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Atualização no tratamento das infecções por bactérias

multirresistentes

Dr. Clóvis Arns da Cunha Professor de Infectologia da UFPR

Chefe do Serviço de Infectologia do Hosp. N. Sra. das Graças, Curitiba-PR Especialista em Infectologia pela Universidade de Minnesota, EUA

Tópicos

Impacto das bactérias multirresistentes (MDR)

Impacto da escolha do antibiótico correto no

paciente com infecção grave, incluindo novos

critérios de sepse

Como tratar as bactérias multirresistentes ?

Stewardship program é o melhor caminho para

enfrentar as bactérias MDRs

Tópicos




critérios de sepse

Como tratar as bactérias multirresistentes



Consequências da Resistência

Antimicrobiana (AMR = Antimicrobial Resistance)

• Atraso na terapia apropriada

• Aumento da morbidade e mortalidade

• Aumento do tempo de hospitalização (LOS = length of stay

• Hospital, UTI

• Aumento dos custos de saúde (health care costs)

• Aumento do uso de antibióticos de amplo espectro

• Interferência em outros tratamentos médicos

O’Neill J. (Wellcome Trust, UK Government)

Em 2050 as infecções por

patógenos MDR serão a

principal causa de morte no

mundo com 10 milhões de

óbitos


Em 2050 ocorrerá uma

infecção por patógeno MDR

a cada 3 segundos !

United Nations Responds to MDROs

UN has met only 4 times in its 70-y history re: health crisis1

2001: AIDS virus 2011: Noncommunicable

diseases 2014: Ebola virus 2016: MDROs

“It is not that it may happen in the future. It is a very present reality—

in all parts of the world...”2

UN Secretary-General, Ban Ki-moon

Tópicos




critérios de sepse

Como tratar as bactérias multirresistentes



“Everyone prescribing antibiotics should consider both their clinical and public health responsibilities.”1

1Dryden M et al. J Antimicrob Chemother 2011;66:2441-2443

“The only dose of an antimicrobial proven to save a patient’s life is the first one.”2

(“golden dose”)

2Martin CA et al. Am J Health-Syst Pharm 2011;68:109-110

Wisdom for a Paradigm Change

1Kumar A et al. Crit Care Med 2006;34:1589-1596 2Ferrer R et al. Crit Care Med 2014;42:1749-1755 3Sterling SA et al. Crit Care Med 2015;43:1907-1915

Time To Appropriate Antimicrobial Therapy Following Onset of Hypotension (Hours)

Retrospective analysis in 165 global ICUs with a total of 28,150 patients with severe sepsis or septic shock2

• Survival benefit demonstrated with prompt antibiotics even in patients with only severe sepsis without shock

Systematic review and meta-analysis questioning the above-stated benefits3

Survival in 2,731 patients with septic shock1

82% 77%

70%

61% 57%

50% 43%

32% 26%

19%

9% 5%

Impact of Timing of Antimicrobial Agents on

Survival in Sepsis

Mortalidade de 7,6% POR

HORA, se a escolha do

antibiótico for errada no

choque séptico

Sepsis-3: New Criteria for Sepsis Sepsis = life-threatening disease

qSOFA: melhor critério de SÉPSIS fora da UTI

“SEPSIS = Life-threatening disease !”

Novos critérios de Sepse: qSOFA = quick SOFA

The Third International ConsensusDefinitions for sepsis (SEPSIS-3)

Pelo menos 2 dos 3 seguintes maior risco de morte por infecção:

1. Altered mental status (Glasgow coma scale < 15);

2. Fast respiratory rate (RR > 22);

3. Low blood pressure (SBP < 100mmHg)

Assessment of Clinical Criteria for Sepsis: For the Third International

Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)

JAMA. 2016;315(8):762-774. doi:10.1001/jama.2016.0288.

Sepsis 3 , 2016

SOFA: melhor critério de SÉPSIS na UTI

Assessment of Clinical Criteria for Sepsis: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)

JAMA. 2016;315(8):762-774. doi:10.1001/jama.2016.0288

SOFA: melhor critério de SÉPSIS na UTI

Tópicos




critérios de sepse




Redefining ESKAPE…as ESCAPE

• Proposed revisions capture additional pathogens

Peterson LR. Clin Infect Dis. 2009;49:992.

E Enterococcus faecium

S Staphylococcus aureus

C Clostridium difficile

A Acinetobacter baumannii

P Pseudomonas aeruginosa

E Enterobacteriaceae

Acknowledges the growing virulence of C. difficile

Captures K. pneumoniae, Enterobacter sp., and

other resistant species including E. coli and Proteus

sp.

Lance R. Peterson , Clin Infect Dis (2009) 49 (6): 992-993

“E.S.C.A.P.E.” Bugs: Novos antibióticos no

início dos anos 2000

• Enterococcus faecium (VRE)

• Staph. aureus (MRSA)

• Clostridium difficile

• Acinetobacter baumanii (MDR)

• Pseudomonas (MDR)

• Enterobacteriaciae (MDR)

New drugs

Few drugs

Comparação das porcentagens de resistência entre os bacilos Gram-negativos mais frequentemente notificados como agentes etiológicos de IPCSL em pacientes adultos hospitalizados em UTIs (Brasil, 2012-2015)

GVIMS/GGTES/ANVISA, 2016.

KPC

Carb-R

Acineto

Carb-R

Pseudo

“E.S.C.A.P.E.” Bugs: Novos antibióticos

chegando no Brasil em 2017

• Enterococcus faecium (VRE)

• Staph. aureus (MRSA)

• Clostridium difficile

• Acinetobacter baumanii (MDR)

• Pseudomonas (MDR)

• Enterobacteriaciae (MDR)

New drugs

New Drugs!!!

Antibiótico empírico para neutropenia febril na realidade brasileira (HC-UFPR)

Cefepima 2g IV 8/8h OUs

Piperacilina-tazobactam 4,5g IV 6/6h OU

Meropenem 1g IV 8/8h

Quando acrescentar cobertura empírica para estafilococos

resistentes à oxacilina ? Vanco ou dapto?

Quando acrescentar polimixina B empírico ?

maioria dos pacientes, monoterapia com:

Antibioticoterapia Empírica: quando acrescentar antibiótico contra Gram-positivos multiR ?

Vancomicina em situações específicas A-I

Suspeita de Resistência:

a) MRSA – Vancomicina,

Linezolida, Daptomicina B-III

b) VRE - Daptomicina(

c)ESBL – Carbapenêmico B-III

d) Acinetobacter: poli B

e) KPC – Polimixina-colistina,

aminoglicosídeo, tigeciclina

B-III

CID 2011;52(4) 56-e93

• Hemocultura + CGP

• Choque séptico

• Foco pele/tecidos moles

• Inf no local de inserção do

CVC

• Paciente colonizado por MRSA

ou VRE





(VRE)









sp.


Como tratar VRE (enterococo R à vancomicina) ?

Enterococcus faecalis ampicilina/amoxicilina/piperacilina-tazobactam

Entererococcus faecium: a maioria é R a ampi e vanco

Urinário, Sítio cirúrgico (intra-abdominal), Sangue

(Bacteremia)

Escolha do antibiótico depende do sítio de infecção:

daptomicina (bacteremia), tigeciclina (intra-abdominal),

linezolida ou daptomicina (pele e tecidos moles)





(VRE)


(MRSA)








sp.


Opções terapêuticas para MRSA: IDSA guidelines (2014)

Vancomicina

Daptomicina

Linezolida

Ceftarolina

Obs. Telavancina (N/D no Brasil); tigeciclina e teicoplanina não são citadas

IDSA guidelines Clin Infect Dis 2014 Jul 15;59(2):e10-52

Como tratar infecções por S. aureus resistente à oxacilina (MRSA) ?

Vancomicina tem sido a referência há quase 6 décadas. Continua útil; tem algumas limitações.

Usar 15mg/kg (e não dose fixa de 1g) IV 12/12h (dose de ataque 25mg/kg ?)

Vancocinemia: “trough level” de 15-20mg/l (µg/mL) é o “alvo”

IDSA Guidelines for the treatment of MRSA infections Clin Inf Dis 2011;52:13

Vancomicina: quase 6 décadas depois

Discrepância dos resultados in vitro e in vivo, particularmente com falhas em bacteriemia por MRSA com MIC > 1 µg/ml (NÃO USAR VANCO)

Nefrotoxicidade da vancomicina: aprox. 10%

Se MIC = 2 µg/ml, aumentando a dose (para 1g IV 8/8h ou 2g IV 12/12h) aumenta a toxicidade e não atinge ¨target farmacológico¨ (total AUC ⁄ MIC > 345)

Infusão prolongada ou contínua também não parece ser útil

Kuti et al Clin Microbiol Infect 2008; 14: 116–123

Clin Infect Dis 2006:42 (Suppl 1);S3-57

Indicações da daptomicina (Cubicin): EUA, Europa e Brasil

Aprovado no Brasil em 2008 para o tratamento de IPPMc (4mg/kg IV 1x/dia) causadas por Gram-positivos, bacteriemia com ou sem endocardite infecciosa direita(6mg/kg IV 1x/dia) por S.aureus

Daptomicina (cubicin) não está indicado para o tratamento de pneumonia1,2

Tendência atual de usar dose maiores para endocardite ( > 8mg/Kg IV 1x ao dia)

* Posologias aprovadas: IPPM 4 mg/kg; BSA/EID 6 mg/kg

1. Cubist Pharmaceuticals. Cubicin Prescribing Information 2007

2. Novartis Europharm Ltd. Cubicin Summary of Product Characteristics 2007

33 22nd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases

Eficácia da daptomicina

para pacientes com

malignidades

hematológicas

END POINT PRIMÁRIO

Resposta Clínica TOC

(população ITT)

p=0,057 p=0,033 p=0,023 p=0,022

92,2%

88,5%

92,9%

88%

94,4%

90,4%

94,5%

89,7%

ITT MITT CE ME

Zyvox

Vanco

Weigelt J et al AAC 2005; 49(6):2260-2266

Linezolida (Zyvox) x vancomicina em Infecções complicadas de Pele e Tecidos moles

Vancomicina x Linezolida (Zyvox) em pneumonia hospitalar por MRSA (Zephyr 2012)

Linezolida mostrou maior eficácia e menor

nefrotoxicidade do que a vancomicina no tratamento

de pneumonia hospitalar por MRSA

sem as limitações dos estudos anteriores:

vanco 15mg/kg IV q12h, ajustado pela função

renal e nível sérico ;

estudo e análise ambas prospectivas (e não

análise retrospectiva de subgrupo): 1º estudo

randomizado (evidência A1)

CID 2012:54 (1 March) R G Wunderink et al





(VRE)


(MRSA)








sp.


Dicas práticas sobre Clostridium difficile

Todo paciente com diarreia e uso recente ou atual de

antibióticos pense em C. diff (C antibiotics: clindamicina,

ciprofloxacino, cefalosporinas, carbapenêmicos)

Melhor método laboratorial: PCR para C. diff nas fezes

Tratamento: metronidazol oral (casos leves e moderados) e

vancomicina oral (formas graves). Vanco IV não tem ação,

metronidazol IV pode ser usado concomitante com VO.

Transplante de fezes ou transferência de microbiota fecal

ou fezes em cápsulas

• Verumgruppe

Early termination Van Nood 2013 NEJM













sp.

“Bad bugs, no drugs: no ESCAPE¨ !

Acinetobacter spp. na UTI

Patógeno frequente em PAV bacteriemia

A maioria das cepas é R a ampicilina-sulbactam e

carbapenêmicos

Polimixina B IV + por via “aerossolizada” ?

Polimixina B + tigeciclina ?

Tige em dose dobrada ? 100mg IV 12/12h ?

Zavascki AP, et al. Expert Ver Anti Infect Ther 2010;8(1):71-93

Berger PJ, et al. Curr Opin Infect Dis 2012; 25(6):626-633.

Boucher HW, et al. Clin Infect Dis 2013; 56(12): 1685-1694

Tratamento de Pseudomonas aeruginosa: 2 antibióticos é melhor que 1 ?

No tratamento direcionado (patógeno identificado), vale a

regra: “one bug one drug” !

Terapia combinada só foi melhor que monoterapia, quando

aminoglicosídeo foi usado como único antibiótico (72% vs.

29%; P < 0,001). Com β-lactâmico, não houve diferença

(72% vs. 71%).

Se Pseudomonas S a β-lactâmico, use-o em monoterapia !

Pranita DT, Cosgrove SE, Maragakis LS. Combinationation Therapy for Treatment

of Infections with Gram-Negative Bacteria. Clin Microb Reviews 2012;25:450-470.

Lodise TP Jr, et al. Clin Infect Dis. 2007;44:357-63.

APACHE II < 17

N=115

Mortality in 14 days: 5.2%

Median hospitalization: 18 days

APACHE II ≥ 17

N=79

Mortality in 14 days: 21.5%

Median hospitalization: 22.5 days

INFUSION 4H N=51

Mortality in 14 days

6.6%

Median hospitalization

18 days

INFUSION 30 MIN N=54

Mortality in 14 days

3.7%


18 days

INFUSION 4H

N=41 Mortality in 14 days

12.2%


21 days

INFUSION 30 MIN

N=36 Mortality in 14 days

31.6%


38 days

p=0.5 for mortality

p=0.5 for hospitalization

p=0.04 for mortality 14 days

p=0.02 for duration of hospitalization

Tratamento de Pseudomonas: infusão 30min x 4h

Enterobactérias multirresistentes

1. Enterobactérias produtoras de -lactamase amp C ou

cromossômico-induzíveis (grupo “CESP”: Enterobacter

é a mais comum)

2. Enterobactérias produtoras de -lactamase de espectro

estendido (“ESBL ou BLEE”): Klebsiella spp., E. coli e

Enterobacter spp. são as principais

3. Enterobactérias produtoras de carbapenemase: KPC e

NDM Klebsiella pneumoniae é a principal

BGNs multiR: amp C = grupo CESP ou “SPiCE bugs”

Enterobactérias produtoras de β-lactamase

(Cefalosporinases) amp C (portadoras do gen amp C) ou

cromossômico-induzíveis

“SPiCE bugs x SPICE girls”

NÃO USAR CEFALOPORINA DE 3A GERAÇÃO, MESMO QUE

SENSÍVEL IN VITRO

Cefepima ou piperacilina-tazobactam são os mais usados

oC

oE

oS

oP

itrobacter

nterobacter

erratia

roteus indol + (Proteus vulgaris)

Extended spectrum beta-lactamase (ESBL)-producing organisms ou BGNs produtores de BLEE (β-lactamase de espectro estendido)

ESBLs são enzimas que conferem resistência a todas

penicilinas, cefalosporinas e aztreonam.

São vistos principalmente em Klebsiella pneumoniae,

Klebsiella oxytoca, E. coli e Proteus mirabilis.

Fatores de risco: hospitalização em instituições com alta

incidência de ESBL e uso de antibióticos recentemente

(últimos 3 meses)

Aumentando a prevalência em ITUs comunitárias

Carbapenêmicos: meropenem ou ertapenem são os

antibióticos de 1ª linha

Bacilos Gram-negativos Produtores de CARBAPENEMASES

Classificação Enzima Bactéria mais comum

Classe A KPC, SME,

IMI, NMC, GES

Enterobacteriaceae (relatos também em P.

aeruginosa)

Classe B

(metalo-β-lactamase)

IMP, VIM,

GIM, SPM,

NDM

P. aeruginosa

Enterobacteriacea

Acinetobacter spp.

Classe D OXA(48) Acinetobacter spp.

Dicas práticas para tratamento de KPC

MICs para meropenem, gentamicina, polimixina e

tigeciclina são cruciais

Uso de meropenem em altas dose (2g 8/8h em infusão

prolongada de 3 a 4h) desde que MIC ≤ 8mg/l

+

polimixina B 25.000-30.000 UI/kg dose ataque,

seguida por 12.500-15.000 UI/kg 12/12h), sem ajuste

pela função renal

Evitar polimixina B em

monoterapia

Expert Ver Anti Infect Ther. 2013;11(2):159-177.

Efeito “suicida” do ertapenem

Terapia com duplo-carbapenêmico para KPC resistente a polimixinas CPE, carbapenemase-producing Enterobacteriaceae

Relatos de casos de sucesso com duplo carbapenêmico para KPC

Reference Source Infection Drugs and MICs (μg/ml)b Days of Therapy &

Outcome

Giamarellou et

al. Greece Blood, urine, CVC

ERT (1 g q24h IV) + DOR

(2 g q8h IV)

20-d

Recovered 10 m

Blood, urine ERT (1 g q24h IV) + MER

(1 g q8h IV)

14-d

Recovered 3-wk

Urine ERT (1 g q24h IV) + MER

(2 g q8h IV)

10 d

Recovered 6 m

Ceccarelli et al.

Italy

Blood,

endotracheal

aspirate

ERT (0.5–1 g q24h IV) +

DOR (0.25–1 g q8h)

21-d

Recovered 1 m

Oliva et al.

Italy Blood

ERT (1 g q24h IV) + MER

(2 g q8h IV)

21-d

Recovered

Blood ERT (0.5 g q24h IV) + MER

(1 g q12h IV)

48 h Death heart failure

4-d

Blood ERT (1 g q24h IV) + MER

(2 g q8h IV)

24-d

Recovered

CVC, central venous catheter; DOR, doripenem; ERT, ertapenem; IV, intravenous; MER, meropenem

Camargo JF, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59:5903-8.

Giamarellou H, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:2388-90.

Spectrum of New Antibiotics

Falagas et al. Expert Rev Antimicrob Ther. 2016

Ceftolozana/Tazobactam (Brazil)

= ceftotolozane/tazobactam (USA and Europe)

Novel cephalosporin and beta-lactamase inhibitor with broad-spectrum activity Ceftolozane stable in the presence of the 3 chromosomal mechanisms

of resistance in P aeruginosa

1. Solomkin J et al. Clin Infect Dis. 2015;60(10):1462-1471.

2. Zerbaxa (ceftolozane and tazobactam) [prescribing information]. Whitehouse Station, NJ: Merck Sharp & Dohme Corp;

2015.

Clinical Cure Rates per Pathogen (cIAI)1 Clinical Cure Rates per Pathogen (cUTI)2

Ceftazidime/Avibactam Phase 3 RECLAIM1 and RECAPTURE2 Trials

(Ceftazidima/avibactam, Brasil)

Indication Design Regimen Outcome

cIAI1 2 identical, randomized,

double-blind, trials

N=1066 patients

hospitalized with cIAI

Ceftazidime/avibactam

2000 mg/500 mg +

metronidazole 500 mg,

each IV q8h for 5 to 14 d

vs meropenem 1000 mg

IV q8h for 5 to 14 d

Noninferior clinical cure rate at

TOC visit

Effective in treating

ceftazidimenonsusceptible

pathogens

Similar AEs: diarrhea, nausea,

vomiting, fever

cUTI2 Randomized, multicenter,

double-blind, doubledummy,

parallel-group, comparative

trials

N=1033 patients

hospitalized with cUTI/

acute pyelonephritis

Ceftazidime/avibactam

2000 mg/500 mg IV q8h

vs doripenem 500 mg IV

Q8h

Possible antibiotic switch

after ≥5 d

Noninferior to doripenem for

patientreported

symptom resolution at Day 5

and combined symptom

resolution/ microbiological

eradication at TOC

Highly effective empiric

treatment, cUTI

Similar AEs: headache, nausea,

constipation, diarrhea)

TOC, test of cure 1. Mazuski JE et al. Clin Infect Dis. 2016; 62(11):1380-1389. 2. Wagenlehner FM et al. Clin Infect Dis. 2016;63(6):754-762..

REPROVE study (CFZ-AVI vs. MEROPENEM in HAP) Primary efficacy endpoint*

Ceftazidima-avibactam para Pneumonia Hospitalar

Patients, n/N (%)

Ceftazidime–avibactam Meropenem Difference, %

(95% CI)

Clinical cure at TOC

cMITT population 245/356 (68.8) 270/370 (73.0) –4.2 (–10.76,2.46)

VAP 83/118 (70.3) 95/128 (74.2) –3.9 (–15.11,7.31)

Non-VAP 162/238 (68.1) 175/242 (72.3) –4.2 (–12.41,3.95)

CE population 199/257 (77.4) 211/270 (78.1) –0.7 (–7.86,6.39)

VAP 62/80 (77.5) 63/83 (75.9) 1.6 (–11.55,14.63)

Non-VAP 131/177 (77.4) 148/187 (79.1) –1.7 (–10.30,6.75)

*No formal statistical analysis was performed on subgroups or secondary endpoints

CE, clinically evaluable; CI, confidence interval; cMITT, clinically modified intention to treat; TOC, test of cure;

VAP, ventilator-associated pneumonia.

Torres A, et al. OS0603: abstract presented at ECCMID 2017. Vienna, Austria. 22–25 April 2017. PP-ZVA-GLB-0101

Date of preparation: June 2017

Ceftazidime–avibactam was non-inferior to meropenem for the primary

endpoint of clinical cure at test-of-cure in the cMITT (p=0.007) and

CE (p<0.001) populations

What Can We Do ?

Tópicos




critérios de sepse




Como tratar e prevenir bactérias multirresistentes ?

Antimicrobial Stewardship (AMS)

Higienização das mãos Álcool 70%

Stewardship program (uso racional de antimicrobianos):

Tratamento empírico, baseado na epidemiologia local;

Isolado o patógeno, de-escalonar (step down), switch IV-PO, alta hospitalar (Homecare), reduzir duração de tratamento

“4 Ds”: Right drug, right dose, right duration, de-escalation

Take home messages

As bactérias multiR (= MDR, ESCAPE bugs) representam grande desafio quanto ao diagnóstico, tratamento e prevenção.

BGNs produtores de carbapenemase são atualmente a MAIOR AMEAÇA

NOVOS ANTIBIÓTICOS ESTÃO CHEGANDO (2017 !!)

Temos que usá-los adequadamente

OBRIGADO !

HNSG Curitiba - PR

HC - UFPR Curitiba - PR

http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRw&url=http://www.ufpr.br/portalufpr/hospital-de-clinicas/&ei=-T5AVJqzIMbGggTAoYKYBA&psig=AFQjCNHBWcpj6D_9kDnNp21s1RcvSGyjIw&ust=1413582984770163

atualização no tratamento das infecções por bactérias ... encontro sbtmo - 2017/9... ·...

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