pédiatrique. Testis-sparing surgery for benign testicular tumors in children. PubMed: Journal of Urology. 165(6 pt 2):2280-2283, 2001.
VALOJERDI, M.R., EFTEKHARI-YAZDI, P., KARIMIAN, L., HASSANI, F., MOVAGHAR, B. Vitrification versus slow freezing gives excellent survival, post warming embryo morphology and pregnancy outcomes for human cleaved embryos. NCBI: J Assist Reprod Genet. 26(6): 347–354, 2009.
WALLACE, W.H.B., ANDERSON, R.A., IRVINE, D.S. Fertility preservation for young patients with cancer:who is at risk and what can be offered? PubMed: Lancet Oncol. p. 6:922, 2005.
WAXMAN, J. Chemotherapy and the adult gonad: a review. NCBI: J R Soc Med. 76(2): 144, 1983.
WAXMAN, J., TERRY, Y., REES, L.H., LISTER, T.A. Gonadal function 16. in men treated for acute leukaemia. PubMed: Br Med J.;287:1093, 1983.
39
WYNS, C., CURABA, M., VANABELLE, B. LANGENDONCKT, A.V., DONNEZ, J. Options for fertility preservation in prepubertal boys. PubMed: Hum Reprod. Update, 16 (3): 312–328, 2010.
ZAVRAS, N., SIRISTATIDIS, C., SIATELIS, A., KOUMARIANOU, A. Fertility Risk Assessment and Preservation in Male and Female Prepubertal and Adolescent Cancer Patients. NCBI: Clin Med Insights Oncol., 10: 49-57, 2016.