neurologia: fisiopatologia e farmacoterapia de doenças do sistema nervoso central
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A crise epiléptica: tipos de crises epilépticas. A epilepsia. Principais mecanismos fisiopatológicos. Factores endógenos, factores epileptogéneos e factores precipitantes. Aspectos importantes a ter em conta perante uma crise epiléptica. A síndroma parkinsónica. A doença de Parkinson. Definição. Sintomas motores e não motores. O que se sabe sobre a fisiopatologia da doença de Parkinson. A doença de Alzheimer. Patologia. Tratamento farmacológico e não farmacológico.TRANSCRIPT
EpilepsiaEpilepsia
FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008
Epilepsia
Crise epiléptica
Síndroma polimórfico de distúrbio da actividade eléctrica do SNC causado por perturbação neurológica crónica subjacente. Recorrência periódica de crises epilépticas com ou sem convulsão.
1% da população
Crises epilépticas
Parciais ou focais Generalizadas
� Simples
� Complexas
� Com generalização secundária
� Ausências
� Tónico-clónicas
� Tónicas
� Atónicas
� Mioclónicas
⅓ < 1 crise/ano
⅓ 1-12 crises/ano
⅓ > 1 crise/mês
60% crises convulsivas
⅔⅓
70% remissão
30% epilepsia crónica
nº de crises nos 6 meses após 1ª
60% causa desconhecida
15% doença vascular (49% idoso)
6% tumor (11% idoso)
Paroxismo de disfunção cerebral devido a descarga anormal, excessiva de neurónios do SNC.
5-10% da população
EpilepsiaEpilepsia
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Inibição
Excitação
SNC
� O cérebro normal pode sofrer uma crise epiléptica. A sensibilidade e o limiar variam com o indivíduo. Ex: convulsões febris.
� Algumas situações representam uma elevada probabilidade de desencadearem uma crise epiléptica. Factores epileptogénicos: traumatismo craniano severo penetrante (50% risco), AVC, infecções…
� As crises epilépticas são episódicas. Factores precipitantes.
Factores endógenos
Factores precipitantesFactores epileptogéneos
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Factores epileptogénicos / precipitantes
Hiperventilação
Sono ou privação de sono
Estímulos sensitivos
Stresse
Flutuações hormonais
Fármacos
Álcool
Drogas de abuso
Anti-epilépticos
Factores perinatais
Traumatismo craniano
Infecções SNC
AVC
Doença neurodegenerativa
TumorDistúrbios metabólicos
Mecanismos de epileptogénese
� Alterações estruturais
� Alteração das propriedades bioquímicas das células
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Fármacos que podem causar crises epilépticas
Antimicrobianos / antiviraisβ-lactâmicos
Quinolonas
Aciclovir
Isoniazida
Ganciclovir
Anestésicos e analgésicosMeperidina
Tramadol
Anestésicos locais
ImunomoduladoresCiclosporina
OKT3
Tacrolimus
Interferon
PsicotrópicosAntidepressores
Antipsicóticos
Lítio
Abstinência de sedativos-hipnóticosÁlcool
Barbitúricos
Benzodiazepinas
Drogas de abusoAnfetamina
Cocaína
TeofilinaAgentes de contraste radiográfico
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Excitabilidade neuronial
Factores intrínsecos
Factores extrínsecos
� neurotransmissores
� moduladores de receptores
� astrócitos, oligodendrócitos…
� canais iónicos
� receptores / transdução
� tampão citoplasmático
� expressão proteica
Mecanismos de iniciação e propagação das crises par ciais
� Potenciais de acção de elevada frequência� Despolarização prolongada por influxo de Ca2+ → abertura de canais de Na+
dependentes do potencial → influxo de Na+
� Hiperpolarização pós-potencial mediada por receptores GABAérgicos ou canais de K+
� Hipersincronização
1. ↑ K+ extracelular
2. Acumulação de Ca2+ nos terminais préjuncionais
3. Activação de receptores NMDA
Mecanismos de iniciação e propagação das ausências
� Ritmos oscilatórios geralmente gerados durante o sono, por circuitos que conectam o tálamo e o córtex
� Interacção entre receptores GABAérgicos, canais de Ca2+ tipo T e canais de K+ localizados no tálamo
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Tratamento Neurologista com experiência no tratamento da epilepsia
Abordagem multidisciplinar
� Tratamento de condições clínicas associadas
� Evicção de factores precipitantes das crises
� Prevenção da recorrências das convulsões
� Aspectos psicológicos e sociais
AE e/ou cirurgia e/ou outras abordagens
Profilaxia com AE
Crise epiléptica
� O clínico raramente presencia uma crise epiléptica
� É fundamental a educação do doente, familiares e outras pessoas relacionadas com o doente
� Qualquer pessoa deve estar atenta a alguns aspectos relevantes:
� Algum factor precipitou a crise?
� Quanto durou a crise?
� Qual o comportamento do doente antes da crise? (alguma queixa? - aura)
� Houve movimentos anormais dos olhos?
� A convulsão foi localizada ou envolveu o corpo todo?
� Verificou-se perda de consciência?
� Observou-se incontinência urinária?
� Qual o comportamento do doente depois da crise? (confusão, amnésia, …)
DoenDoen çça de Parkinsona de Parkinson
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Doença neurodegenerativa resultante da morte de neur ónios dopaminérgicos da substância nigra.
Sintomas motores:
� Tremor de repouso (85% dos doentes; tipicamente com início unilateral, distal)
� Rigidez (movimentos em “roda-dentada”)
� Bradicinésia com compromisso do controlo motor fino, suavidade de discurso e sialorreia
� Distonia
� Perturbação da marcha (apressado vs hesitante)
� Instabilidade postural (altamente incapacitante, fases avançadas, morbilidade/mortalidade)
75% Doença de Parkinson idiopática
25% Outras causas (genética, doenças neurodegenerativas ou cerebrovasculares, fármacos)Parkinsoninsmo
Sintomas não-motores:
� Perturbações do sono (sonolência diurna e desordens nocturnas, sonhos vividos e alucinações, apneia)
� Alterações sensitivas (“intranquilidade interior”/“acatísia”) e dor (nas extremidades; sintoma ou “wearing off”)
� Perda do olfacto (anosmia)
� Disfunção autonómica (hipotensão ortostática, obstipação, urgência e frequência urinária, sudação, seborreia)
Sintomas neuropsiquiátricos:
� Alterações do humor: depressão (intrínseca da doença; induzida ou agravada pela terapêutica; outras causas); ansiedade (isolada; acompanhada de depressão ou do compromisso cognitivo; flutuações motoras associadas àterapêutica)
� Alterações cognitivas (dificuldade em completar tarefas, planos a longo-prazo, memorização; doença, terapêutica ou outras causas)
� Alterações do comportamento (demência, sintomas psicóticos – delírios e alucinações visuais; factores de risco: depressão e demência, terapêutica)
DoenDoen çça de Parkinsona de Parkinson
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-
+
DoenDoen çça de Parkinsona de Parkinson
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� Degenerescência de neurónios dopaminérgicos (50-80% ⇒ sintomas)
� Presença de corpos de Lewis com elevada concentração de α-sinucleína
ACh GABA
DOPA
+ACh GABA
DOPA
Substância nigra Estriado
NORMAL
PARKINSON
� Deficiência no complexo 1 mitocondrial
� Lesão por radiacais livres e stresse oxidativo
� Disfunção proteossómica
� Apoptose
� Inflamação
� …
Estado acinético-rígido em 5-10 anos.
Morte por complicações relacionadas com a imobilização.
Perda de neurónios do hipocampo e cortex e consequente alteração na memória e cognição.
Demência
Doença de Alzheimer
Patologia
Tratamento farmacológicoAbordagem não-farmacológica� Inibidores da colinesterase
� Antagonistas dos receptores NMDA
� Vacina anti-Aβ
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Tratamento farmacológico
Objectivo geral:
� Diminuir o risco de morte
� Melhorar a qualidade de vida
� Prevenir a morte neuronal
Mecanismo de acção
Modificação da actividade decanais iónicos ou neurotransmissores
� Antagonismo de receptores NMDA (Felbamato)
� Promoção da acção do GABA (Topiramoato, Vigabatrina, Benzodiazepinas, Barbitúricos)
� Inibição da libertação de aspartato e glutamato (Lamotrigina)
� Bloqueio dos canais de Na+ dependentes da voltagem (Fenitoína, Carbamazepina, Lamotrigina, Topiramato)
� Bloqueio de canais de Ca2+ tipo T e dependentes da voltagem (Ácido valpróico/Valproato, Etosuccimida)
☺ Atenuação da actividade convulsiva vs
� Prevenção de um foco convulsivo após lesão central
Selecção do fármaco antiepilético
� Fármacos mais antigos (fenitoína, ácido valpróico, carbamazepina, etossuximida) são mais frequentemente
usados por serem igualmente eficazes e menos dispendiosos que os fármacos mais recentes.
� É importante ter em conta:
Indutores enzimáticos
Carbamazepina
Fenitoína
Fenobarbital
Primidona
� Eficácia
� Reacções adversas – sedação, ataxia e diplopia; muitos podem causar toxicidade idiossincrática (rash, supressão da
medula óssea, hepatotoxicidade) que obriga a monitorização (funções hematológica e hepática).
� Conveniência da posologia
2ª linha Clobazam
Levetiracetam
Oxcarbazepina
Clobazam
Gabapentina
Levetiracetam
Fenitoína
Tiagabina
Clobazam
Clonazepam
Topiramato
Crises tónico-clónicasgeneralizadas primárias Crises parciais Ausências
CarbamazepinaLamotriginaValproato
Topiramato
CarbamazepinaLamotrigina
OxcarbazepinaValproato
Topiramato
EtosuccimidaLamotriginaValproato
1ª linha
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A evitar Tiagabina
Vigabatrina
Carbamazepina
Gabapentina
Oxcarbazepina
Tiagabina
Vigabatrina
Benzodiazepinas : Clobazam, Clonazepam, Clorazepato, Diazepam
� Emprego, carta de condução
Tratamento farmacológico
Quando começar?
Convulsões recorrentes ⇒⇒⇒⇒ tratar
Iniciação e monitorização do tratamento farmacológi co
� Titulação da dose (5xT½) para minimizar reacções adversas → eficácia vs efeitos secundários
� Monitorização das concentrações plasmáticas → ajuste da dose / posologia (Fenitoína), adesão àterapêutica.
� Troca de fármaco ⇒ início e optimização do 2º fármaco, descontinuação do 1º
� Monitorização bioquímica e hematológica
Convulsão isolada ⇒⇒⇒⇒ tratar ou não tratar?
� Factores de risco associados a recorrência:
� Alterações no exame neurológico
� Mal epiléptico
� Paralisia pósictical
� Forte história familiar de convulsões
� Alterações do EEG
� Selecção do AE
� O AE só deve ser considerado ineficaz se o doente apresenta reacções adversas sem controlo adequado das convulsões
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Decreto-Lei n.º 45/2005,de 23 de Fevereiro
Doenças neurológicas11 - A carta de condução não deve ser emitida nem renovada a qualquer candidato ou condutor que sofra de uma doença neurológica grave, excepto se o pedido for apoiado por um parecer médico abalizado. Para esse efeito, os problemas neurológicos devidos a doenças, a operações do sistema nervoso central ou periférico, exteriorizados por sinais motores sensitivos, sensoriais ou tróficos que perturbem o equilíbrio e a coordenação, serão considerados em função das possibilidades funcionais e da sua evolução. Nestes casos, a emissão ou renovação da carta de condução poderá ser subordinada a exames periódicos em caso de risco de agravamento. 12 - As crises de epilepsia e as demais perturbações violentas do estado de consciência constituem um perigo grave para a segurança rodoviária se se manifestarem aquando da condução de um veículo a motor. Grupo 112.1 - A carta de condução pode ser emitida ou renovada sob reserva de um exame efectuado por uma autoridade médica especializada e um controlo médico especializado regular. A autoridade julgará da situação da epilepsia ou de outras perturbações da consciência, da sua forma e sua evolução clínica (não ter havido crises desde há dois anos, por exemplo), do tratamento seguido e dos resultados terapêuticos. Grupo 212.2 - A carta de condução não deve ser emitida ou renovada a qualquer candidato ou condutor que apresente ou possa apresentar crises de epilepsia ou outras perturbações violentas do estado de consciência.
Epilepsia e carta de condução
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Tratamento farmacológico
Quando parar?
� Possível em 70% das crianças e 60% dos adultos
� Perfil do doente
• Controlo completo durante pelo menos 2 anos
• Um só tipo de crises
• Exame neurológico normal
• EEG normal
� É razoável descontinuar o tratamento ao fim de 2 anos do perfi l descrito num doente que
� Cumpra os principais critérios descritos anteriormente
� Esteja motivado
� Entenda os riscos e benefícios da descontinuação do tratamento
� Deve reduzir-se a dose ao longo de 2-3 meses , um fármaco de cada vez, cuidado especial com benzodiazepinas e barbitúricos (> 6 meses). Durante este período o doente deve evitar situações de risco.
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Aspectos especiais na mulher
Epilepsia e gravidez
� Normalmente a gravidez e o parto decorrem sem problemas
� A actividade da doença varia de mulher para mulher
� Importante acompanhamento frequente da grávida
� Avaliação da relação risco/benefício
� Monoterapia, menor dose eficaz (1º trimestre), administração de folato (defeitos no tubo neural)
� Indutores enzimáticos podem causar deficiência transiente de vitamina K no recém-nascido
Epilepsia e contracepção
� Valproato ou Lamotrigina
� Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e topiramato são indutores enzimáticos
Epilepsia e aleitamento
� Excreção variável no leite materno
� Benefícios do aleitamento materno
� Monitorização do lactente
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Tratamento não farmacológicoCirurgia
� Redução da frequência das crises (90% em 15-25% dos doentes) ou controlo total (70% dos casos)
� Avanços na avaliação pré-cirúrgica e em técnicas de microcirurgia
Estimulação eléctrica do vago
� Quando não há indicação para cirurgia
� Posicionamento de um eléctrodo bipolar na porção média-cervical do vago esquerdo, ligado a gerador subcutâneo implantado na região subclávica
� Pode demorar algum tempo até se observar efeito terapêutico
� Mecanismo de acção não totalmente conhecido: ↑ limiar de convulsão
� Reacções adversas ligeiras: rouquidão transiente, tosse e dispneia
Dieta cetogénica (1920)
� Rica em gorduras, moderada em proteínas e restrita em hidratos de carbono
� Suplementos de vitaminas e cálcio; controlo do aporte de fluidos
� Eventualmente útil em crianças refractárias
� Mais de 50% das crianças tem resposta favorável (⅓ redução total das crises)
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Estado de mal epiléptico
� Não há recuperação da consciência entre crises repet idas
� Situação grave potencialmente fatal – disfunção
cardiorespiratória, hipertermia e distúrbios metabólicos → lesão
neuronal irreversível
� Requer tratamento imediato: correcção dos eventuais factores
desencadeantes e utilização de fármacos antiepilépticos.
⇒ Resolução de qualquer problema cardiorespiratório (sinais vitais e ventilação) ou hipertermia (antipirético
vs arrefecimento físico)
⇒ Estabelecer acessos venosos estáveis, EEG, soro glucosado
⇒ Colheita de amostras para pesquisa de alterações metabólicas (acidose metabólica)
⇒ Terapêutica anticonvulsivante :
� Benzodiazepinas (diazepam ou lorazepam)
� Fenitoína : monitorização da BP e ECG pelo risco de hipotensão marcada e arritmia,
respectivamente
� Fenobarbital : monitorização da BP e função respiratória (pode ser necessária ventilação assistida)
� Anestesia com midazolam, propofol ou tiopentona
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Abordagem terapêutica
� Fisioterapia
� Terapia ocupacional
� Terapia da fala
� Cuidados paliativos
Cirurgia
Fármacos
Neuroprotecção Tratamento sintomático� Vitamina E
� Coenzima Q10
� Agonistas dopaminérgicos
� iMAO-B
Deficiência funcional Complicações motoras associadas à L-DOPA
Objectivos:
� Manutenção da função
� Melhoria da qualidade de vida
� Evitar reacções adversas/complicações da farmacoterapia
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DOPAC
MAOCOMT
Anticolinérgicos
Amantadina
+ iDAAA periféricos
L-dopa
Inibidores da MAO-B
Inibidores da COMT
Agonistas dopaminérgicos
L-DOPA
� Alimentos atrasam a absorção; vitamina B6 aumenta o metabolismo extracerebral
� Pico plasmático em 1-2h; T1/2≈1-3h
� Associação com inibidores da descarboxilase dos amin oácidos periférica
☺ Terapêutica mais eficaz no controlo dos sintomas da doença
� Desenvolvimento de flutuações motoras e movimentos involuntários
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Carbidopa, benserazida
Férias farmacológicas⇓
actualmente não recomendadas
� Gastrintestinais: anorexia, náuseas e vómitos (<20%).
� Cardiovasculares: hipotensão postural (comum), hipertensão.
� Discinésias (80%; dependentes da dose): face, tronco ou membros.
� Alterações do humor ou da personalidade: depressão, ansiedade, agitação, insónia, sonolência, confusão, delírio, alucinações, pesadelos, euforia.
� Flutuações motoras: deterioração de fim de dose e fenómeno on-off.
� Outras…
Reacções adversas
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L-DOPA
Deterioração de fim de dose� > frequência das doses� Formulações de libertação modificada (não 1ª escolha)� Terapêutica adjuvante
Períodos em off� Administração antes das refeições� Chupar ou mastigar o comprimido � < Conteúdo proteico das refeições� Terapêutica adjuvante
Fenómeno on-off� Terapêutica adjuvante
Discinésias� > Intervalo entre doses (menores)
� Formulações de libertação prolongada (não como 1ª escolha)
� Terapêutica adjuvante
� Propranolol, fluoxetina, buspirona, clozapina
� < Anticolinérgicos
Distonias, mioclonos, acatísia� Distonias ⇒ Formulações de libertação prolongada ao deitar e formulações de libertação imediata ao acordar, agonistas da dopamina, anticolinérgicos
� Mioclonos ⇒ < dose ao deitar, clonazepam
� Acatísia ⇒ BZ, propranolol
Agonistas da dopamina
� Agonistas dos receptores centrais da dopamina, sobretudo D2; acção mais prolongada do que L-dopa⇒ efeito mais uniforme
� Pouco eficazes no tremor; particularmente eficazes na bradicinésia e perturbações da marcha.
� Podem agravar as discinésias.
� Reacções adversas: náuseas, hipotensão postural, sintomas psiquiátricos +
� ataques de sono e sonolência diurna – mais frequente com ropinirol e pramipexol
� doença valvular cardíaca – mais frequente com pergolida
� fibrose pulmonar – pergolida e bromocriptina (ergolínicos)
� Em casos severos implicam a administração de antagonistas da dopaminaperiférica, como a domperidona
�Os não ergolínicos não requerem monitorização tão apertada de função renal e hematológica e raios X torácico
Posologia (após refeições): Bromocriptina: 2-3x/dia outros: 3x/dia
Metabolismo : Pramipexol ⇒ renal Ropinirol ⇒ hepático
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Inibidores da metabolização da dopamina
Inibidores selectivos da MAO-B: Selegilina e Rasagilina (não anfetaminas)
� Insónia (administração ao pequeno-almoço e almoço). Pode agravar discinésias ou sintomas psicóticos pré-existentes.
� Risco de síndroma da serotonina com antidepressores tricíclicos ou SSRIs.
Inibidores da COMT: Entacapona e Tolcapona (hepato e hemotoxicidade
graves – Novembro de 1998 voltou a entrar no mercado Europeu)
� Não eficaz em monoterapia; requer administração com cada dose de L-dopa
� Pode agravar discinésias, o que obriga a ajuste da dose de L-dopa
� Tolcapona tem acção periférica e central; Entacapona só periférica
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Amantadina
� Mecanismo de acção não totalmente esclarecido: acção anticolinérgica, dopaminomimética e
antiglutamatérgica (?)
� Alívio dos sintomas da doença ligeira (incluindo tremor); até 70% de redução das discinésias (doses elevadas).
� O efeito desaparece ao fim de 6-8 meses.
� Reacções adversas: náuseas, cefaleias, edema, eritema, livedo reticularis (frequente mas reversível),
agravamento de estados confusionais e psicóticos no idoso.
� Metabolismo renal.
� Particularmente importantes no controlo do tremor e das distonias
� Interacções: amantadina (potenciação dos efeitos anticolinérgicos), levodopa, fenotiazinas e haloperidol(↓ efeito terapêutico), digoxina.
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Biperideno, tri-hexifenidilo
Anticolinérgicos
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� Condição clínica
� Estilo de vida
� Preferência do doente
Terapêutica inicial
Retardar complicações motoras
Retardar necessidade de L-DOPA
Libertação imediata vs libertação controlada
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Terapêutica adjuvante
� Condição clínica
� Estilo de vida
� Preferência do doente
Reduzir tempo em off
Reduzir a dose de L-DOPA
discinésias
(+ domperidona) Discinésias e tempo em off
Libertação imediata vs libertação controlada
Discinésias, alucinações, hipotensão postural
Náuseas, vómitos, discinésias
Sintomas não-motores
Neurologia
+
Psiquiatria
+
Clínica geral
���� É importante manter a actividade física e mental.
� Saúde mental : depressão, demência e psicose, ansiedade, apatia
� Quedas e potenciais fracturas
� Distúrbios do sono : hipersonolência, REM, “restless leg syndrome”, inversão dos ciclos de sono, acinésia nocturna
� Distúrbios autonómicos : obstipação, disfagia, perda de peso, sialorreia, disfunção urinária, difunção sexual, hipotensão postural, hipersudorese.
� Dor
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Terapia cirúrgica
Ablação vs Estimulação profunda (DBS)
� A partir de 5 anos de tratamento, muitos doentes desenvolvem flutuações motoras e discinésias.
Neurologia (distúrbios do movimento) + Neurocirurgia (funcional) + Psiquiatria + Neuropsicologia
� DP idiopática
� Resposta à L-dopa
� Sintomas não-controláveis significativos
� Discinésias e flutuações motoras
� DP atípica
� Compromisso cognitivo
� Doença psiquiátrica major
� Comorbilidade(s) médica(s)
� Idade avançada (±)
� O uso ↓ com a introdução da DBS
� Indivíduos que não podem ser sujeitos a DBS
� Menos invasiva
� Reversível
� Ajustável
� Dispendiosa
Neurotransplante e outras abordagens cirúrgicas
• Transplante de células fetais ⇒ experimental
• Infusão directa de factor neurotrófico glial, transferência de genes ou factores tróficos ⇒ nova esperança
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