novos recetores de aniões baseados em homooxacalixarenos

Novos recetores de anies baseados em

homooxacalixarenos fluorescentes com potenciais

aplicaes biotecnolgicas

Micael Alexandre Santos Miranda

2016




Micael Alexandre Santos Miranda

Dissertao para obteno do Grau de Mestre em

Biotecnologia dos Recursos Marinhos

Projeto de Mestrado realizado sob a orientao da Professora Doutora Paula M. Marcos e orientao interna do Professor Doutor Professor Raul J. Bernardino

2016




Copyright 2016, Micael Alexandre Santos Miranda, ESTM, IPL

A Escola Superior de Turismo e Tecnologia do Mar e o Instituto Politcnico de Leiria tm o direito, perptuo e

sem limites geogrficos, de arquivar e publicar esta dissertao atravs de exemplares impressos reproduzidos

em papel ou de forma digital, ou por qualquer outro meio conhecido ou que venha a ser inventado, e de a

divulgar atravs de repositrios cientficos e de admitir a sua cpia e distribuio com objetivos educacionais ou

de investigao, no comerciais, desde que seja dado crdito ao autor e editor.

i

NDICE

Agradecimentos

Resumo

Abstract

ndice de Calixarenos

ndice de Esquemas

ndice de Figuras

ndice de Tabelas

Smbolos e Abreviaturas

1. INTRODUO

1.1. Origem dos Calixarenos 01

1.2. Sntese de Calixarenos Precursores 03

1.3. Propriedades 06

1.3.1. Propriedades fsicas 06

1.3.2. Propriedades espectrais 07

1.3.3. Propriedades conformacionais 08

1.4. Sntese de Calixarenos Funcionalizados 11

1.4.1. Reaes na coroa superior 11

1.4.2. Reaes na coroa inferior 12

1.5. Calixarenos Quirais 13

1.6. Complexao em Soluo 14

1.6.1. Espcies neutras e catinicas 14

1.6.2. Espcies aninicas 18

1.7. Aplicaes Biotecnolgicas 23

1.8. Patentes 29

2. RESULTADOS E DISCUSSO

2.1. Homooxacalixarenos Funcionalizados com Grupos Ureia ou

Tioureia na Coroa Inferior 31

2.1.1. Bis[[(naftilureia/naftiltioureia)butil]oxi]-dibutoxi-dihomooxa

calix[4]areno 31

2.1.1.1. Sntese 31

2.1.1.2. Anlise estrutural 33

2.1.2. Tri[[naftilureia)butil]oxi]-hexahomotrioxacalix[3]areno 38

2.1.2.1. Sntese 38

ii

2.1.2.2. Anlise estrutural 39

2.2. Complexao de Anies por RMN 40

2.2.1. Consideraes gerais 40

2.2.2. Bis[[(naftilureia)butil]oxi]-dibutoxi-dihomooxacalix[4]areno 41


2.2.4. Concluses 49

2.3. Complexao de Anies por Espectroscopia de Absoro no UV-Vis 49


2.3.2. Recetores do tipo Bis[[(naftilureia/fenilureia)butil]oxi]-

dibutoxi-dihomooxa calix[4]areno 50


2.3.4. Concluses 58

2.4. Complexao de Anies por Espectroscopia de Emisso em Estado

Estacionrio 58


2.4.2. Recetores do tipo Bis[[(naftilureia/fenilureia)butil]oxi]-

dibutoxi-dihomooxa calix[4]areno 59


2.4.4. Concluses 66

2.5. Fotodegradao 66

2.5.1. Diclorometano e Acetonitrilo 66

2.5.2. Clorofrmio 69

2.5.3. Concluses 71

2.6. Concluses Finais 71

3. PARTE EXPERIMENTAL


Tioureia na Coroa Inferior 73

3.1.1. Equipamento e reagentes 73

3.1.2. Sntese de bis[[(naftilureia/naftiltioureia)butil]oxi]-dibutoxi-

dihomooxacalix[4]arenos 74

3.1.2.1. 7,13,19,25-Tetra-terc-butil-27,29-bis[(cianopropil)oxi]-

28,30-dihidroxi-2,3-dihomo-3-oxacalix[4]areno (38a) 74


27,30-dihidroxi-2,3-dihomo-3-oxacalix[4]areno (38b) 74


28,30-dibutoxi-2,3-dihomo-3-oxacalix[4]areno (39) 75

iii

3.1.2.4. 7,13,19,25-Tetra-terc-butil-27,29-bis[(aminobutil)oxi]-

28,30-dibutoxi-2,3-dihomo-3-oxacalix[4]areno (40) 75

3.1.2.5. 7,13,19,25-Tetra-terc-butil-27,29-bis[[(N'-naftilureia)butil]

oxi]-28,30-dibutoxi-2,3-dihomo-3-oxacalix[4]areno (41) 76

3.1.2.6. 7,13,19,25-Tetra-terc-butil-27,29-bis[[(N'-naftiltioureia)butil]

oxi]-28,30-dibutoxi-2,3-dihomo-3-oxacalix[4]areno (42) 77

3.1.3. Sntese de tri[[(naftilureia)butil]oxi]-oxi-hexahomotrioxa

calix[3]areno 78

3.1.3.1. 7,15,23-Tri-terc-butil-25,26,27-[(aminobutil)oxi]-2,3,10,11,

18,19-hexahomo-3,11,19-trioxacalix[3]areno (44) 78

3.1.3.2. 7,15,23-Tri-terc-butil-25,26,27-[[(N'-naftilureia)butil]oxi]-2,3,

10,11,18,19-hexahomo-3,11,19-trioxacalix[3]areno (45) 78

3.2. Complexao de Anies por RMN 79

3.3. Complexao de Anies por Espectroscopia de Absoro no

UV-Vis e de Emisso em Estado Estacionrio 80

4. BIBLIOGRAFIA 81

APNDICES 87

ANEXOS 92

v

Agradecimentos

Uma Tese de Mestrado com base num trabalho de investigao um processo

solitrio a que qualquer investigador est sujeito. uma batalha dura muitas vezes

vencida pelo cansao ou frustrao, mas com a ajuda de vrias pessoas torna-se mais

fcil arranjar fora e vontade para continuar e alcanar o objetivo final. Durante este

ano e meio contei com o apoio e confiana de inmeras pessoas, sem as quais esta

jornada no teria sido possvel e s quais estarei eternamente grato. O espao

limitado desta seco de agradecimentos, seguramente, no me permite agradecer a

todas essas pessoas que de uma forma direta ou indireta me ajudaram a conseguir

realizar mais esta etapa da minha formao acadmica.

Coordenadora do Mestrado em Biotecnologia dos Recursos Marinhos,

Professora Doutora Cllia Paulete Afonso, agradeo a oportunidade e o privilgio de

frequentar este Mestrado que muito contribuiu para o engrandecimento da minha

formao acadmica e cientfica. E ainda por toda a disponibilidade, preocupao e

amizade que demonstrou desde a Licenciatura. Muito obrigado Professora.

O meu profundo agradecimento Professora Doutora Paula Maria de Jorge

Marcos, orientadora desta Tese, por todo apoio, dedicao, interesse, disponibilidade

e amizade demonstrados. Foram muitas horas de laboratrio e de reviso de todo o

texto, muitos e-mails e telefonemas, foi a pessoa que acima de tudo nunca me deixou

desistir e sempre esteve quando e onde era necessrio, com quem eu aprendi muito e

de quem tento absorver a maior quantidade de informao possvel, tanto em termos

profissionais como pessoais. Mais uma vez o meu muito obrigado.

Ao Professor Doutor Raul Jos Silvrio Bernardino, orientador interno deste

trabalho, estou grato pela oportunidade e apoio prestado.

Ao Professor Doutor Mrio Nuno Berberan e Santos, do IST, por toda a ajuda e

disponibilidade demonstradas. Foi um orientador com o qual pude contar a qualquer

hora do dia, sem o qual grande parte deste trabalho no teria sido possvel. Estarei

sempre grato por todas as horas de reunies a analisar resultados e a decidir qual

seria o melhor caminho a tomar. Uma pea fundamental no s pelo seu vasto

conhecimento em fotoqumica, como tambm pelo seu companheirismo, preocupao

e boa vontade em me receber e ajudar no que fosse necessrio.

Ao Professor Doutor Jos do Rosrio Ascenso, do IST, agradeo a

colaborao ao nvel da Espectroscopia de Ressonnmcia Magntica Nuclear,

nomeadamente na interpretao de alguns espectros.

A Filipa Teixeira, por toda a partilha de informao e auxlio prestado na

sntese e purificao dos compostos estudados nesta Tese.

vi

A Liliana Martelo, por toda a pacincia, dedicao e amizade demonstradas,

dentro e fora do laboratrio. Foi de facto uma pea fundamental neste trabalho, esteve

sempre presente com uma palavra amiga e de fora.

Ao Centro de Qumica Estrutural e ao Centro de Qumica Fsica Molecular, pela

utilizao das suas instalaes na realizao deste trabalho e por me permitirem fazer

parte de dois Centros de Investigao de to alta qualidade e exigncia. A Aleksander

Fedorov e aos meus colegas do CQFM, David Conceio, Diana Ferreira,Tiago

Palmeira, Bruno Pedras, Tnia Sousa, Joana Ricardo, Maria Joo Sarmento, Tnia

Santos, Estr Ventura e Lus Arajo, pela amizade, companheirismo e ajuda, bem

como pela partilha de conhecimentos. Um especial agradecimento tambm ao

Professor Doutor Manuel Prieto e Professora Doutora Ana Coutinho por toda a boa

disposio e preocupao que tiveram comigo.

Susana Ribeiro, um muito obrigado por todo o carinho, preocupao e

amizade que sempre manifestou, foi sem dvida a pessoa mais importante desta

jornada. Por isso aqui fica o meu agradecimento, de uma forma especial, por toda a

ajuda, por todo o apoio e por todas as palavras que disse, nos momentos de maior

aflio. Nunca teria sido possvel sem a sua pacincia e dedicao.

Ao Joo Dias, por todo o companheirismo, ajuda e amizade que demonstrou

ter por mim e por todas as horas e dias que partilhmos juntos.

Joana Galrinho pela amizade e pelas sbias palavras no momentos cruciais.

Por toda a dedicao e ajuda demonstradas, mesmo estando noutro continente.

A todos os meus amigos, Ana Marques, Ana Pinto, Ana Vieira, Carla Firmo, Isa

Ferreira, Joo Portal, Letcia Silva, Liliana Gomes, Raquel Nunes, Rita Vaz, Tiago

Santos, Vasco Mota, Vanda Silva e Jos Aparcio que de alguma forma contriburam

para a realizao deste trabalho, com todos os momentos de amizade e descontrao.

E por fim, mas no menos importante, tenho e quero agradecer minha

famlia. O maior e mais especial agradecimento para os meus pais, por todo o apoio

e segurana que me deram, por terem sempre uma palavra amiga, por me ajudarem

nas decises difceis, por me incentivarem a ser mais e melhor, porque a eles que

lhes devo tudo, uma dvida que terei com eles para o resto da minha vida. minha

irm e ao meu cunhado por toda a ajuda e disponibilidade prestadas ao longo desta

Tese. minha tia Ana e minha av Mena por todo o apoio, fora e palavras

carinhosas. Aos meus primos Ana, Bruna, Daniela, Diogo, Mrcia, Rafaela e Solange

por estarmos juntos desde sempre.

Quero ainda deixar um agradecimento especial MyCamp que sempre contou

comigo e onde aprendi muito, por tudo isso um obrigado a esta famlia, Ana Catarina

Carvalho e Silva, Bruna Domingos, Eduardo Reis, Filipa Nobre e Laurinda Santana.

vii

Resumo

A reao de condensao de fenis para-substitudos com formaldedo em

meio bsico conduz formao de calixarenos, compostos macrociclcos com

cavidades que podem exibir diversos tamanhos e conformaes. Estes compostos tm

sido alvo de grande interesse devido sua capacidade complexante e de transporte

seletivo de ies e molculas neutras, para alm de serem usados como plataforma na

obteno de molculas recetoras mais complexas.

Nesta Tese de Mestrado realizou-se a sntese de novos recetores de anies

baseados em homooxacalixarenos fluorescentes contendo grupos ureia ou tioureia na

coroa inferior e determinaram-se as suas propriedades complexantes relativamente a

anies com diversas geometrias.

Primeiramente, efetuou-se a sntese de dois derivados dihomooxa-

calix[4]arenos (a partir do precursor p-terc-butildihomooxacalix[4]areno), compostos

bidentados contendo grupos naftilureia (ou tioureia) na coroa inferior, atravs de um

espaador com quatro tomo de carbono, e de um derivado tri-substitudo idntico, a

partir do precursor p-terc-butilhexahomotrioxacalix[3]areno. Os novos compostos

foram caracterizados atravs das tcnicas usuais e foi feita a sua anlise

conformacional por RMN.

Em seguida investigaram-se as propriedades complexantes de anies de

diferentes geometrias (esfrica, linear, trigonal planar e tetradrica) com dois dos

recetores sintetizados. Estes estudos foram realizados por RMN de proto e por

espectroscopia de absoro no UV-Vis e de emisso em estado estacionrio,

utilizando trs solventes diferentes (clorofrmio, diclorometano e acetonitrilo). Um

terceiro recetor bidentado anlogo j existente (dihomooxa fenilureia) foi tambm

estudado por espectroscopia de absoro e emisso.

De um modo geral, o derivado hexahomotrioxa trinaftilureia mostrou uma

afinidade ligeiramente superior para com os anies. Todos os recetores apresentaram

as maiores constantes de associao para o anio fluoreto. Foram ainda feitos

estudos de fotodegradao que indicaram a impossibilidade do uso do clorofrmio

como solvente nos estudos por fluorescncia.

ix

Abstract

The base-induced condensation reaction of para-substituted phenols with

formaldehyde yields to the formation of calixarenes macrocyclic compounds that

have cavities with different sizes and conformations. These compounds have been the

subject of great interest due to its ability to complex and selectively transport ions and

neutral molecules, along with their use as a platform to obtain more complex receptor

molecules.

In this Master Thesis, new anion receptors based on fluorescent homooxa-

calixarenes containing urea or thiourea groups at the lower rim were synthesized and

their binding properties regarding anions with different geometries determined.

Firstly, the synthesis of two dihomooxacalix[4]arene derivatives (from the parent

p-terc-butyldihomooxacalix[4]arene), bidentate compounds containing naphthylurea or

thiourea groups at the lower rim through a spacer with four carbon atoms, were

synthesized, as well as a trisubstituted derivative analogue, from the partent p-terc-

butylhexahomotrioxacalix[3]arene. The new compounds were characterized by usual

techniques and its conformational analysis was done by NMR.

Secondly, the complexation properties of two of these synthesized receptors for

anions of different geometries (spherical, linear, trigonal planar and tetrahedral) were

evaluated. These studies were performed by proton NMR and by Uv-vis absorption and

steady state emission spectroscopy, using three different solvents (chloroform,

dichloromethane and acetonitrile). A third analogue bidentate receptor (dihomooxa

phenylurea) was also studied by absorption and emission spectroscopy.

In general, the hexahomotrioxa trinaphthylurea derivative showed a slightly

higher affinity for the anions than the other receptors. All derivatives exhibited the

highest association constants for fluoride. Finally, some photo-degradation studies

were also made, indicating the impossibility of using chloroform as a solvent in the

fluorescence studies.

xi

ndice de Calixarenos

Nmero Nome Abreviado Estrutura Pgina

3 p-terc-butildihomooxa

calix[4]areno

2

4

p-terc-

butilhexahomotrioxa

calix[3]areno

4

20c

Bis[[(fenilureia)butil]oxi]-

dibutoxi-dihomooxa

calix[4]areno

21

xii

41

Bis[[(naftilureia)butil]oxi]-

dibutoxi-dihomooxa

calix[4]areno

32

42

Bis[[(naftiltioureia)

butil]oxi]-dibutoxi-

dihomooxacalix[4]areno

32

45

Tri[[(naftilureia)butil]oxi]-

hexahomotrioxa

calix[3]areno

38

xiii

ndice de Esquemas

Pgina

Esquema 1.1. 4

Esquema 1.2. 12

Esquema 1.3. 24

Esquema 1.4. 26

Esquema 2.1. 32

Esquema 2.2. 38

xv

ndice de Figuras

Pgina

Figura 1.1. 1

Figura 1.2. 3

Figura 1.3. 6

Figura 1.4. 8

Figura 1.5. 8

Figura 1.6. 9

Figura 1.7. 9

Figura 1.8. 10

Figura 1.9. 16

Figura 1.10. 22

Figura 2.1. 34

Figura 2.2. 34

Figura 2.3. 35

Figura 2.4. 35

Figura 2.5. 36

Figura 2.6. 37

Figura 2.7. 39

Figura 2.8. 40

Figura 2.9. 42

Figura 2.10. 42

Figura 2.11. 45

Figura 2.12. 47

Figura 2.13. 47

Figura 2.14. 48

Figura 2.15. 48

xvi

Figura 2.16. 52

Figura 2.17. 52

Figura 2.18. 53

Figura 2.19. 54

Figura 2.20. 54

Figura 2.21. 56

Figura 2.22. 57

Figura 2.23. 57

Figura 2.24. 60

Figura 2.25. 61

Figura 2.26. 61

Figura 2.27. 62

Figura 2.28. 62

Figura 2.29. 63

Figura 2.30. 64

Figura 2.31. 65

Figura 2.32. 65

Figura 2.33. 67

Figura 2.34. 68

Figura 2.35. 69

Figura 2.36. 70

Figura 2.37. 70

Figura 2.38. 71

xvii

ndice de Tabelas

Pgina

Tabela 1.1. 28

Tabela 2.1. 43

Tabela 2.2. 44

Tabela 2.3. 46

Tabela 2.4. 51

Tabela 2.5. 55

Tabela 2.6. 59

Tabela 2.7. 64

xix

Smbolos e Abreviaturas

Abs Absorvncia

Ar Aromtico

Bn Benzilo

BNAH 1-Benzil-1,4-dihidronicotinamida

iso-Bu iso-butilo

n-Bu n-Butilo

t-Bu terc-Butilo

Bz Benzolo

cat Catalisador

CMPO xido de octil(fenil)-N,N-diisobutil-carbamoilmetil-fosfina

COSY Correlated Spectroscopy

d Dupleto

DEPT Distortionless Enhancement by Polarization Transfer

DMF Dimetilformamida

DMSO Dimetilsulfxido

equiv. equivalente

HCV Hepatitis C Virus

HIV Human Immunodeficiency Virus

HPLC High Performance Liquid Chromatography

ISE Ion Selective Electrode

I Intensidade

IV Infravermelho

J Constante de acoplamento

Ka Constante de acidez

Kass Constante de associao

Log Logaritmo

m Multipleto

Me Metilo

NADH Dinucletido de nicotinamida e adenina

NOE Nuclear OverHouser Effect

NOx xido de Azoto

p. f. Ponto de fuso

PAHs Hidrocarbonetos aromticos policclicos

Ph Fenilo

ppm Partes por milho

Pr Propilo

PVC Policloroeteno

RMN de 1H Ressonncia Magntica Nuclear de proto

RMN de 13C Ressonncia Magntica Nuclear de carbono-13

S Seletividade

s Singuleto

t. amb. Temperatura ambiente

t Tripleto

xx

TBA Tetrabutilamnio

THF Tetrahidrofurano

u.a Unidades arbitrrias

UV-Vis Ultravioleta-Visvel

Calor ou Diferena

Desvio qumico

Coeficiente de absoro molar

max Coeficiente de absoro molar mximo

emi Comprimento de onda de emisso

exc Comprimento de onda de excitao

f Tempo de vida de fluorescncia

f Rendimento quntico de fluorescncia

1

1. INTRODUO

1.1. Origem dos Calixarenos

A descoberta dos teres de coroa por Charles Pedersen em 1967 fez aumentar o

interesse no estudo das interaes moleculares no-covalentes, a base da Qumica

Supramolecular. Esta rea est intimamente relacionada com a formao de complexos

hspede-hospedeiro, bem como com o reconhecimento molecular.1

Uma das famlias mais interessantes da qumica hspede-hospedeiro a dos

calixarenos,2-6 compostos macrociclos resultantes da condensao direta de fenis para-

substitudos com formaldedo, em meio bsico (equao 1.1).

1.1

A histria destes compostos remete-nos qumica do fenol-formaldedo e remonta

ao ano de 1872, quando o qumico Adolph von Baeyer, Nobel da qumica em 1905, fez

reagir pela primeira vez formaldedo aquoso com fenol obtendo um produto resinoso e

impossvel de caracterizar. J no incio do sculo XX, Leo Baekeland, o inventor do papel

fotogrfico Velox, utilizou a reao de Baeyer para produzir um material muito resistente

e elstico. O processo foi patenteado em 1907 e o produto comercializado com o nome

de Bakelite (figura 1.1), iniciando-se a chamada era moderna dos plsticos sintticos.

Figura 1.1. Representao da matriz do polmero Bakelite exibindo as ligaes ramificadas.

A comercializao desta resina levou ao estudo aprofundado do processo de

condensao por parte de diversos laboratrios, destacando-se as pesquisas de Alois

Zinke e do seu colaborador Erich Ziegler. Na dcada de 40 do sculo XX, Zinke e Ziegler

2

simplificaram a reao anterior ao utilizarem fenis para-substitudos em alternativa ao

fenol. Deste modo, eliminavam a reao de condensao na posio para, obtendo

apenas polmeros lineares. Estes investigadores condensaram diversos p-alquilfenis

com formaldedo aquoso e hidrxido de sdio obtendo produtos insolveis com pontos de

fuso elevados. Zinke atribuiu a estes compostos estruturas tetramricas cclicas, com

base na determinao do peso molecular do acetato do produto obtido a partir do p-terc-

octilfenol. Estas reaes foram repetidas em 1955 por John Cornforth com dois fenis

para-substitudos (o p-terc-butil e o p-terc-octil), isolando em cada caso um par de

produtos com pontos de fuso distintos. Este facto parecia indicar que se tratava de

ismeros conformacionais dos tetrmeros cclicos. Posteriormente, Hermann Kmmerer e

John Munch verificaram atravs de estudos de RMN de proto a temperatura varivel

que ocorria interconverso conformacional rpida temperatura ambiente, invalidando a

hiptese de Cornforth sobre o par de compostos isolados.

No incio da dcada de 70, o qumico americano David Gutsche da Universidade

de Washington focou-se nos tetrmeros cclicos de Zinke vendo nestes compostos

cavidades apropriadas para a obteno de simuladores enzimticos. Assim, as

investigaes realizadas pelo seu grupo demonstraram que a condensao direta de

fenis para-substitudos com formaldedo em meio bsico produzia misturas de

oligmeros cclicos com anis de diferentes tamanhos. Utilizando o p-terc-butilfenol (o

fenol mais estudado) obtinham-se o tetrmero (1), o hexmero (2), o octmero, o

composto dihomooxa (3), anlogo do calix[4]areno mas no qual uma ponte metilnica

(-CH2-) substituda por uma oxadimetilnica (-CH2OCH2-), e ainda pequenas

quantidades de pentmero e heptmero cclicos.

O nome calixareno foi proposto por Gutsche aquando da comparao do modelo

molecular de um dos confrmeros do tetrmero cclico com um vaso grego (calix crater).

Esta designao resulta da unio entre calix (vaso) e areno, indicativo da presena de

anis aromticos (figura 1.2).

1 2 3

3

Figura 1.2. Estrutura de um calix[4]areno (conformao cone) e representao de um vaso grego.

O tamanho do macrociclo, a natureza e a posio dos substituintes nos anis

aromticos so indicados por nmeros e prefixos adequados. Assim, por exemplo, o

nome do composto 1 5,11,17,23-tetra-terc-butil-25,26,27,28-tetrahidroxicalix[4]areno ou

simplesmente p-terc-butilcalix[4]areno, onde o nmero entre parnteses retos indica o

tamanho do macrociclo e os restantes nmeros e prefixos indicam a natureza e a posio

dos substituintes. No caso do composto 3, o prefixo dihomo refere-se presena de dois

tomos adicionais (um de carbono e outro de oxignio) e oxa indica um tomo de

oxignio em substituio de um de carbono. Relativamente sua estrutura, os

calixarenos so geralmente desenhados com os substituintes para voltados para cima, a

que se deu o nome de coroa (ou bordo) superior e com os grupos hidroxilo direcionados

para baixo, designando-se por coroa (ou bordo) inferior (figura 1.2). Denominam-se,

ainda, como calixarenos precursores os que apresentam grupos OH livres.

Apesar da longevidade dos calixarenos as suas grandes potencialidades em

Qumica Supramolecular s foram descobertas num passado relativamente recente. O

crescimento quase exponencial no estudo destes compostos deu-se durante as dcadas

de 80 e 90. Atualmente os calixarenos so vistos como uma importante classe de

hospedeiros sintticos, capazes de incluir diversos tipos de substratos como ies e

molculas neutras, para alm de serem utilizados como "blocos de construo" na

obteno de molculas hospedeiras altamente sofisticadas.

1.2. Sntese de Calixarenos Precursores

Os calixarenos precursores so obtidos atravs da condensao direta de fenis

para-substitudos com formaldedo em meio bsico. Este mtodo produz uma mistura de

compostos, cujos rendimentos vo depender das condies experimentais, como a razo

molar dos reagentes, a quantidade de base, o catio e a temperatura.2,5

possvel sintetizar os p-terc-butilcalix[4], [6] e [8]arenos com rendimento aps

recristalizao de 50, 85 e 63 %, respetivamente, de acordo com os procedimentos

4

otimizados por Gutsche.7 Assim, para a formao do tetrmero 1 as condies so baixa

concentrao de base (0,045 moles de NaOH por cada mole de p-terc-butilfenol) e altas

temperaturas (refluxo em ter difenlico), para o hexmero 2 so fundamentais

quantidades mais elevadas de base (0,35 moles), caties maiores (K+ ou Rb+) e

temperaturas mais baixas (refluxo em xileno) e, por ltimo, no caso do octmero so

necessrias quantidades muito reduzidas de base (0,03 moles) e uma temperatura

idntica do hexmero. Os calixarenos anlogos que contm um nmero mpar de anis

aromticos, como os p-terc-butilcalix[5], [7] e [9]arenos, tm tambm sido sintetizados por

condensao direta, mas com rendimentos significativamente inferiores aos acima

referidos (< 20 %).2 Calixarenos contendo at 20 unidades fenlicas foram j isolados e

caracterizados por espectrometria de massa e RMN.8

No caso do composto dihomooxa 3, inicialmente obtido por Gutsche9, preparado

atravs de um procedimento simplificado usando as mesmas condies experimentais do

octmero e com um rendimento de aproximadamente 24 % (esquema 1.1.a).10 Outro

homooxacalixareno precursor tambm sintetizado por Gutsche11, o p-terc-

butilhexahomotrioxacalix[3]areno, obtido atravs de uma sntese em dois passos, em

que o p-terc-butilfenol convertido no 2,6-bis(hidroximetil)-p-terc-butilfenol, o qual

refluxado em o-xileno originando o hexahomotrioxa 4 em cerca de 15 % de rendimento

(esquema 1.1.b).

Esquema 1.1. Sntese dos homooxacalixarenos: a) p-terc-butildihomooxacalix[4]areno (3); b) p-terc-butilhexahomotrioxacalix[3]areno (4).

Para alm do p-terc-butilfenol, o mais utilizado na reao de formao dos

calixarenos, tm sido estudados outros fenis.5 o caso dos p-terc-pentil e p-terc-octil

a)

b)

3

4

5

fenis contendo tambm carbonos quaternrios diretamente ligados ao anel fenilo e do p-

iso-propilfenol, que reagem de forma semelhante ao p-terc-butilfenol, mas com

rendimentos mais reduzidos. O p-cresol, o p-etilfenol, o p-fenilfenol, bem como fenis

com grupos n-alquilo de cadeia longa em posies para tm tambm sido utilizados.

A sntese dos calixarenos catalisada por base inicia-se com a formao do anio

fenxido que ataca o grupo carbonilo do formaldedo resultando o hidroximetilfenol. Este

condensa posteriormente com o fenol de partida, resultando em dmeros, trmeros,

tetrmeros, etc. (equao 1.2). A desidratao entre pares de hidroximetilfenis pode

tambm ocorrer levando formao de fenis ligados por pontes tipo ter dibenzlico

(equao 1.3).4 Assim, obtm-se misturas contendo compostos lineares com pontes CH2

e CH2OCH2 em diferentes graus de oligomerizao.

O mecanismo para a ciclizao daqueles oligmeros lineares em calixarenos no

totalmente claro. Contudo, Gutsche props as duas vias representadas na figura 1.3.4 A

via A permite a formao do calix[4]areno e do dihomooxacalix[4]areno, enquanto que a

via B apenas conduz formao do primeiro.

Ao contrrio do que acontece na sntese de calixarenos por condensao direta,

possvel obter-se calixarenos com substituintes diferentes nas posies para atravs da

sntese em vrios passos. Este mtodo , contudo, mais demorado devido ao grande

nmero de etapas e origina rendimentos totais muito baixos. Para combater estas

desvantagens foram propostas snteses convergentes, que recorrem condensao de

fragmentos reduzindo assim o nmero total de passos. A maioria destas snteses tem

1.2

1.3

6

sido direcionada para a produo de calix[4]arenos, embora tenham tambm sido

aplicadas a calix[6] e [8]arenos.4

Figura 1.3. Vias possveis para a formao de calix[4] e [8]arenos. Reproduzida da ref. 4.

1.3. Propriedades

1.3.1. Propriedades fsicas

Os calixarenos precursores apresentam pontos de fuso muito elevados, de um

modo geral acima dos 300 C. Estes valores aumentam com o aumento do tamanho do

anel, apresentando geralmente os compostos mpares pontos de fuso inferiores aos dos

pares. Este facto explicado pela existncia de grupos OH livres. Nos precursores pares

todos os grupos formam ligaes de hidrognio intramoleculares, enquanto nos mpares

existe um grupo hidroxilo que no as consegue formar.6 A introduo de substituintes,

tanto na coroa inferior como nas posies para (ver ponto 1.4), afeta igualmente o ponto

de fuso dos calixarenos.5

Outra caracterstica muito relevante dos calixarenos precursores a sua

insolubilidade em gua, mesmo em condies bsicas e a baixa solubilidade em

solventes orgnicos.4 No entanto, so suficientemente solveis em solventes orgnicos

comuns o que permite a sua caracterizao espectral. A solubilidade influenciada pela

introduo de grupos substituintes nas coroas superior e inferior. O primeiro calixareno

solvel em gua (5), contendo grupos cido carboxlico na coroa inferior, exibe uma

solubilidade de cerca de 104 M. J os calixarenos 6, com grupos sulfonados na coroa

superior, e o 7 exibem solubilidades bastante superiores ( 0,1 e 0,3 M, respetivamente).4

7

5 6 7

A acidez dos calixarenos influenciada pelas ligaes de hidrognio

intramoleculares presentes nestes compostos. A dissociao do primeiro proto nos

calix[4]arenos d-se a valores de pH bastante baixos, quando comparados com os dos

fenis correspondentes, pois a carga do monoanio formado estabilizada por fortes

ligaes de hidrognio.2b Para os restantes pKa os valores so iguais ou superiores, visto

que nestes casos a estabilizao dos ies por ligaes de hidrognio no capaz de

contrariar as repulses electroestticas. Nos calix[5] e [7]arenos a rede de ligaes de

hidrognio mais fraca do que nos calix[4], [6] e [8]arenos levando a que os valores da

primeira constante de ionizao sejam mais baixos para os trs ltimos.12

Os momentos dipolares de diversos calix[4]arenos foram obtidos atravs de

estudos computacionais, os quais indicaram que estes decrescem na seguinte ordem de

conformaes: cone > cone parcial > 1,2-alternada > 1,3-alternada (ver ponto 1.3.3).2c

1.3.2. Propriedades espectrais

As propriedades espectroscpicas dos calixarenos precursores so influenciadas

pelas ligaes de hidrognio extremamente fortes que se formam entre os seus grupos

OH, podendo esta fora ser estabelecida por IV ou por RMN de proto.2 Os calixarenos

exibem absores de alongamento dos seus grupos hidroxilo a frequncias relativamente

baixas, no intervalo de 3100 a 3500 cm1. No que diz respeito ao RMN de 1H, as ligaes

de hidrognio intramoleculares provocam um aumento do desvio qumico do grupo OH,

que tanto maior quanto maior for a fora dessas ligaes.2c

Devido simetria existente nos calixarenos a interpretao dos seus espectros de

RMN mais simples do que a dos seus homlogos acclicos. O espectro de RMN de

proto do p-terc-butilcalix[4]areno temperatura ambiente apresenta singuletos para os

protes dos grupos terc-butilo e hidroxilo, bem como para os protes aromticos e um par

de dupletos para os protes CH2 das pontes, que assume o aspeto mais interessante e

importante do espectro (figura 1.4). Verificou-se que este par de dupletos em clorofrmio

e a 20 C colapsava para um singuleto a 60 C. Posteriormente, atravs de tcnicas de

NOE, atribuiu-se o dupleto de menor desvio qumico aos protes equatoriais, mais

8

prximos dos anis aromticos, e o de maior desvio aos protes axiais, mais prximos

dos grupos OH. Os espectros de 13C apresentam para os p-terc-butilcalix[n]arenos quatro

linhas para as ressonncias correspondentes aos carbonos aromticos, uma para os

carbonos metilnicos e duas para os carbonos do grupo terc-butilo.4

Figura 1.4. Espectros de RMN de 1H do p-terc-butilcalix[4]areno em CDCl3: a) 20 C; b)

temperatura varivel (zona metilnica).

A espectrometria de massa e a cristalografia de raios-X permitem tambm obter

importantes informaes estruturais para a caracterizao destes macrociclos. O primeiro

espectro de massa de um calixareno foi obtido em 1964 por Erdtman, em Estocolmo.2c

1.3.3. Propriedades conformacionais

Um dos aspetos mais interessantes dos calixarenos poderem assumir diversas

conformaes. Os calix[4]arenos podem existir em quatro conformaes mais estveis

devido inverso dos anis fenilo relativamente ao plano mdio da molcula, como

props Cornforth em 1955. Mais tarde, Gutsche atribuiu os nomes cone, cone parcial,

1,2-alternada e 1,3-alternada a estas conformaes (figura 1.5). O aumento do nmero

de unidades fenlicas leva ao aumento do nmero de conformaes mais estveis,

apresentando os calix[6] e [8]arenos oito e dezasseis conformaes, respetivamente. J

os calix[5]arenos apresentam o mesmo nmero de conformaes que os tetrmeros.5

Figura 1.5. Conformaes mais estveis dos calix[4]arenos.

9

Nos dihomooxacalix[4]arenos o nmero de conformaes possveis aumenta

devido existncia de uma ponte -CH2OCH2- que implica a perda de simetria da

molcula comparativamente do calix[4]areno. Como tal, o composto 3 possui seis

conformaes mais estveis sendo elas a cone, a cone parcial A, a cone parcial B, a 1,2-

alternada, a 1,3-alternada e a 1,4-alternada (figura 1.6).13

Figura 1.6. Conformaes mais estveis dos dihomooxacalix[4]arenos.

No que diz respeito aos hexahomotrioxacalix[3]arenos, as trs pontes

oxadimetilnicas conferem uma total simetria molcula, levando a que o composto 4

apresente apenas duas conformaes mais estveis, a cone (trs planos de simetria) e a

cone parcial (um plano de simetria) (figura 1.7).6

Figura 1.7. Conformaes mais estveis dos hexahomotrioxacalix[3]arenos.

Os calixarenos precursores so conformacionalmente mveis em soluo e

temperatura ambiente. Kmmerer mostrou, por RMN de proto a temperatura varivel,

que as quatro conformaes de um calix[4]areno eram convertveis entre si.2a,4 Assim, os

estudos em clorofrmio mostraram que a ressonncia dos protes metilnicos

apresentava-se como um par de dupletos a temperaturas inferiores a 20 C, os quais

colapsavam para um singuleto a 60 C, como mencionado anteriormente (figura 1.4.b).

10

Este comportamento indica a existncia de uma interconverso entre uma conformao

cone e a sua imagem no espelho, processo que ocorre rapidamente a altas temperaturas

mas de uma forma lenta a temperaturas mais baixas.2c A temperaturas altas, o proto

equatorial (HB) em A transforma-se em axial em B e vice-versa, produzindo apenas um

sinal mdio no espectro de proto (figura 1.8).

Figura 1.8. Interconverso da conformao cone num calix[4]areno.

A inverso conformacional envolve a rotao dos grupos OH atravs do interior do

anel, direcionando os p-substituintes para fora. No caso dos calix[4]arenos, o movimento

de rotao contrrio, atravs da coroa superior, est impedido seja qual for o tamanho do

substituinte na posio para. Estes substituintes tm assim pouca influncia na barreira

de energia que leva inverso do anel. Em contrapartida, a polaridade do solvente, o

tamanho do calixareno e a sua capacidade de formar ligaes de hidrognio

intramoleculares tm uma elevada influncia na conformao adotada por cada

macrociclo em soluo.2 semelhana do que acontece no estado slido, os calix[4], [5],

dihomooxacalix[4] e hexahomotrioxacalix[3]arenos adotam tambm uma conformao

cone em soluo, estabilizada por fortes ligaes de hidrognio intramoleculares.6

Embora os calixarenos possuam capacidade para incluir variadas espcies

qumicas, no apresentam cavidades rgidas devido sua mobilidade conformacional.

pois necessrio fix-los, impedindo a inverso conformacional. Isto possvel atravs da

introduo de grupos substituintes suficientemente volumosos ou estabelecendo pontes,

nas duas coroas. Nos calix[4]arenos a rotao dos anis arilo impedida pela

substituio dos tomos de hidrognio dos grupos hidroxilo por grupos de maior tamanho

do que o etilo, tornando-se assim possvel fixar as quatro conformaes e isol-las como

confrmeros estveis, os quais podem ser facilmente diferenciados por RMN de 1H

(tabela 1, Apndice A).2,5

No que diz respeito aos dihomooxacalix[4]arenos, cuja cavidade maior do que a

dos calix[4]arenos, a inverso conformacional impedida pela substituio dos

hidrognios dos grupos OH por grupos maiores do que o propilo. Estes compostos

dihomooxa possuem seis conformaes mais estveis e apenas se conseguem distinguir

por RMN de proto confrmeros com um plano de simetria (cone e 1,2-alternado), com

A B

11

um eixo de simetria (1,3-alternado e 1,4-alternado) e nenhum elemento de simetria (cone

parcial A e B) (tabela 2, Apndice A).4 No entanto, o RMN de 13C permite diferenciar os

confrmeros com o mesmo elemento de simetria recorrendo regra de Mendoza que,

embora enunciada para os calix[4]arenos, tem tambm sido aplicada com sucesso a

outros oligmeros cclicos, incluindo os dihomooxa. Mendoza14 verificou que quando dois

anis arilo adjacentes esto numa orientao syn (ambos para o mesmo lado) a

ressonncia do grupo ArCH2Ar aparece a cerca de 31 ppm e quando esto numa

orientao anti (um para cima e outro para baixo) a mesma ressonncia aparece a

aproximadamente 37 ppm.

No caso dos hexahomotrioxacalix[3]arenos, as suas duas conformaes so

facilmente diferenciadas por RMN de proto, visto uma ser totalmente simtrica,

apresentando trs planos de simetria (conformao cone) e a outra ter apenas um plano

(conformao cone parcial).6

1.4. Sntese de Calixarenos Funcionalizados

Muito do interesse dos calixarenos surge pela sua potencial utilizao num grande

nmero de aplicaes biotecnolgicas (ver ponto 1.7). Na maioria dos casos, esta

depende no s do seu carcter para atuar como molcula hospedeira, mas tambm da

presena de grupos funcionais apropriados que lhes iro conferir menor flexibilidade, de

modo a possibilitar a incluso de espcies como anies, caties ou molculas neutras.

Como tal, os calixarenos podem ser funcionalizados quer ao nvel da coroa superior, por

reaes de substituio nas posies para, quer ao nvel da coroa inferior, por reaes

dos grupos hidroxilo.2

1.4.1. Reaes na coroa superior

A funcionalizao da coroa superior comea com a remoo dos grupos terc-

butilo das posies para atravs da reao de Friedel-Crafts inversa catalizada por AlCl3

e na presena de um aceitador apropriado, como o tolueno. As posteriores reaes de

substituio eletrfila, com vista introduo dos vrios grupos funcionais, no tm

funcionado diretamente nos fenis, pelo que a maioria destas reaes d-se em

derivados de teres alqulicos, particularmente o ter metlico. Contudo, tanto a

sulfonao como a nitrao tm sido conseguidas diretamente a partir dos calixarenos

12

fenlicos e os derivados nitro obtidos tambm atravs dos compostos sulfonados

(esquema 1.2).5

Esquema 1.2. Funcionalizao da coroa superior de calixarenos.

A remoo dos grupos terc-butilo por reao de Friedel-Crafts inversa no

aplicvel aos p-terc-butilhomooxacalixarenos devido fragilidade da ligao ter

dibenzlica em condies acdicas, o que promove a sua clivagem.4 Como tal, a

introduo de diferentes grupos funcionais na coroa superior dos homooxacalixarenos

tem que ser feita variando o substituinte para no fenol inicial.

1.4.2. Reaes na coroa inferior

A funcionalizao da coroa inferior muito importante, principalmente no domnio

da qumica hspede-hospedeiro, dado que so os grupos substituintes desta coroa que

vo determinar as afinidades da cavidade. A substituio dos tomos de hidrognio das

funes hidroxilo por grupos maiores que impeam a rotao das unidades arilo pode ser

feita por esterificao ou eterificao.5

Os steres foram os primeiros derivados de calixarenos a serem obtidos. Este

processo pode ocorrer em todos os grupos OH de um calixareno, utilizando um excesso

de reagente, como o cloreto de acetilo ou o cloreto de benzolo e na presena de bases

como a piridina, o NaH ou o AlCl3.5 Outras acetilaes tm sido feitas usando o anidrido

actico na presena de H2SO4. A esterificao parcial tem tambm sido conseguida

atravs do uso de halogenetos de cidos em quantidades limitantes e na presena de

bases mais fracas ou utilizando reagentes mais volumosos.2c Relativamente aos teres,

um mtodo til na sua obteno fazer reagir os calixarenos com halogenetos de alquilo

em refluxo de THF/DMF na presena de NaH, uma vez que a alquilao completa dos

grupos hidroxilo s conseguida se os reagentes em causa forem bastante reativos. Tm

13

sido sintetizados diversos teres metlicos, etlicos, proplicos, allicos, benzlicos, entre

outros.5 Esta reao tem sido estudada de uma forma sistemtica para os

calix[4]arenos,15 mas tambm tem sido utilizada com sucesso em macrociclos de ndice

superior, como os calix[5],16 [6],17,18 [8],17,18 dihomooxacalix[4]13,19,20 e hexahomotrioxa-

calix[3]arenos.19,21,22 A eterificao parcial tem sido efetuada atravs, por exemplo, do uso

de bases mais fracas como o K2CO3 e o CsF. Compostos 1,3-di-substitudos tm sido

obtidos na presena de diazometano e de tosilatos. Halogenetos de alquilo substitudos

do tipo XCH2Y, onde X um grupo abandonante e Y um grupo funcional, tm tambm

sido utilizados como agentes alquilantes, obtendo-se derivados com grupos ster (8a),23

cetona (8b)23 ou amida (8c).24 A partir destes tm sido sintetizados outros derivados,

como cidos carboxlicos (8d),25 cloretos de cidos, tioamidas (8e),26 etc. A utilizao de

halogenetos de metilarilo contendo heterotomos tem levado a derivados com grupos

metilpiridilo (8f).27 Derivados anlogos tm tambm sido obtidos a partir do p-terc-

butildihomooxacalix[4]areno20,28-30 e do p-terc-butilhexahomotrioxacalix[3]areno.22,31

Outra maneira de transformar a coroa inferior de um calixareno atravs da

formao de calixcoroas,32 compostos nos quais uma unidade ter coroa liga dois tomos

de oxignio fenlicos do calixareno. Compostos do tipo 9 so os mais conhecidos, mas

tambm existem calixcoroas com pontes na coroa superior ligando duas posies para

de dois anis arilo. J as reaes de calixarenos com reagentes bifuncionais podem

conduzir a outras molculas macrocclicas mais complexas, como os calixesferandos, os

calixcriptandos, os calixarenos duplos ligados por metais, entre outros.4

1.5. Calixarenos Quirais

Um dos principais interesses no uso de compostos desta famlia como molculas

hospedeiras a sua potencial capacidade para reconhecimento quiral. Assim, pode-se

dizer que a quiralidade uma das caractersticas mais importantes na utilizao dos

08 a

10 b

10 c

10 d

10 e

10 f 09

14

calixarenos como catalisadores, recetores ou sensores enantiosseletivos de molculas

quirais, como as aminas e os aminocidos.

Os calixarenos quirais podem ser obtidos pela introduo de substituintes quirais

nas coroas superior ou inferior. Os calixarenos podem contudo apresentar outro tipo de

quiralidade devido no planaridade da sua estrutura. Esta quiralidade intrnseca baseia-

se na ausncia de um plano de simetria ou de um centro de inverso na molcula como

um todo. Esta caracterstica resulta do modelo de substituio e/ou da conformao. No

caso dos calix[4]arenos, a quiralidade intrnseca exige a introduo de pelo menos trs

substituintes diferentes, se a molcula apresentar a conformao cone e pelo menos dois

para as outras conformaes. Os tetrmeros cclicos quirais resultantes tero que ser

conformacionalmente rgidos de maneira a poderem ser resolvidos nos respetivos

enantimeros.5

Como referido anteriormente, os dihomooxacalix[4]arenos tm uma simetria

menor devido ponte oxadimetilnica, o que faz com que estes compostos possam ser

inerentemente quirais mesmo que os seus substituintes sejam todos iguais. Para isso

basta que adotem uma conformao cone parcial (totalmente assimtrica) ou as

conformaes 1,3- ou 1,4-alternadas (eixo de simetria) e que os substituintes na coroa

inferior sejam suficientemente volumosos para impedir a inverso conformacional.

Quando estes compostos esto na conformao cone, a quiralidade intrnseca obtida

com apenas dois substituintes diferentes, incluindo o grupo OH.4

A quiralidade tem sido demonstrada atravs da utilizao de reagentes

opticamente ativos, que na presena de calixarenos quirais duplicam os sinais no

espectro de RMN de 1H. Alguns calixarenos tm sido resolvidos nos seus enantimeros,

quer atravs de HPLC com colunas com fases estacionrias quirais, quer pela formao

de diasteremeros.5

1.6. Complexao em Soluo

1.6.1. Espcies neutras e catinicas

Os calixarenos precursores formam compostos de incluso no estado slido com

diversas molculas e as suas estruturas so estabelecidas por cristalografia de raios-X.

Em soluo, estes compostos exibem pouca ou nenhuma atividade ionofrica. Como tal,

so os macrociclos derivados que executam o papel de molculas hospedeiras com

capacidade para incluir e transportar ies e molculas neutras de forma seletiva.5

15

A interao entre calixarenos e molculas neutras tem sido estudada, como por

exemplo no caso do p-terc-butilcalix[4]areno (1) com o tolueno e o clorofrmio, revelando

complexos fracos e no seletivos. Calix[4]arenos sulfonados na coroa superior com

funes cido carboxlico e contendo grupos hidroxilo na coroa inferior complexam

acetonitrilo, acetona e etanol.12 O derivado sulfonado 10a, solvel em gua, extrai o

fulereno C60 de uma fase orgnica para a gua. Todavia, as cavidades dos calix[5] e

[6]arenos, bem como dos hexahomotrioxacalix[3]arenos, ostentam um tamanho mais

apropriado incluso destes compostos, apresentando interaes fortes entre estes e os

grupos OH dos calixarenos na conformao cone.33 Outros calixarenos solveis em gua,

como os p-(dialilaminoetil)calixarenos 10b e os p-(carboxietil)calixarenos 10c, formam

complexos moderadamente fortes com diversos hidrocarbonetos aromticos, em que a

seletividade depende do tamanho do anel.4

Tm sido sintetizados calixarenos ionofricos funcionalizados na coroa inferior

com substituintes contendo grupos carbonilo de steres, cetonas e amidas e as suas

propriedades de incluso estudadas atravs de experincias de extrao, de transporte a

partir de membranas lquidas e da determinao de constantes de estabilidade,

nomeadamente, com caties alcalinos e alcalino-terrosos.31,34-38 Os fatores mais

relevantes que influenciam a afinidade demonstrada por um calixareno em relao a um

catio so o tamanho, a conformao e a natureza dos grupos substituintes na coroa

inferior.

As principais concluses retiradas dos estudos mencionados anteriormente

indicam que os derivados steres e cetonas dos calix[4], [5] e [6]arenos, bem como os

anlogos dihomooxacalix[4] e hexahomotrioxacalix[3]arenos, tm preferncia pelos

caties alcalinos relativamente aos alcalino-terrosos. Os calix[4] e os hexahomotrioxa so

seletivos ao io Na+, os dihomooxa preferem o K+, os calix[5] mostram um patamar de

seletividade K+-Rb+-Cs+, enquanto que os calix[6]arenos tm preferncia pelo io Cs+. De

um modo geral, as cetonas so ligandos mais fortes do que os steres, embora estes

ltimos sejam mais seletivos. As tetraamidas tercirias extraem e complexam de uma

forma mais eficaz os ies alcalinos e alcalino-terrosos do que os ligandos referidos

anteriormente, mas so menos seletivos do que os steres. Estes ligandos exibem maior

10 a

10 b

10 c

16

afinidade para os caties alcalino-terrosos. Para alm dos ligandos neutros, derivados

contendo grupos ionizveis tm tambm sido investigados. Os derivados cidos

carboxlicos dos calix[4]arenos complexam os ies alcalino e alcalino-terrosos de uma

maneira ainda mais eficaz que as correspondentes amidas, apresentando uma

seletividade Ca2+/Mg2+ bastante elevada.

A maioria dos derivados dos calix[4], dihomooxa e hexahomotrioxa contendo o

grupo carbonilo apresenta uma conformao cone, na qual os grupos substituintes

possuem um certo grau de pr-organizao, definindo uma cavidade hidrfila apropriada

receo dos caties.4,5 Assim, um ligeiro movimento de rotao dos grupos C=O para o

interior da cavidade coloca o nmero total de locais ligantes em torno do catio, como

ilustrado na estrutura cristalogrfica de raios-X do complexo K+-p-terc-butilcalix[4]areno

tetraacetamida (figura 1.9.a). A partir desta estrutura e com base em estudos de RMN, foi

assumido que os complexos 1:1 idnticos apresentam uma estrutura semelhante em

soluo. Os caties esto assim localizados no interior da cavidade formada pelos

tomos de oxignio fenlicos e carbonlicos. Estes complexos io-macrociclo so

suportados por atraes electroestticas io-dipolo, entre o catio e a extremidade

negativa dos dipolos C-O e C=O (figura 1.9.b).5

Figura 1.9. a) Estrutura cristalogrfica de raios-X do complexo (1:1) K+-p-terc-butilcalix[4]areno

tetraacetamida; b) Localizao de um catio no centro da cavidade hidrfila de um calix[4]areno contendo grupos carbonilo.

Caties de transio, pesados, lantandeos e actindeos tm sido extrados e

complexados por calixarenos contendo grupos carbonilo,39-41 principalmente pelos

derivados amida.24,37,38,42 Embora estes possuam tomos de oxignio doadores duros,43

exibem contudo uma afinidade elevada para caties macios como o Ag+ e Pb2+, e uma

preferncia razovel pelo Cu2+, de carcter intermedirio. Calixarenos contendo tomos

doadores mais macios do que o oxignio, como o azoto (grupo piridilo)44-47 e o enxofre

(tioamidas)26 tm sido estudados e favorecem a complexao com ies de transio e

17

pesados, mais macios. Derivados contendo tomos doadores de fsforo tm sido usados

com eficcia na extrao de lantandeos e actindeos. Por exemplo, calix[4]arenos

contendo derivados do tipo CMPO (xido de octil(fenil)-N,N-diisobutil-carbamoilmetil-

fosfina, 11), um agente complexante de actindeos, mostraram resultados de extrao

superiores aos obtidos apenas com o CMPO e preferncia pelo Th4+ em relao a

diversos lantanneos.40 Calix[5] e [6]arenos derivados com grupos carboxlicos na coroa

inferior e grupos sulfonados na coroa superior complexam de um modo seletivo o io

uranilo (UO2+) presente na gua do mar.5

11

Calixarenos funcionalizados na coroa superior tm sido muito menos investigados

ao nvel da complexao de ies. Existem porm alguns exemplos como os calix[4], [5] e

[6]arenos substitudos com grupos CH2CH2NH2, SO3H, CH2PO3H2 e bipiridilo com

afinidade para os metais de transio e, mais recentemente, calix[4]arenos com bases de

Schiff, capazes de extrair caties de transio e pesados.5 As calixcoroas tm

demonstrado propriedades ionofricas excelentes no que diz respeito aos caties

alcalinos, exibindo grande seletividade. As calix[4]-coroas-4 exibem preferncia pelo io

Na+, enquanto que as calix[4]-coroas-5 e -coroas-6 so seletivas para o K+ e o Cs+,

respetivamente.32

Os calixarenos tm igualmente capacidade para complexar caties orgnicos.4,6

Por exemplo, o p-alilcalix[4]areno complexa a terc-butilamina atravs de uma

transferncia de proto do calixareno para a amina. Derivados teres alqulicos dos

calix[4], [6] e [8]arenos complexam caties tetraalquilamnio atravs de interaes catio-

. Os calixarenos sulfonados na coroa superior e solveis em gua tm sido estudados

na complexao de caties orgnicos contendo o grupo amnio. Os homooxacalixarenos

precursores (compostos 3 e 4) so tambm capazes de complexar, de uma forma muito

eficaz, ies de amnio quarternrio, como a acetilcolina.19 Os derivados dihomooxa 12

contendo grupos teres (R = Bn, n-hexil ou Me)48,49 na coroa inferior complexam

eficazmente caties alquilamnio lineares e ramificados, assim como caties di-n-

alquilamnio. Vrias calixcoroas foram utilizadas para distinguir enantimeros de diversas

aminas e aminocidos quirais.32 Outras tm mostrado uma complexao seletiva do

catio n-BuNH3+, relativamente aos seus ismeros ramificados.50

18

1.6.2 Espcies aninicas

Os anies desempenham papis fundamentais em processos biolgicos e esto

presentes no ambiente, tendo uma importncia muito grande ao nvel da biotecnologia

ambiental, farmacutica e industrial.51 Atualmente o desenvolvimento de recetores

sintticos seletivos a anies assim uma rea de extrema importncia. Grande parte dos

substratos enzimticos e co-fatores so aninicos e a m regulao de funes aninicas

pode estimular o desenvolvimento de doenas como a fibrose cstica, o cancro e o

Alzheimer. A nvel ambiental, anies como o nitrato e o fosfato, por exemplo, so

responsveis pela poluio de cursos de gua e poos causando grandes danos para o

meio ambiente e, consequentemente, para a sade humana.

Como foi evidenciado no ponto anterior, as capacidades complexantes de

calixarenos funcionalizados na coroa inferior tm sido estudadas extensivamente no que

diz respeito a caties metlicos. Pelo contrrio, a complexao de anies tem sido menos

investigada devido sua maior complexidade. Os anies, comparativamente aos caties,

so maiores apresentando uma razo carga/raio menor o que leva a interaes

electroestticas mais fracas. Para alm disto, exibem uma maior gama de geometrias e

so dependentes do pH e da solvatao. Porm, nos ltimos anos, a sntese de

calixarenos recetores de anies, assim como de outros macrociclos, tem tido um grande

desenvolvimento.52,53

Existem vrios tipos de recetores sintticos. No que diz respeito aos recetores

inorgnicos, Beer e os seus colaboradores tm estudado estes sistemas utilizando

unidades de cobaltoceno e ferroceno combinadas com grupos amida, para determinar

electroquimicamente a complexao de anies. Foram obtidos derivados com unidades

de cobaltoceno carregadas positivamente na coroa superior de um calix[4]areno, como

o caso do recetor 13a com seletividade para o io H2PO4 relativamente aos anies

HSO4 e NO3

(Kass = 6380, 40 e 125 M1 em DMSO, respetivamente)54 e do calixareno

substitudo na coroa inferior com grupos metilo (13b) com capacidade para complexar

seletivamente dicarboxilatos.55 Ao contrrio dos recetores com cobaltoceno, os

calixarenos anlogos substitudos na coroa inferior com unidades de ferroceno originam

12 a

10 b

10 c

19

sistemas com ligaes de hidrognio neutras. Por exemplo, o recetor 14 seletivo para o

H2PO4 na presena de um grande excesso dos anies HSO4

e Cl.56

Outros estudos tm-se debruado sobre calix[4]arenos substitudos com grupos

amida e unidades bipiridina de rutnio (II) na coroa inferior, do tipo 15. A introduo

destes grupos permite a deteo dos anies por tcnicas eletroqumicas, de UV-Vis e de

luminescncia. O composto 15 seletivo para o Cl e para o Br, enquanto que os

compostos 16a e 16b mostram uma seletividade maior para o H2PO4 (16b, Kass = 5,2 x

103 M1 em DMSO), quando comparado com o HSO4 e Cl.52

No que concerne aos recetores orgnicos,51, 52 estes utilizam grupos capazes de

estabelecer ligaes de hidrognio, como as ureias, as amidas e os pirrolos. As unidades

NH destes grupos formam ligaes de hidrognio efetivas e direcionais, qualidades

indispensveis no design destes recetores.

Derivados de calix[4]arenos di- e tetra-substitudos na coroa inferior com grupos

ureia ou tioureia demonstraram seletividade para os anies halogenetos, particularmente

para o Cl em CDCl3.57 Outras pesquisas mencionam tetrmeros cclicos como as

13 a

10 b

14

16 a 10 b

15

20

calix[4]diquinonas 17 com grupos ureia que exibem maior seletividade para o anio

tetradrico HSO4 relativamente aos anies Cl, H2PO4

e CH3COO.58 Outro exemplo o

de um calixareno duplo unido por dois grupos OCH2CO nas coroas inferiores que mostra

seletividade para o F em relao ao Cl, HSO4 e H2PO4

(1330, 172, 21 e 91 M1,

respetivamente).2c Outros recetores com grupos amida na coroa inferior (18a e 18b)

revelaram-se eficientes na extrao de ies dicromato de uma fase aquosa para uma

fase orgnica, principalmente quando o recetor 18b incorporado num polmero.52

Calix[4]arenos funcionalizados com grupos tioureia na coroa superior foram estudados

quanto influncia da rigidez da cavidade na selectividade de anies. Os calixarenos

mais rgidos, substitudos com dois teres coroa na coroa inferior, apresentaram maior

afinidade para os anies esfricos mas pior para o anio H2PO4 do que os seus

anlogos mais flexveis substitudos na coroa inferior com grupos propilo.59 Ungaro e

colaboradores descreveram pptidocalix[4]arenos com seletividade para anies

carboxilatos e potencial para reconhecimento quiral,52 como o caso do recetor 19 que

exibe uma grande capacidade complexante para o anio BzO (Kass = 4,4 x 104 M1 em

(CD3)2CO).

As propriedades complexantes de dihomooxacalix[4]arenos contendo grupos ureia

ou tioureia na coroa inferior (20-22) para com diversos tipos de anies foram

determinadas por RMN de 1H em CDCl3.60, 61 Os resultados mostraram que as constantes

de associao dependem fortemente da natureza do substituinte (alquilo/arilo) ligado ao

grupo ureia e diminuiem com a diminuio da basicidade dos anies. A Ph-ureia 20c o

melhor recetor de anies, exibindo a complexao mais forte para o anio F (log Kass =

3,10) e tambm uma afinidade elevada para os oxoanies AcO e BzO (log Kass = 2,88 e

2,93, respetivamente).60 A Ph-ureia 21c e a Ph-tioureia 22 exibiram seletividade para com

os anies F, AcO, BzO e H2PO4.61 Apesar do aumento da acidez dos seus grupos NH,

18 a

10 b

17

19

21

a Ph-tioureia 22 foi, em geral, um recetor mais fraco do que a correspondente ureia 21c.

As interaes estereoqumicas entre o tomo de enxofre maior e o grupo fenilo

destabilizam a geometria cis requerida para a complexao dos anies.20 As Ph-tioureias

apresentam assim uma menor pr-organizao do que as Ph-ureias, sendo portanto

menos favorveis energeticamente.

At aqui foram descritos recetores monotpicos de caties ou anies, mas mais

recentemente tm sido sintetizados recetores heteroditpicos capazes de complexar

simultaneamente o catio e o anio de um sal. O reconhecimento de pares inicos por

este tipo de recetores afigura-se uma rea muito promissora na Qumica Supramolecular,

uma vez que apresenta aplicaes importantes nas reas biolgica e analtica. Estes

recetores conseguem combinar grupos electroatratores como amidas ou ureias, na

mesma coroa, com grupos electrodoadores como teres coroa ou steres na outra coroa.

Por exemplo, um derivado do calix[4]areno com quatro grupos etilster na coroa inferior e

dois grupos ureia na coroa superior (23), s aps complexao do catio Na+ na coroa

inferior capaz de se ligar a anies.62 A complexao do catio leva a uma alterao da

conformao, o que conduz quebra das ligaes de hidrognio intramoleculares,

impulsionando a complexao dos anies.

As dihomooxa ureias 20c e 21c foram tambm testadas como recetores

heteroditpicos para halogenetos de n-butilamnio atravs de titulaes por RMN de 1H

em CDCl3.63 A incluso do catio n-BuNH3

+ na cavidade dihomooxa foi demonstrada pelo

aparecimento das ressonncias do grupo alquilo na zona negativa do espectro, enquanto

a complexao simultnea do anio halogeneto foi evidenciada pelo deslocamento para

campo baixo dos desvios qumicos dos protes NH. Todos estes sistemas apresentaram

constantes de associao muito elevadas (Kass > 109 M2). Estes derivados foram ainda

avaliados quanto ao reconhecimento de monoaminas neurotransmissoras e aminas trao,

na forma de cloridratos (figura 1.10).63 Os estudos por RMN de proto (CDCl3/CD3OD,

20 a

20 b

20 c

22

21 a

20 b

20 c

22

10:1, 40 C) indicaram que a ureia 20c ligeiramente mais eficiente do que a 21c, mas

ambas apresentam uma seletividade forte para a feniletilamina e a tiramina, cerca de 5 a

10 vezes superior das outras aminas (20c, Kass = 4,1 x 104 e 3,6 x 104 M2,

respetivamente).63

Figura 1.10. Estruturas das monoaminas neurotransmissoras e aminas trao testadas na forma de cloridratos.

Sensores qumicos fluorescentes foram desenvolvidos baseados em

hexahomotrioxacalix[3]arenos, evidenciando as suas propriedades heteroditpicas.20 Por

exemplo, o recetor 24 na conformao cone e incorporando unidades pireno (ligadas ao

esqueleto calixarnico atravs de grupos triazol), mostrou capacidade para detetar e

reconhecer ambos os ies Zn2+ e H2PO4 com diferentes sinais ticos. O complexo

24Zn2+ evidenciou uma seletividade elevada para o anio H2PO4, atravs do aumento

da emisso de excmero do pireno. O hexahomotrioxa 25, contendo unidades 2,2'-

bipiridilo na coroa superior ligadas atravs de um grupo carbonilo e de grupos N,N-

dietilacetamida na coroa inferior, mostrou capacidade para complexar dois caties

alcalinos e um de transio, de um modo cooperativo. Estudos de RMN de 1H em

CDCl3/CD3CN indicaram que este recetor heterotritpico complexa o catio Li+ na coroa

inferior e o Na+ e o Ag+ na coroa superior.

23 24 25

23

1.7 Aplicaes Biotecnolgicas

As aplicaes dos calixarenos dependem da sua capacidade de complexar e

transportar ies e molculas neutras de um modo seletivo, como foi dito anteriormente. A

funcionalizao das coroas superior e inferior dos calixarenos, aliada grande variedade

de tamanhos e conformaes das suas cavidades, permite o controlo da seletividade

destes macrociclos, tornando-os muito versteis, com aplicaes em diversas reas.

Estes macrociclos podem ser utilizados em separaes inicas e moleculares, como

catalisadores, como sensores, como estruturas modelo para biossimuladores, entre

outras reas.64

A aplicao dos calixarenos em separaes inicas tem como foco o tratamento

de resduos radioativos. Estes compostos tm sido usados na remoo de caties Cs+ e

urnio (io UO22+) de misturas aquosas. A extrao de Cs+ de amostras que simulam

resduos nucleares tem sido realizada por derivados calix[4]coroa-6.65 J a remoo

seletiva do io UO22+ importante no tratamento de resduos nucleares, mas igualmente

importante em questes energticas, devido grande relevncia do urnio neste

campo.64 Diversas investigaes realizadas com os calixarenos 26 indicaram que estes

so competentes na remoo de UO22+ da gua do mar e de meios extremos, muito

cidos ou muito bsicos. O Sr2+ radioativo tem sido eficazmente extrado por derivados

amida dos calix[4], [6] e [8]arenos, principalmente pelo composto 27a, que exibiu uma

grande eficcia extractante, com seletividades Sr2+/Na+ acima de 20000. Derivados do

tetrmero contendo unidades tipo CMPO na coroa inferior (27b) so eficazes na remoo

de lantandeos e actindeos de solues teste para resduos nucleares.66

No que respeita a separaes moleculares, os calixarenos tm sido usados como

fases estacionrias. Por exemplo, o derivado hexaproplico do p-terc-butilcalix[6]areno

ligado a uma matriz de slica-gel, revelou-se muito eficiente na separao de

hidrocarbonetos aromticos policclicos (PAHs) e fulerenos, estando esta utilizao j

patenteada.6

26 a

26 b

26 c

27 a

26 b

24

Em catlise os calixarenos podem funcionar como agentes de transferncia de

fase ou como recetores na simulao enzimtica. O calix[6]areno 28, por exemplo, foi

utilizado como agente de transferncia de fase de um modo muito eficaz, tanto na

catlise da reao de formao de teres, a partir de fenis e halogenetos de alquilo e

arilo na presena de KOH (esquema 1.3.a), como na reao de formao de steres

atravs de carboxilatos metlicos e halogenetos de alquilo (esquema 1.3.b).6 Os

calix[6]arenos 29, solveis em gua, catalisam a reao de hidratao da 1-benzil-1,4-

dihidronicotinamida (BNAH), um anlogo sinttico do dinucletido de nicotinamida e

adenina no estado de oxidao reduzido (NADH). A catlise ocorre por um mecanismo

idntico ao indicado para a hidratao do NADH, catalisada pela enzima gliceraldedo-3-

fosfato-desidrogenase.67

Esquema 1.3. a) Reao de formao de teres a partir de fenis; b) Reao de formao de steres a partir de carboxilatos metlicos e halogenetos de alquilo.

As propriedades ionofricas dos calixarenos so a base da construo de vrios

tipos de sensores, como os eltrodos seletivos de ies (membrana lquida de PVC). Foi

construdo um eltrodo contendo o derivado tetrametil ster do calix[4]areno (30a) que

demonstrou ser muito seletivo para o Na+, mais at que os eltrodos de vidro existentes

no mercado.4 Na rea da sade, eltrodos incorporando o calix[4]areno 30b foram

usados na determinao da concentrao daquele io no sangue.64 Foram tambm

desenvolvidos eltrodos com seletividade para outros caties, como os derivados 30c e

30d (estando o segundo j a ser comercializado) seletivos para o Cs+ ou para o Pb2+,

respetivamente.68, 69

a)

b) 28

29 a

10 b

30 a

b

c

d

25

Os homooxacalixarenos tm tambm sido utilizados na preparao ISE.20 O

derivado ter n-butlico 31a foi incorporado numa membrana lquida de PVC, tendo-se

obtido um eltrodo muito seletivo dopamina relativamente a outras catecolaminas,

como a adrenalina e a noradrenalina, assim como aos caties Na+ e K+. Um outro

eltrodo contendo o ionforo 31b exibiu uma seletividade elevada para a serotonina

comparativamente a outras aminas biognicas, bem como para caties orgnicos e

inorgnicos. Alm disso, este eltrodo foi utilizado para monitorizar in situ a acumulao

de serotonina em lipossomas.

Os calixarenos tm tambm sido utilizados na produo de sensores ticos

cromognicos ou fluorescentes, com capacidade para detetar e analisar ies ou

molculas por alterao da cor ou da fluorescncia, respetivamente. O calixareno 32a em

soluo de clorofrmio apresenta uma alterao na colorao (de amarelo para azul)

quando em contacto com o catio Ca2+, o que representa uma elevada seletividade para

com este io. Esta mudana de cor d-se a pH fisiolgico, permitindo a aplicao deste

sensor em sistemas biolgicos.70 J o composto 32b consegue extrair seletivamente o

io Hg2+ de uma fase aquosa para uma fase orgnica na presena de outros caties

(como Ag+, Tl+, Cd+, Co2+, Ni2+, Zn2+, Pb2+, Cu2+ e Fe3+). Neste estudo o derivado 32b

mostrou uma diminuio da fluorescncia, o que o leva a ser um timo candidato para a

construo de sensores fluorescentes para o Hg2+.71

Calixarenos com propriedades ticas no lineares tm sido utilizados no

aperfeioamento de materiais que operem como guias de ondas, com potencial a serem

aplicados em lasers, em dispositivos eletrnicos e de comunicaes.64

Para alm da simulao enzimtica, as aplicaes dos calixarenos no

reconhecimento de molculas com importncia biolgica estendem-se por diversos

31 a

10 b

a b

32

26

campos. A sntese e as aplicaes de calixarenos glicoconjugados representam uma

nova funo para os calixarenos, em particular no que diz respeito ao seu papel

tradicional como recetores inicos e moleculares.72 Experincias preliminares efetuadas

por Dondoni e Marra mostraram que o composto 33 atua como um inibidor da

hemaglutinao induzida pelo vrus BK. Em 2008, Mueller e colaboradores investigaram a

captao e localizao de calix[4]arenos fluorescentes do tipo 34 em organelos celulares,

conduzindo ao desenvolvimento de calix[4]arenes como sistemas de entrega de

frmacos.

A utilizao de calixarenos como uma ferramenta poderosa para o

reconhecimento e separao de molculas bioativas, tais como aminocidos, pptidos,

protenas, lecitinas, nucletidos, nuclesidos, sacridos e esteroides tem sofrido um

avano significativo nos ltimos anos.72 O transporte de ies atravs das membranas

um dos processos mais importantes em clulas vivas. Em 2007, Davis e colaboradores

desenvolveram calix[4]arenos na conformao cone parcial (35a e 35b) para controlar o

transporte transmembranar de Cl (esquema 1.4). Verificaram que o calixareno 35a

permite o transporte transmembranar de Cl de uma forma muito semelhante ao

mecanismo natural de transporte de ies atravs da membrana celular, enquanto o 35b

inibe este processo. Como se pode verificar no esquema 1.4, este processo d-se

atravs de um gradiente de pH que resulta da adio de uma soluo de NaOH

extravesicular. A carga causada pelo efluxo de H+ ou pelo influxo de OH compensada

pela entrada de caties ou pela sada de anies. O aumento do pH intravesicular,

monitorizado por um corante (HPTS), reflete a taxa de permuta do eletrlito. Estes

estudos permitiram o desenvolvimento de pequenas molculas que facilitam a troca de

anies bicarbonato e cloreto atravs das membranas de lipossomas.

Esquema 1.4. Representao esquemtica do transporte transmembranar de anies mediado pelo composto 35a.

27

sabido que a toxicidade um obstculo para a descoberta e desenvolvimento

de frmacos potentes. No entanto, a maioria dos derivados de calixarenos testados

mostrou pouca ou nenhuma toxicidade em modelos animais. Os calixarenos tm revelado

atividades antivirais, antibacterianas, antifngicas, antituberculosas e anticancergenas.72

Calixarenos sulfonados na coroa superior foram testados em ensaios in vitro e in

vivo como agentes anticoagulantes e antitrombticos e exibiram propriedades similares

s dos frmacos convencionais heparina e cumarina, mas ainda com menor risco de

hemorragia.73

A interao do fator de crescimento derivado das plaquetas com o seu recetor

provoca o crescimento de tumores e da angiognese, pelo que a perturbao daquela

interao deve levar reduo do seu crescimento.72 Hamilton descobriu um potente

antagonista desta ao, atravs da sntese de uma srie de compostos baseados em

calix[4]arenos do tipo 36.

A co-infeco com os vrus da imunodeficincia humana (HIV) e o vrus da

hepatite C (HCV) tornou-se num grave problema de sade pblica, que atinge mais de 10

milhes de pessoas em todo o mundo. Recentemente, Hamilton descreveu uma srie de

compostos (37a-g) baseados num tetrabutoxi-calix[4]areno, que possuem dupla inibio

tanto para o HIV como para o HCV.72 Esta capacidade devida s unidades aromticas

isoftalato e aos grupos di-cido na coroa superior, com actividade anti-HIV e anti-HCV,

34 36

33 35 a

b

28

respetivamente. Dos compostos obtidos, o 37b foi o que exibiu a melhor atividade anti-

HIV. Quando o grupo isoftalato foi substitudo pelo cido asprtico (37e), a atividade anti-

HIV diminuiu cerca de 10 vezes, mas a atividade anti-HCV foi ligeiramente melhorada,

enquanto que a citotoxicidade permaneceu a mesma. Isto sugere que os substituintes

aromticos na coroa superior so melhores que os alifticos para a inibio do HIV,

enquanto que a atividade anti-HVC no parece ser to sensvel a essa mudana. Alm

disto, a conformao cone do esqueleto calixarnico de extrema importncia para a

atividade antiviral.

Para alm dos exemplos anteriores, vrios calixarenos funcionalizados tm sido

referidos como possuindo atividade anticancergena.74 Devido sua forma tridimensional

nica, os calixarenos podem formar complexos de incluso com molculas de frmacos

com atividade anticancergena. A libertao controlada destes frmacos pelos

calixarenos pode ter aplicaes em quimioterapia. Algumas destas aplicaes e outras no

campo farmacutico encontram-se na tabela 1.1.

Tabela 1.1. Aplicaes biomdicas de calixarenos

Tipo Modificaes Atividade Mecanismo de ao

Calix[4]areno

Funcionalizado com grupos cido

metilenodifosfnico e

hidroximetilenodifosfnico

Anti-obesidade

e antidiabtica

Inibe a protena

tirosina fosfatase 1B

Funcionalizado com grupos amina,

metilo e guanidnio na coroa

superior e grupos Pr, t-Bu, iso-Bu

e iso-pentilo na coroa superior

Anticancergena Inibidor da

angiognese

Funcionalizado com compostos de

platina dinucleares Anticancergena

Inibe o crescimento

tumoral

Funcionalizado com

polietilenoglicol Anticancergena Terapia fotodinmica

Funcionalizado com unidades

timina/adenina 2'-

desoxinucleotdeos

Anticancergena

e antibacteriana

Inibe a replicao do

DNA

Calix[6]areno

Modificao policatinica Anticancergena Inibe o cresc. tumoral

Funcionalizado com grupo

imidazol Anticancergena

Regula o gene

supressor de tumores

Calix[8]areno p-sulfonados Anticancergena Evita a migrao e

proliferao do tumor

29

A preocupao ambiental tem levado ao estudo dos calixarenos e dos seus

derivados com potencial aplicao nesta rea. Existem estudos de nanomateriais

baseados em calix[4]arenos tetraalquilados com capacidade para encapsular gases NOx

(os quais tm grande interferncia no aquecimento global) de forma seletiva, reversvel e

monitorizada pela mudana de cor.75

1.8 Patentes

Alm de todas as aplicaes referidas no ponto 1.7, existem mais de 1000

patentes internacionais registadas, sendo cerca de metade patentes europeias que

reiteram a utilizao dos calixarenos em reas como a indstria de materiais, a industria

farmacutica ou no mbito ambiental e da sade.76

A primeira patente foi registada por Izatt em 1984 e descreve um processo de

recuperao de csio a partir de desperdcios radioativos, usando calixarenos

precursores.77 Outras se seguiram, enunciando a remoo de metais de transio,

pesados, etc., de diversos meios por ao dos calixarenos e seus derivados. Ao nvel da

industria de materiais, muitas destas patentes descrevem a utilizao dos calixarenos em

processos de produo de adesivos, tintas para cabelos, como aditivos para

combustveis diesel, antioxidantes estabilizadores, sensores de temperatura, agentes de

controlo de carga em torners e em aparelhos electrofotogrficos, entre outras.6

Uma patente mais recente (2015) descreve a descoberta de uma composio

fotossensvel que inclu uma resina e um derivado de calixareno sensvel radiao.78

Este possui uma conformao com um local inico capaz de gerar um cido aps sofrer

irradiao e um outro com pelo menos um grupo hidroxilo fenlico. A presente inveno

pode ser aplicvel na fotofabricao e na fotolitografia, ajudando no processo de fabrico

37

a

b

c

d

e

f

g

30

em larga escala de materiais de alta capacidade como micro-fichas. Outra patente, esta

de 2016, revela a utilizao de derivados de triazina como unidades de induo de

vidro.79 Vrias aplicaes requerem hoje em dia o uso de materiais processados na forma

vtrea, principalmente vidros inorgnicos ou polmeros. Molculas mais pequenas so

tambm uma alternativa muito promissora, devido sua fcil purificao e

caracterizao. Neste estudo, derivados de triazina conseguem formar fases vtreas que

recristalizam extremamente devagar, fator importante para a obteno deste tipo de

materiais. Estes compostos esto ligados covalentemente ao p-terc-butilcalix[4]areno,

cujos grupos OH vo reagir com os derivados de triazina e ajudar na formao deste

novo material.

No que diz respeito s aplicaes biolgicas, destaca-se a patente que descreve a

utilizao de sais de sulfonato- e acetato-calixarenos na deteo de colesterol contido em

lipoprotenas de baixa densidade no soro humano.80 No campo farmacolgico,

designadamente em anestesiologia, os p-sulfonilcalix[6] e [8]arenos foram utilizados

como agentes quelantes de frmacos de induo de bloqueio neuromuscular.81 Outras

patentes referentes a calixarenos com atividade biolgica, indicam-nos como sendo

simuladores de pptidos que apresentam atividade bactericida, antiangiognica e

antitumoral82 ou a sua utilizao em ensaios imunolgicos.83

Na rea da sade, uma das patentes registada diz respeito possvel aplicao

de neurotrofinas modificadas em diagnstico e os seus aspetos teraputicos.84 O estudo

revela que as neurotrofinas sofrem modificaes que levam apoptose de clulas

neurolgicas. Os calixarenos utilizados tm um papel de reconhecimento de anticorpos

atravs da sua ligao s neurotrofinas modificadas, proporcionando agentes teis para o

tratamento de doenas que envolvam dor crnica e/ou perda de neurnios.

A nvel ambiental existem tambm diversas patentes que envolvem calixarenos.

Para alm da j mencionada que utiliza derivados tetraalquilados de calix[4]arenos na

deteo de gases NOx na atmosfera, uma patente muito recente (maio 2016) refere uma

membrana polimrica sobre um suporte que inclui um polmero ligado covalentemente a

um calix[4]areno.85 Este funcionalizado com pelo menos um grupo amina e forma uma

fase dispersa embebida na matriz do polmero. Estas membranas podem ser usadas

como filtros, ou quando aplicadas sobre outra membrana, formar uma camada de reforo.

A filtrao por membranas com base em osmose inversa uma das tcnicas mais

promissoras para dessalinizar gua do mar ou gua salobra, mas o grande fluxo de gua

sobre a membrana leva reduo da energia operacional global durante o processo.

Estas membranas melhoram o fluxo de gua e, consequentemente, o rendimento do

processo, mantendo uma afinidade elevada para com o sal.

31

2. RESULTADOS E DISCUSSO


Tioureia na Coroa Inferior

Um dos objetivos deste trabalho foi a sntese de novos homooxacalixarenos,

nomeadamente dihomooxacalix[4]arenos e hexahomotrioxacalix[3]arenos, fluorescentes

recetores de anies. Como tal, pretendeu-se introduzir grupos ureia ou tioureia e

unidades fluorognicas de naftaleno na coroa inferior dos calixarenos atravs de um

espaador com quatro tomos de carbono. De modo a avaliar a influncia do nmero de

ligaes de hidrognio doadores dos ligandos, sintetizaram-se derivados bidentados e

totalmente substitudos.

2.1.1. Bis[[(naftilureia/naftiltioureia)butil]oxi]-dibutoxi-dihomooxa

calix[4]arenos

2.1.1.1. Sntese

Partindo-se do p-terc-butildihomooxacalix[4]areno (3) e atravs da sequncia

reacional em quatro passos (esquema 2.1) anteriormente usada na obteno de

compostos anlogos,60 obtiveram-se os derivados bidentados naftilureia (41) e

naftiltioureia (42) pretendidos. Primeiramente, tratou-se o calixareno precursor 3 com 2

equivalentes de 4-bromobutironitrilo e K2CO3 em refluxo de acetonitrilo durante 6 dias.

Obteve-se, a partir desta reao, uma mistura de dois compostos di-substitudos, o

derivado 1,3-diciano-dihidroxilo (38a), composto maioritrio, e em menor quantidade o

derivado 3,4-diciano-dihidroxilo (38b). A separao dos compostos foi conseguida

recorrendo-se a uma cromatografia em coluna.

O composto 38a foi posteriormente alquilado com 1-iodobutano e NaH em

THF/DMF, obtendo-se o derivado diciano-dibutoxi 39 na conformao cone (produto

maioritrio) e um ismero conformacional na conformao cone parcial A (produto

minoritrio). O composto 39 (conformao cone) foi reduzido com borohidreto de sdio e

cloreto de cobalto em metanol dando origem diamina 40, a qual reagiu de imediato com

1-naftil-isocianato ou 1-naftil-isotiocianato em clorofrmio, obtendo-se os derivados

naftilureia 41 ou naftiltioureia 42, respetivamente, ambos na conformao cone.

32

3

3

8a

38b

39

4

0

41

42

Esq

uem

a 2

.1. V

ia s

int

tica

para

a p

rep

ara

o d

os d

erivados b

identa

dos u

reia

41 e

tio

ure

ia 4

2.

33

No caso dos composto 42, no foi possvel contudo obter-se este derivado com a

pureza necessria aos posteriores estudos de complexao. O resduo obtido aps

cromatografia em coluna era composto por duas fraes (A e B), ambas com tioureia

mais impurezas. A frao A, com mais impurezas e com maior quantidade, foi sujeita a

uma nova cromatografia em coluna, tendo-se obtido uma frao A1, mais pura do que a

anterior, mas ainda no satisfatria para a continuidade dos estudos. Posteriormente,

juntaram-se as fraes mais puras, A1 e B, e foram feitas vrias tentativas de

recristalizao, mas sem sucesso. Estas fraes foram evaporadas secura e em

seguida foi realizada uma terceira cromatografia em coluna. O resduo obtido continha

ainda uma pequena percentagem de impurezas, pelo que no foram feitos estudos de

complexao com a naftiltioureia 42, apenas foi feita a sua anlise conformacional por

RMN. Pensa-se que com uma nova sntese seguida de uma purificao por

cromatografia em coluna usando um eluente ainda menos polar, se consiga obter este

composto suficientemente puro a fim de se estudarem as suas propriedades

complexantes de anies.

2.1.1.2. Anlise estrutural

Todos os dados espectroscpicos dos compostos 38-40 esto de acordo com os

publicados na referncia 60. Apresenta-se contudo um resumo da anlise conformacional

desses compostos, salientando-se os dados de RMN de 13C.

As ressonncias dos tomos de carbono do grupo ArCH2Ar do composto 38a

apresentam desvios de 29,3, 30,0 e 32,7 ppm indicando que este derivado est na

conformao cone, de acordo com a Regra de Mendoza,14 como referido anteriormente.

O derivado 1,3-diciano (38b) apresenta tambm uma conformao cone de acordo com

as ressonncias dos seus tomos de carbono para o mesmo grupo ( 30,7 e 31,6,

correspondendo a um e dois tomos de carbono, respetivamente). A formao

preferencial do derivado 38a era a esperada, pois assume-se que a substituio se d

passo a passo, com a substituio de um grupo hidroxilo de cada vez (figura 2.1).30 A

formao preferencial de I ocorre muito provavelmente devido menor distncia das

ligaes de hidrognio entre o anio fenxido e o grupo OH, o que confere uma maior

estabilidade carga negativa do anio formado (figura 2.2). O segundo passo da

alquilao origina preferencialmente o derivado Ia em que o anio fenxido C

estabilizado por duas ligaes de hidrognio, enquanto que os intermedirios D e E tm

capacidade para formarem apenas uma ligao(figura 2.2).

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Figura 2.1. Possveis vias para a formao de derivados di-substitudos (setas a tracejado indicam percursos reacionais menos provveis). Reproduzida da ref. 30.

O derivado diciano-dibutoxi 39 foi obtido numa mistura de conformaes: cone e

cone parcial A, como j foi mencionado. Para o produto maioritrio, as trs ressonncias

do grupo ArCH2Ar aparecem volta de 30 ppm, indicando a conformao cone, j para o

produto minoritrio, estas aparecem uma a cerca de 39 ppm e as outras duas a 30 ppm

evidenciando a conformao cone parcial A.

Figura 2.2. Ligaes de hidrognio em anies fenxido do calixareno precursor (A e B) e em derivados mono-substitudos (C, D e E).

Depois da obteno do derivado diamino-dibutoxi 40, este reagiu de imediato com

o objetivo de se obterem a ureia 41 e a tioureia 42. No caso da naftilureia 41, este

composto no apresenta qualquer elemento de simetria, sendo inerentement

novos recetores de aniões baseados em homooxacalixarenos

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