NEUTROPENIA CÍCLICA: COMO TRATAR?

Sandra Regina Loggetto

Congresso Brasileiro de Hematologia e HemoterapiaHemo 2006 – Recife - PE

Definição

Neutropenia cíclica: doença rara0,5-1 caso/milhão pessoas

Herança autossômica dominante com expressão variável

Falência de medula óssea: não produz neutrófilosadequadamente

neutropenia que se recupera a cada 14-35 diassendo >90% 21 dias

Alter, BP – Pediatr Clin N Am, 2002, 49:973-988Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003

Dale DC. Semin Hematol 39:89-94, 2002.

Severe ChronicNeutropenia International

Registry (SCNIR)

1994853 pacientes

América do Norte, Europa, Austrália

Neutropenia crônica graveNeutropenia congênitaNeutropenia cíclica

Neutropenia idiopáticaDale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003

Características dos pacientes do SCNIR

883,31,83,33,7

950,40,41,32,9

88,32,80

3,45,5

835,53,44,63,4

RaçaBrancaNegra

AsiáticosHispânicos

Desconhecidas

44,255,8

30,769,3

45,554,5

52,847,1

SexoMF

58,741,3

37,862,2

49,750,3

76,723,3

< 18 anos> 18 anos

20,50,9-88,7

29,91,4-88,7

23,62,4-77

12,90,9-61,4

Idade (anos)Média

intervalo

Totaln=731

%

Idiopátican=238

%

Cíclican=145

%

Congênitan=348

%

Etiologia e patogênese

Todos os casos de neutropenia cíclica clássica tem mutação do gene que codifica a enzima neutrófilo elastase (ELA2)

Enzima dos grânulos dos neutrófilos

Interrupção periódica da produção de neutrófilosna MO, com diminuição da sobrevida dos progenitores mielóides

Mecanismo central: apoptose

Cromossomo 19.p13.3 Aprikyan AA, J Pediatr Hematol Oncol 24:784-786, 2002

Horwitz M - Curr Opin Hematol 10:49-54, 2003Dale DC - Semin Hematol 39:89-94, 2002

Quadro clínico

Apesar de benigna, podem morrer por infecções Depende da gravidade da neutropenia

Lesões boca associadas agengivite crônica

Febre recorrenteFaringite a cada 21 diasEstomatite (ou ciclo do paciente) Infecções bacterianas

Lange RD. - Am J Pediatr Hematol Oncol 3:363-367,1981

Exames laboratoriais HMG

neutropenia < 200

monocitose e eosinofilia compensatórias

Hb e plaquetas normais

pode ADC associada a infecções recorrentes e inflamação

HMG 3x/semana por 6-8 semanas

Ciclo típico = 21 dias – duração neutropenia 3-5 dias

Infecções: nos períodos de neutropeniaFreedman in Hoffman 2004Sievers EL - Blood Rev 10:95-100,1996.Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003

Exames laboratoriaisMielograma

NormocelularDurante período de neutropenia:

hipoplásica com parada de maturação em mielócitos

ausência de neutrófilos precursores jovenssinais de apoptoseeosinofilia e monocitose

Lange RD - Am J Pediatr Hematol Oncol 3:363-367, 1981Aprikyan AA - Blood 97:147-153, 2001

SCNIR: tratamento entre 1994-1999

5,060

12,02

4,230

10,6

5,370,1812,02

Anos5,440,1411,46

Tempo uso G-CSFMédiaMínimaMáxima

5,900,01190

1,850,0116,67

2,720,1710,14

mcg/Kg/dia10,160,25190

Dose G-CSFMédiaMínimaMáxima

97,610098,895,5AtualG-CSFOutros

58,313

10,14,70,4

13,8

53,815,518,15,95,9

9,7

60118,35,92,8

18,6

60,612,15,54,66

14,7

Antes 1994NadaG-CSFCorticóideGM-CSFImunoglobulinaOutrosDesconhecido

Total(n=731)

%

Idiopática(n=238)

%

Cíclica(n= 145)

%

Congênita(n=348)

%

Tratamento

Tratamento

Citocinas: G-CSF

Desde 1988

Mais de 90% neutropenias crônicas respondem

Aumentam neutrófilos > 1500/mm3

GM-CSF não se mostrou tão eficaz quanto G-CSF

Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003Zeidler C, Br J Haematol 109:490-495, 2000

Tratamento

Citocinas: G-CSF

Cíclica e idiopática respondem em 1-2 semanas

Neutropenia cíclica: o G-CSF não elimina o ciclo, mas reduz a duração e gravidade dos períodos de neutropenia

Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003Zeidler C, Br J Haematol 109:490-495, 2000

Tratamento

Citocinas: G-CSF

Dose: 2-3 mcg/kg/dia SC

ajustar para manter neutrófilos > 500

Manter acima 1000, valor em que não tem infecções bacterianas graves.

Reduzir dose se neutrófilos > 5000, até achar a dose ideal para ficar com mais de 1000.

Tratamento

Citocinas: G-CSF SCNIR

G-CSF durante o primeiro ano de tratamentoneutrófilos 0,56 x 109/L +/- 0,057 para 5,48 x 109/L +/- 0,55

Mantém resposta durável por anos com a mesma dose

Eleva a Hb

4% com plaquetopenia (alguns SMD/LMA)

Média anual de aumento de GB em 10 anos

Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003

Média anual de aumento de neutrófilos em 10 anos

Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003

Média anual de aumento de Hb em 10 anos

Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003

Média anual de diminuição de plaquetas em 10 anos

Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003

Controle quem usa G-CSF

HMG e EF a cada 3 meses

Pode mielograma anual para morfologia e citogenética

Controles

Eventos adversos G-CSF

SMD/LMAEsplenomegaliaHepatomegaliaVasculiteGlomerulonefriteDor óssea leveCefaléia

NÃO ALTERA: crescimento, desenvolvimento, gestação

Predisposição a leucemia/SMD

Síndrome de Kostmann (neutropenia congênita grave)

uso de G-CSF

desenvolvem SMD/LMA

maioria tem pontos de mutação adquirida no receptor de G-CSF, mas também –7 e mutação oncogene RAS

Dong F, N Engl J Med 333:487-493, 1995Bernard T, Br J Haematol 101:141-149, 1998

Tidow N, Blood 88:2369-2375, 1997Tschan CA, Blood 97:1882-1884, 2001

Predisposição a leucemia/SMD

Neutropenia congênita grave em uso G-CSF: 13% leucemia7% SMD

Neutropenia congênita grave sem uso G-CSF: só 4 casos

Risco x benefício uso G-CSF: antes sobrevida média 3 anos, óbitos por infecção

Freedman, MH – Blood, 2000,96:429-436Dong, F – NEJM, 1995,333:487-493Kalra, R – Blood, 1995,86:4579-4586

Predisposição a leucemia/SMD

SCNIR

Em 10 anos: risco cumulativo na neutropeniacongênita de desenvolver SMD/LMA com uso de G-CSF = 21%

Neutropenia cíclica ou neutropenia idiopática: nenhum caso de SMD/LMA

Rosemberg, PS – Blood, 2006,107:4608-4635

Esplenomegalia

Esplenomegalia (4-23 cm), PTI, neutropenia, desconhecida

Indicações esplenectomia

5 casosNeutropenia idiopática

1 casoNeutropenia cíclica

8 casosNeutropenia congênita

Esplenectomia n = 14

< NC11,8%Neutropenia idiopática

< NC12,7%Neutropenia cíclica

38,2%18,2%Neutropenia congênita

Pós-G-CSFPré-G-CSFesplenomegalia 2-3,5 cmSCNIR

Hepatomegalia

11,7%5%Neutropenia idiopática

9,4%9,9%Neutropenia cíclica

34,9% (1o ano)22,2-28,6% (em 10

anos)

20,7%Neutropenia congênita

Pós G-CSFPré G-CSGSCNIR

2 cm

Osteoporese / osteopenia

SCNIR

47,9% casos

Maioria neutropenia congênita

Sem relação com G-CSF

Vasculite

SCNIR

Neutropenia congênita: 3,3%

Neutropenia cíclica: 3,1%

Neutropenia idiopática: 5,9%

Glomerulonefrite

SCNIR

25 casos

50% casos: ITUdoenças autoimune (LES, PHS)diabetispós TMO

Crescimento e desenvolvimento

SCNIR

Baixa estatura encontrada 10-38% dos casos de neutropenia cíclica

Mantém com o tratamento com G-CSF

Sugere ser secundária a gravidade das infecções

Gravidez e fertilidade

SCNIR

Uso prolongado de G-CSF não afeta a gestação e fertilidade

20 casos de gravidez com G-CSF = complicações semelhantes a sem G-CSF crianças fisicamente normais

105 casos de gravidez sem G-CSF

Gravidez e fertilidade

352Neutropenia idiopática

733Neutropenia cíclica

45Neutropenia congênita

Filhos com neutropenia

Mães com neutropenia

SCNIR

Tratamento

Respondedor parcial:neutrófilos 500-1000 com doses altasinfecções ainda presentes

Não respondedor:neutrófilos não sobem com dose G-CSF em

torno de 120 mcg/kg/dia

Não responde a nada - TMO

Transplante de medula óssea

Defeito na regulação da stem cellEm modelos animais é curada com TMO

Lange RD - Am J Pediatr Hematol Oncol 3:363-367,1981

Defeito genético da neutropenia cíclica pode ser transferido de um doador humano afetado para o recipiente durante TMO

Krance RA - Blood 60:1263-1266, 1982

Transplante de medula óssea

SCNIR• 29 transplantes

• 18 por malignização - só 3 sucessos

• 11 por não resposta ou resposta parcial ao G-CSF: 9 curas, HLA relacionado

Zeidler C - Blood 95:1195-1198, 2000

Manuseio da Neutropenia

Causa da neutropenia

Complicações infecciosasNeutropenia grave {<500} e pouca

reserva medular estão relacionadas a infecções bacterianas agudas graves

Manuseio da Neutropenia

Neutropenia

sem neutrófilos para a resposta inflamatória

não localizam a infecção

geralmente são do TGI e pele

rapidamente evoluem para sepsis

Dale DC - Br J Haematol 98:497-501, 1997Chanock SJ - Infect Dis Clin North Am 10:327-343, 1996

Manuseio da Neutropenia

< 500 neutrófilos com monocitopenia e febre

• AB EV de largo espectro rapidamente

• Cobertura para microorganismos comuns em situações de neutropenia (S aureus, P aeruginosa, E coli e Klebsiella spp)

• Se clinicamente bem: ceftriaxone 50-75 mg/kg/dia ambulatorial, coletas de culturas e retornos diários para reavaliação. Qualquer sugestão de toxicidade, internar.

Manuseio da Neutropenia

O AB deve ser dados vários dias após o término da febre

Febre e neutropenia persistentes: cobertura para fungos

Transfusão de granulócitos em sepsis comprovada por gram negativo sem resposta AB após 24-48 horas, com uso de G-CSF para o doador.

Antibiótico profilático não é recomendado.

Dale DC - Br J Haematol 98:497-501, 1997Chanock SJ - Infect Dis Clin North Am 10:327-343, 1996.

Lesões de boca

Infecção grave em dentes, gengiva e mucosas: G-CSF

tratamento dentário regularhigiene oral regular para diminuir

a gengivite

Welte K - Semin Hematol 34:267-278, 1997Sievers EL - Blood Rev 10:95-100,1996

Hammond WP - N Engl J Méd 320:1306-1311, 1989

MortalidadeSCNIR

N Congênita (n=57)• Leucemia: 36,8%• Infecção: 35%• Pós TMO: 12,3%• SMD: 7%• Cardíacos: 3,5%• Falência múltiplos

órgãos: 1,7%• Hemorragia SNC:

1,7%

N cíclica (n=1)• Infecção 100%

N idiopática (n=13)• Infecção: 38,5%• Respiratórias:

13,3%• Pós TMO: 13,3%• Ca colon: 6,7%• Cardíaca: 6,7%• Desconhecida:

13,3%

Conclusões

Pela raridade da patologia, O SCNIR vai permitir melhor conhecimento do manuseio destes pacientes com neutropenia cíclica

G-CSF tem se mostrado eficaz na neutropeniacíclica, melhorando a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes

Mais conhecimentos sobre a fisiopatologia poderá nos levar a novos tratamentos