NEUTROPENIA FEBRIL

Sessão Clínica de Infectologia – Hospital Universitário Professor Edgard SantosTalita Barreto Macêdo MR1Coordenação Prof. Roberto Badaró

CONCEITOS• Neutropenia : uma contagem absoluta de neutrófilos

(ANC) <1500 células/microL▫Neutropenia grave: ANC <500 células/microL, ou

uma queda esperada na ANC <500 células/microL nas próximas 48 horas.

• Febre em pacientes neutropênicos : única medida da temperatura oral >38.3°C (101°F) ou uma temperatura >38.0°C (100.4°F) por um período de 01 hora.

• O risco de infcções clínicas significativas : contagem de neutrófilos < de 500 cells/microL ou > com uma duração prolongada da neutropenia (>7 dias).

PATOGÊNESE- NEUTROPENIA FEBRIL▫Os efeitos diretos da quimioterapia na barreira

mucosa e no sistema imune

▫Mucosite quimioterapia-induzida : flora do endógena do trato gastrointestinal- corrente sanguínea.

▫Obstrução linfática, do trato biliar, brônquica, gastrointestinal, ou urinária pelo tumor ou como resultado de procedimentos cirúrgicos também são causas comuns de infecção.

▫Defeitos imunes relacionados a desordens hematológicas prévias

▫Em um estudo, pacientes que desenvolveram infecção grave ou faleceram, tiveram uma queda importante na ativação fagocitária dos neutrófilos comparada com uma infecção leve, sugerindo que os neutrófilos devem ser pré-ativados e tem função reduzida antes do início da quimioterapia

▫Além disso, a administração de quimioterapia, não apenas reduz o número de neutrófilos, mas também resulta em defeitos quimiotáticos e fagocíticos.

Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis 2011; 52:e56.

Safdar A, Armstrong D. Infections in patients with hematologic neoplasms and hematopoietic stem cell transplantation: neutropenia, humoral, and splenic defects. Clin Infect Dis 2011; 53:798

NEUTROPENIA FEBRIL•The International Immunocompromised

Host Society classifica a neutropenia febril em 03 categorias:

▫Infecção Microbiológica documentada - Neutropenia febril com foco de infecção clínica e associada a um patógeno.

▫Infecção Clínica Documentada – Neutropenia febril com foco clínico (EX: Celulite, pneumonia), mas sem isolamento de um patógeno associado.

Cont.▫Febre Inexplicada– Neutropenia febril

sem foco clínico de infecção nem identificação de patógeno.

From the Immunocompromised Host Society. The design, analysis, and reporting of clinical trials on the empirical antibiotic management of the neutropenic patient. Report of a consensus panel. J Infect Dis 1990; 161:397.

Outros conceitos:• A Primeira neutropenia febril : 1° episódio febril

no período da neutropenia induzida por quimioterapia.

• A Neutropênia febril pesrsitente: um episódio febril sem defervecência, após início de antibióticoterapia empírica de amplo espectro▫ 05 dias - pacientes de alto risco ▫ 02 dias - pacientes de baixo risco.

• A Neutropenia febril recrudescente é o epsódio que recorre após defervecência inicial, durante o curso de antibióticoterapia de amplo espectro.

• Síndrome de reconstituição : febre e novo foco inflamatório ou progressão de um foco inflamatório pré-existente , durante uma recuperação neutrofílica de uma aplasia.

NEUTROPENIA FEBRIL

RISCO DE COMPLICAÇÕES• O foco da avaliação inicial é na estimativa do

risco de complicações graves.

• A avaliação do risco define os passos da terapia, uso de antibióticos, tempo de hospitalização.

• Pacientes de baixo risco : neutropênicos(ANC < 500 células/microL) por ≤7 dia e sem comorbidades ou evidência de disfunção hepática e renal.

• Pacientes de alto-risco : neutropênicos (ANC <500 cells/microL) por >7 dias, comorbidades em progressão ou evidência significativa de disfunção renal e hepática.

Flowers CR, Seidenfeld J, Bow EJ, et al. Antimicrobial prophylaxis and outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2013; 31:794

Item Purpose Comments

Targeted history Seek sites suspicious for infection Allows detection of symptoms of infection

Physical exam with emphasis on skin, oral cavity, oropharynx, lungs, abdomen, perianal area*

Detection of sites suspicious for infection; guides selection of cultures and imaging

Pain and/or erythema may point to infection; pus is not found due to lack of neutrophils; chest exam may be unremarkable even with pneumonia; abdominal tenderness may suggest neutropenic enterocolitis; perianal or hemorrhoidal tenderness may point to gram-negative or anaerobic infection

Complete blood count with differential Defines the depth of neutropeniaThe lower the initial neutrophil count, the greater the likelihood of serious infection or bacteremia; daily counts allow prognostication

Creatinine, liver function tests, electrolytes Defines comorbid conditions Allows optimal selection and dose of antimicrobial agent(s) and serial monitoring of toxicities

Blood cultures (2 sets, one peripheral and one from central venous catheter); antimicrobial susceptibility testing

Detection of bacteremia Fever may be the only sign of bacteremia; allows adjustment of antibiotic regimen if necessary

Cultures and stains of samples from suspected sites of infection Detection of infectious etiology Bacterial and fungal stains can be helpful

Imaging studies (generally recommended only if site is suspected from history or exam) Detection of infectious site

Computed tomography (CT) scans are generally more useful than plain radiographs; pulmonary infiltrates may be inapparent by plain radiography during deep neutropenia and may become manifest only upon neutrophil recovery; thickened bowel walls are seen by CT scan with neutropenic enterocolitis

Diagnostic evaluation fever and neutropenia

Absolute neutrophil count Risk management

>1500/microL (>1.5 x 109/liter) None

1000 to 1500/microL No significant risk of infection; fever can be managed on an outpatient basis

500 to 1000/microLSome risk of infection; fever can occasionally be managed on an outpatient basis

<500/microLSignificant risk of infection; fever should always be managed on an inpatient basis with parenteral antibiotics; few clinical signs of infection

<200/microLVery significant risk of infection; fever should always be managed on an inpatient basis with parenteral antibiotics; few or no clinical signs of infection

Neutropenia and infectious risk

EPIDEMIOLOGIA• Em 20 a 30 % dos episódios, identifica-se uma

fonte infecciosa.

• Frequentemente a única evidência de infecção é bacteremia - documentada em 10 de 25 % dos pacientes.

• Em aproximadamente 80% das infecções identificadas acredita-se crescer da flora endógena .

• Bactérias gram-positivas são as causas mais comuns em pacientes neutropênicos.

• Bactérias gram-negativas (ex: P. aeruginosa) são geralmente associadas com infecções mais graves.

• Patógenos como fungos são mais comuns em pacientes de alto risco, com persistência ou recrudescência da síndrome de neutropenia febril.

• Candida spp and Aspergillus spp ocorrem nas infecções fúngicas mais invasivas durante a neutropenia. ▫Candidemia

Febre é frequentemente a única manifestação

Candidas albicans são as mais comuns Uma grande porção estão associadas a

Candida não -albicans , após profilaxia com fluconazol.

• Candida spp está comumente associada a infecção fúngica de cateter venoso central e pode levar a candidíase disseminada.

• Aspergillus spp é um patógeno comum em hospedeiros imunocomprometidos ; manifestações podem afetar trata o respiratório, SNC, ossos e pele.

Cont.

. Opportunistic fungal infection among cancer patients. A ten-year autopsy study. •Em um estudo de autópsia de pacientes

que morreram após neutropenia febril prolongada, 69 % dos pacientes tinham evidência de infecção fúngica invasiva . Este estudo foi realizado antes da profilaxia, diagnóstico ou tratamento de infecções fúngicas invasivas se tornarem rotineiras.

Cho SY, Choi HY Am J Clin Pathol 1979; 72:617.

PROFILAXIAS E TRATAMENTO

•PROFILAXIA PRIMÁRIA- envolve a administração de uma droga para prevenir infecção em pacientes com risco aumentado.

•PROFILAXIA SECUNDÁRIA – administração de drogas antimicrobianas profiláticas para prevenir infecção recorrente.

•TRATAMENTO EMPÍRICO - Em pacientes com neutropenia induzida por quimioterapia ;

•Envolve o início do tratamento da neutropenia febril, antes do diagnóstico de infecção estabelecida.

•TERAPIA PREVENTIVA – início de uma terapia baseada em screening com um ensaio microbiológico sensível(ex: detecção de antígeno) na tentativa de detectar um patógeno ou uma infecção subclínica inicial.

CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR THE USE OF ANTIMICROBIAL AGENTS IN NEUTROPENIC PATIENTS WITH CANCER: 2010 UPDATE BY THE INFECTIOUS DISEASES SOCIETY OF AMERICA. • abordagens para terapia inicial em pacientes neutropênicos febris de alto risco :

▫Iniciar monoterapia com agente betalactâmico anti-pseudomonas como cefepime, meropenem, imipenem-cilastatina ou piperacillina-tazobactam.

▫Monoterapia com Ceftazidime também se mostrou efetiva e continua sendo usada em alguns centros oncológicos, apesar de ser evitada em monoterapia por causa do aumento das taxas de resistência entre bactérias gram-negativas e sua atividade limitada contra gram- positivos,comparadas a novas alternatvas.

▫ 52:e56.

Cont.▫Outros antibióticos (ex: aminoglicosideos, fluoroquinolonas, e/ou vancomicina) podem ser adicionados no regime inicial de pacientes complicados (ex: hipotensão ou alteração do estado mental ), achados focais ( pneumonia or celulite) ou resistência antibiótica suspeita ou comprovada.

Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clin Infect Dis 2011;

Initial management of fever and neutropenia. *Limited data to support recommendation.

Freifeld A G et al. Clin Infect Dis. 2011;52:e56-e93

. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34:1589.

. Impact of time to antibiotics on survival in patients with severe sepsis or septic shock in whom early goal-directed therapy was initiated in the emergency department. Crit Care Med 2010; 38:1045.• Estudos em pacientes com mortalidade documentada

por neutropenia febril , as taxas foram de > 70% quando iniício de antibióticos foram atrasados.

• Em um estudo de coorte retrospectivo de 2731 pacientes com choque séptico, (apenas 7 % dos quais eram neutropênicos) cada hora atrasada no início do uso de antibiótico reduz iu a sobrevida em aproximadamente 8 %.

• Em outro, a mortalidade hospitalar entre pacientes com sepse severa ou choque séptico caiu de 33 para 20% (odds ratio 0.30, 95% CI 0.11-0.83) quando o tempo de triagem para início de terapia antimicrobiana apropriada foi uma hora ou menos, comparada com mais de 01 hora.

•Importante reconhecer neutropenia febril precocemente e iniciar terapia antibacteriana empírica sistemática prontamente, para evitar progressão de sepse ou morte.

•Em todos os pacientes com câncer apresentando neutropenia febril, terapia antibiótica empírica deve ser iniciada imediatamente após coleta de hemoculturas e antes da investigação ser completada.

Neutropenic sepsis guidelines. Northern Ireland Cancer Network, Belfast 2010. p. 1-11. Bell MS, Scullen P, McParlan D, et al.

Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO), Study Group Interventional Therapy of Unexplained Fever,). Ann Hematol 2003; 82 Suppl 2:S105.

Azole susceptibility and resistance in Candidadubliniensis

Microbiology Research Unit, Division of Oral Biosciences, School of Dental Science and Dublin Dental Hospital, University of Dublin, Trinity College, Dublin 2,

Republic of Ireland

•Candida dubliniensis foi recentemente descrita como espécie de levedura patogênica que compartilha muitos fenótipos com a Candida albicans.

•É primariamente associado com colonização e infecção oral em indivíduoss portadores do HIV.

Cont. C. dubliniensis é geralmente suscetível a agentes antifúngicos imidazólicos, mas tem sido observada resistência em isolamentos clínicos e pode ser induzida por exposição in vitro.

O mecanismo molecular da resistência aos imidazólicos na C. dubliniensis inclue efluxo aumentado da droga, modificações na enzima alvo e alterações na via de biossíntese do ergosterol.

(a)

(b)

(c)

Photomicrograph of C. albicans C. dubliniensis

Colonies of different species of Candida after growing for 48 h at 37°C in CHROMagar Candida medium supplemented with Pal's agar.

Sahand I H et al. J. Clin. Microbiol. 2005;43:5768-5770

Arch Intern Med 2006; 166:405.

Br J Haematol 1987; 66:251.

• A incidência de neutropenia em indivíduos varia de 5 a 10% nas fases inicias e assintomáticas da infecção a 50 a 70% em pacientes com doença avançada.

• As causas de neutropenia em indivíduos infectados pelo HIV incluem uso de medicações antivirais e antibacterianas que suprimem a produção de granulócitos, infecções oportunistas, malignidade concomitante e alterações secundárias a infecção intrínseca pelo HIV (tabela 1).

Neutropenia in human immunodeficiency virus infection: data from the women´s interagency HIV study

Hematologic Manifestations of the human immune deficiency virus(HIV)

Cont.

•A propenção a infecção acompanha um declínio na contagem absoluta de neutrófilos(ANC) em indíviduos com infecção pelo HIV.

•A presença de neutropenia é também um fator de risco independente para aumento da mortalidade.

ZidovudineOther antiretroviral agents (much less common)FoscarnetTrimethoprim-sulfamethoxazoleOther sulfonamidesPyrimethamineAcyclovirPentamidineAmphotericin B5-flucytosineInterferon alfa

Causes of neutropenia in HIV

HIVCytomegalovirusEpstein-Barr virusInfluenzaInfectious hepatitisDengue feverSalmonella infectionTularemiaBrucellosisKala-azarDisseminated mycobacterial infectionDisseminated fungal infectionsBacteremia/sepsisMalignancyLymphoma (small, non-cleaved cell non-Hodgkin's lymphoma most common)

intervenção inicial neutropenia HIV• iniciar a terapia antiretroviral associada a

descontinuação de drogas potencialmente implicadas ▫tratamento agressivo de infecções associadas ou

malignizações.

• O uso do fator estimulador de colônias (G-CSF) pode ser justificado em pacientes com alto risco de infecções bacterianas graves ou aqueles com infecção bacteriana documentada e neutropenia.

• A terapia pode , também, permitir tratamento agressivo de infecções associadas ou malignidades.

Nosocomial Outbreaks Caused by Leuconostoc mesenteroidessubsp. mesenteroidesGermán Bou,* Jesús Luis Saleta,*Juan Antonio Sáez Nieto,† Mar Tomás,* Silvia Valdezate,† Dolores Sousa,*Francisco Lueiro,* Rosa Villanueva,*Maria Jose Pereira,* and Pedro Llinares*

• Leuconostoc é um microorganismo gram-positivo, catalase-negativa com morfologia cocoide.

• Em 1985, Buu-Hoi et al. descreveram os primeiros casos de infecção por Leuconostoc em humanos.

• A partir de então, Leuconostoc spp. tem sido relacionadas a uma variedade de infecções, principalmente em pacientes em tratamento com vancomicina e imunocomprometidos.

• Entretanto, essas espécies nunca haviam sido consideradas causas de surtos hospitalares que ameassem a vida de um grande número de pessoas.

Cont.• De Julho de 2003 a Outubro de 2004, 42 pacientes

foram infectados por cepas de Leuconostoc mesenteroides (LM) subsp. mesenteroides (genotipo 1) em diferentes departamentos do Hospital de Juan Canalejo, no nordeste da Espanha.

• Durante o ano de 2006, 6 pacientes, de diferentes departamentos do hospital,também foram infectados (genotipos 2–4).

• Nutrição parenteral foi a provável fonte de infecção.

• A infecção por LM pode levar, ainda hoje , a surtos indetectáveis, e deve ter investigação realizada com foco na nutrição parenteral ou em produtos manufaturados dentro do hospital

Leuconostoc mesenteroides are Gram positive.  This means that they have an outer cell wall made of peptidoglycan. A purple color indicates peptidoglycan.

Infection due to Leuconostoc species: six cases and reviewRev Infect Dis. 1990 Jul-Aug;12(4):602-10

• Foram descritos 06 casos de bacteremia por leuconostoc e 11 casos revisados na literatura.

• Quinze pacientes com bacteremia: neonatos - 78 anos.

• Todos hospitalizados, doenças subjacentes, antibioticoterapia prévia e procedimentos .

• A bacteremia associada a: febre, leucocitose e queixas gastrointestinais .

Cont.

•Oito de quinze pacientes: bacteremia polimicrobiana, sete dos oito com espécies estafilocócicas.

•O isolamento clínico do Leuconostoc confundido com o streptococcus viridans .

•Todos demonstraram um alto nível de

resistência a vancomicina.

•Os regimes de tratamento do Leuconostoc: altas doses de penicilina, clindamicina e remoção de catéteres infectados.

•Testes de suscetibilidade para bactérias gram positivas foram recomendados.

Leuconostoc mesenteroides.

Muito prazer em conhecê-lo. Obrigada !