farmacoterapia da hanseníase uma revisão da literatura

FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS

FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS

ANA PAULA DE SOUZA MARTINS

CAMILA DA SILVA MIGUELÃO

ELOISA DA SILVA REZENDE

MARIANA RUY BARONI

FARMACOTERAPIA DA HANSENÍASE: UMA REVISÃO DA LITERATURA

FERNANDÓPOLIS

2011

ANA PAULA DE SOUZA MARTINS CAMILA DA SILVA MIGUELÃO


MARIANA RUY BARONI


Trabalho de conclusão de curso apresentado à

Banca Examinadora do Curso de Graduação em

Farmácia da Fundação Educacional de

Fernandópolis como exigência parcial para obtenção

do título de bacharel em farmácia.

Orientador: Prof. Me. Alex Jones F. Cassenote

FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS

FERNANDÓPOLIS

2011

ANA PAULA DE SOUZA MARTINS

CAMILA DA SILVA MIGUELÃO


MARIANA RUY BARONI


Trabalho de conclusão de curso aprovado como

requisito parcial para obtenção do título de bacharel

em farmácia.

Aprovado em:

Banca examinadora Assinatura Conceito

Prof. Me. Alex Jones F. Cassenote

Prof. Me. Giovanni Carlos de Oliveira

Prof. Me. Reges Evandro T. Barreto

Prof. Me. Alex Jones F. Cassenote

Presidente da Banca Examinadora

Dedicamos este trabalho aos nossos familiares e amigos, que foram nosso alicerce e apoio na construção e conclusão de mais uma etapa de nossas vidas e, principalmente a Deus, pois sem Ele nada seria possível.

AGRADECIMENTOS

Agradecemos ao primeiro orientador Prof. Dr. José Martins Pinto Neto que por motivos de saúde não foi possível dar continuidade neste trabalho, mas os seus ensinamentos foram primordiais para dar inicio a esta maratona.

Ao Prof. Me. Alex Jones Flores Cassenote que dedicou parte

do seu tempo para a nossa orientação, mesmo não sendo seu dever, contribuiu com sua paciência e seus conhecimentos para a finalização deste trabalho.

Ao Prof. Me. Giovanni Carlos de Oliveira que no meio de

tantos afazeres conseguiu nos dar um pouco de sua atenção, apontando os nossos erros e levando-nos aos acertos.

À Profa. Me. Gledes Paula de Freitas Rondina por ajudar no

contexto e na montagem deste trabalho. Aos nossos Familiares, por toda dedicação e empenho, que

mesmo em meio às dificuldades nos deram apoio e nos incentivaram a conquistar mais este objetivo de nossas vidas.

Aos nossos Amigos, aos antigos e aos que fizemos com o

decorrer do tempo, agradecemos por estarem presentes nos momentos de felicidades e dificuldades.

Às pessoas especiais como a vovó Djanira, tia Vera e tia Miguelas (Elaine) que nos aguentaram em varias madrugadas sempre de bom humor e se preocupando com o nosso bem estar.

“É melhor tentar e falhar, que preocupar-se e ver a

vida passar. É melhor tentar, ainda que em vão que

sentar-se, fazendo nada até o final. Eu prefiro na

chuva caminhar, que em dias frios em casa me

esconder. Prefiro ser feliz embora louco, que em

conformidade viver.”

“Se não puder voar, corra. Se não puder correr,

ande. Se não puder andar, rasteje, mas continue em

frente de qualquer jeito.”

Martin Luther King

RESUMO

A hanseníase é uma doença milenar conhecida popularmente como “lepra”, apesar dos avanços terapêuticos e do seu controle, esta continua sendo um problema de Saúde Publica no Brasil. Foi realizada uma revisão descritiva com busca sistematizada da literatura realizada em livros, teses, dissertações, artigos de periódicos e boletins informativos, disponíveis em bibliotecas da Universidade de São Paulo e/ou Bases de Dados on-line como no Portal de Periódicos do BIREME/OPAS/OMS, LILACS, MEDLINE e SCIELO realizada entre o período de 1970 a 2010. O tratamento da hanseníase indicado pelo Ministério da Saúde consiste na poliquimioterapia com três drogas sendo: dois agentes bacteriostáticos (DDS E CFZ) e um agente bactericida (RMP). Vários efeitos adversos são atribuídos a DDS, entre os quais: gastrite, cefaléia, fotodermatite, metahemoglobinemia, anemia hemolítica, agranulocitose, hepatite, síndrome da sulfona. A RMP é um derivado semi-sintético da rifamicina B, seus efeitos adversos incluem: hepatotoxidade, trombocitopenia, psicose, síndrome pseudo-gripal, choque, dispnéia, anemia hemolítica e insuficiência renal que pode ocorrer raramente. A CFZ é um derivado iminofenazínico e seus efeitos adversos mais importantes são a hiperpigmentação cutânea, a ictiose e a síndrome do intestino delgado. A dimensão de abandono de tratamento devido aos efeitos adversos as drogas da PQT não são conhecidas. O farmacêutico pode apresentar papel fundamental na orientação dos pacientes e agentes de saúde sobre efeitos adversos da PQT contribuindo assim para a diminuição do abandono do tratamento.

Palavras-chave: Hanseníase. Tratamento. Poliquimioterapia. Mycobacterium leprae. Efeitos adversos.

ABSTRACT

Leprosy is an ancient disease and despite of therapeutic advances and it control in recent years, this remains a public health problem in Brazil and world. We performed a systematic search with descriptive review of the literature in books, theses, dissertations, journal articles and newsletters, available in libraries at the University of São Paulo and/ or databases online as in Portal's BIREME/PAHO/WHO, LILACS, MEDLINE and SCIELO conducted between the period 1970 to 2010. The leprosy’s treatment is indicated by Ministry of Health and consists in the multidrug therapy (MDT) with three drugs, are: two bacteriostatic agents (DDS and CFZ) and one bactericidal agent (RMP). Several adverse effects are attributed to DDS, including gastritis, headache, photodermatitis, methemoglobinemia, hemolytic anemia, agranulocytosis, hepatitis, sulfone syndrome. The RMP is a semisyntheticderivative of rifamycin B and your effects include hepatotoxicity, thrombocytopenia, psychosis, pseudo-flu syndrome, shock, dyspnea, hemolytic anemia and renal failure that can occur rarely. The CFZ is a derivative iminofenazínico and its most important side effects are skin hyperpigmentation, ichthyosis and small bowel syndrome. The extent of abandonment of treatment due to side effects of PQT drugs are not known by literature. The pharmacist professional could provide guidance on the role of health workers and patients about MDT’s adverse effects and thus contributing to decreased compliance with treatment.

Key words: Leprosy. Treatment. Multidrug therapy. Mycobacterium leprae. Adverses effects.

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 - Aspectro da classificação da hanseníase............................................ 19

Figura 2 - Distribuição de hanseníase no mundo................................................. 24

Figura 3 - Taxa media de detecção de hanseníase por município. Brasil, 2000

a 2002.................................................................................................. 25

Figura 4 - Distribuição de hanseníase no estado de São Paulo, 2004 a 2006.... 26

Figura 5 - Estrutura química da molécula de dapsona......................................... 28

Figura 6 - Estrutura química da molécula de rifampicina..................................... 33

Figura 7 - Estrutura química da molécula de clofazimina..................................... 39

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

BB – Borderline Borderline

BT – Borderline Tuberculóide

BV – Borderline Virchowiana

CFZ – Clofazimina

DDS – Dapsona

DRS – Diretoria Regional de Saúde

HD e/ou HB – Hanseníase Dimorfa e/ou Hanseníase Borderline

HI – Hanseníase Indeterminada

HT – Hanseníase Tuberculóide

HV – Hanseníase Virchowiana

MB – Multibacilar

M. leprae – Mycobacterium leprae

OMS – Organização Mundial da Saúde

PB – Paucibacilar

PQT – Poliquimioterapia

RFM – Rifampicina

SNC – Sistema Nervoso Central

TT – Tuberculóide Tuberculóide

VV – Virchowiana Virchowiana

SUMÁRIO

INTRODUÇÃO................................................................................................ 13

1. HANSENÍASE............................................................................................ 15

1.1 HISTÓRIA E DEFINIÇÃO......................................................................... 15

1.2 ESPECTROS CLÍNICOS.......................................................................... 18

1.3 DIAGNÓSTICO......................................................................................... 20

1.4 TRATAMENTO......................................................................................... 22

1.5 ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS........................................................... 23

2. MÉTODO.................................................................................................... 27

3. ESTADO DA ARTE.................................................................................... 28

3.1 DAPSONA................................................................................................ 28

3.1.1 DESCRIÇÃO.......................................................................................... 28

3.1.2 DESCOBERTA...................................................................................... 28

3.1.3 FORMA FARMACÊUTICA..................................................................... 29

3.1.4 INDICAÇÕES POSSÍVEIS.................................................................... 30

3.1.5 FARMACODINÂMICA FARMACOCINÉTICA........................................ 30

3.1.6 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA......................................................... 31

3.1.7 EFEITOS ADVERSOS........................................................................ 31

3.2 RIFAMPICINA........................................................................................... 32

3.2.1 DESCRIÇÃO.......................................................................................... 32

3.2.2 DESCOBERTA...................................................................................... 33

3.2.3 FORMA FARMACÊUTICA..................................................................... 34


3.2.5 FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA.................................... 35



3.3 CLOFAZIMINA.......................................................................................... 38

3.3.1 DESCRIÇÃO.......................................................................................... 38

3.3.2 DESCOBERTA...................................................................................... 39

3.3.3FORMA FARMACÊUTICA..................................................................... 40


3.3.5 FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA.................................... 40



4. CONSIDERAÇÕES FINAIS....................................................................... 44

5. REFERÊNCIAS.......................................................................................... 46

13

INTRODUÇÃO

Desde o século passado já se conhece a dimensão, o impacto clínico e

epidemiológico da hanseníase, ou lepra, como denominada internacionalmente. Esta

moléstia apesar de ter alcançado, nas ultimas décadas, grandes progressos em

terapêutica e controle, ainda pode ser vista como um relevante problema de saúde

pública no Brasil e em muitos países subdesenvolvidos do mundo.

A hanseníase é definida como uma doença crônica granulomatosa cujo

agente etiológico é uma bactéria do gênero Mycobacterium (mesmo gênero do

agente causador da tuberculose). No homem a hanseníase é causada pela espécie

M. leprae ou Bacilo de Hansen. Sua transmissão é dada através da eliminação dos

bacilos pelas vias aéreas superiores sendo também a mais provável via de entrada

do M. leprae (BRASIL, 2005).

Caracterizada por um largo espectro de manifestações clínicas, pode-se

apresentar geralmente como forma indeterminada, com possibilidade de evolução

para tuberculóide, dimorfa (borderline) ou virchowiana. Os quadros indeterminados e

tuberculóides são caracterizados, bacteriologicamente, como paucibacilar, ou seja,

infecção com poucos bacilos. Já as formas dimorfa (borderline) ou virchowiana

apresentam infecção multibacilar - muitos bacilos (FOSS, 1999; BRASIL, 2005).

O Brasil ocupa posição de destaque na infecção pelo M. leprae, ficando atrás

somente da Índia em se tratando de prevalência e detecção de novos casos (WHO,

2011). As pesquisas sobre hanseníase no Brasil tratam, em sua maioria, de

características epidemiológicas e clínicas com foco nos diferentes estados e

municípios. Aspectos farmacológicos do tratamento da moléstia são pouco

realizados, muito embora tenha papel primordial sobre sua clínica e seu controle

epidemiológico.

Perante diferentes possibilidades de estudos sobre a hanseníase, escolheu-

se abordar este assunto, com o objetivo de realizar uma revisão descritiva da

literatura sobre a farmacoterapia da hanseníase. E como objetivos específicos

realizar pesquisa bibliográfica com bases de dados na área da medicina e saúde,

fazendo avaliação e sintetização do material selecionado para compor o conteúdo

da revisão, com o intuito de descrever o tratamento atual da hanseníase e analisar o

estado da arte em relação aos efeitos adversos da poliquimioterapia.

14

Os métodos utilizados neste trabalho constaram de uma pesquisa

bibliográfica em livros, teses, dissertações, boletins informativos, artigos de

periódicos e principalmente em Bases de Dados online como no Portal de Periódicos

do BIREME/OPAS/OMS, LILACS, MEDILINE e SCIELO. Buscando-se material

publicado nos últimos 40 anos para composição da revisão.

15

1. HANSENÍASE

1.1 HISTÓRIA E DEFINIÇÃO

A hanseníase é uma enfermidade milenar notória desde os tempos bíblicos,

conhecida também como “lepra”. Opromolla (1981) explica que, nos textos

hebraicos, o termo tsaraath foi traduzido como lepra (lépros = “algo que escama”),

contudo não existem evidências exatas sobre a origem desta terminologia.

A “lepra”, propriamente dita, já foi utilizada para nomear conceitos religiosos e

populares relacionados a impurezas, castigos e pecados divinos e a imagem de

deformidades. Para muitos autores esse fenômeno pode ser visto como a origem do

preconceito que gira em torno da doença, com impacto nos dias de hoje (LESSA,

1986; BRASIL, 1989).

Aparentemente sua origem incide nos países do continente africano e na

Índia sendo, estes locais, considerados como o berço da hanseníase (MARGARIDO-

MARCHESE, TEDESCO-MARCHESE, REVITTI, 1996).

De acordo com Opromolla (1981, p.1):

“é difícil afirmar, com certeza, a época do aparecimento de uma doença em textos antigos, a não ser que haja uma descrição razoável da mesma com citações dos aspectos que lhe são mais característicos. Se não for assim, e se nos basearmos apenas em dados fragmentários e em suposições dos tradutores daqueles textos, o assunto se torna confuso e gera uma série de falsas interpretações”.

Sabe-se que, na época de Hipócrates, a hanseníase não era conhecida na

Europa. Sua expressão máxima ocorreu entre os anos 1000 e 1300 d.C, muito

provavelmente em decorrência ao período das grandes cruzadas (OPROMOLLA,

2000).

Durante a Idade Média a doença manteve elevada prevalência na Europa e

Oriente Médio. Consta na literatura que no ano de 583 d.C, na cidade de Lyon, um

concílio estabeleceu regras da Igreja Católica para a profilaxia da doença; dentre as

quais constava o afastamento total do doente da população sadia (PRENDES,

1963).

16

O “leproso” era afastado da sociedade, passando a conviver em lugares

reservados onde seria abrigado (leprosário ou lazaretos), isto não sendo o

suficiente, tinham que utilizar vestimentas para serem identificados como doentes,

juntamente com um sino para avisar a população sadia de sua aproximação

(BRASIL, 1989).

Além de excluídos da sua vida social e política, os leprosos eram perseguidos

e torturados pelos inquisidores. Sabe-se também que diversos doentes foram mortos

na fogueira, por ordem direta de Benedito XII, coroado nesta época como Papa

(UJAVARI, 2003).

Houve também, na Idade Média, a criação das ordens religiosas destinadas

para o cuidado dos doentes da hanseníase, sendo que, o primeiro leprosário da

Europa foi instalado na França, no ano de 460 d.C, em St. Oyen - hoje St. Claude

(CUNHA, 2002).

Brasil (1986) relata que na Europa, precisamente no século XIII, havia cerca

de 19.000 leprosários, deste modo, possivelmente o atendimento não era somente

de leprosos, mas também daqueles portadores de distintas doenças cutâneas,

muitas delas podendo nem ser transmissíveis.

Há algumas divergências na literatura sobre o declínio da endemia na Europa,

mas que por volta de 1870, a hanseníase provavelmente teria desaparecido em

quase todas as regiões, sendo exceção a Noruega, que apresentou agravamento

entre os séculos XVIII e XIX (BRASIL, 1989; OPROMOLLA, 2000).

Neste mesmo período a doença surge no Novo Mundo, a partir do século XVI,

através dos colonizadores espanhóis e portugueses e da importação de escravos

africanos, pois até então não havia evidências da moléstia entre as tribos indígenas,

fazendo com que a América Latina fosse uma das novas áreas endêmicas de

hanseníase durante o período da colonização (BRASIL, 1989).

O Brasil, antes da colonização era, muito provavelmente, indene para

hanseníase. Em contrapartida a endemia espalhava-se em Portugal e também era

encontrada nas ilhas africanas. Tudo leva a crer, portanto, que a doença tenha aqui

aportado através dos conquistadores portugueses e, como a mesma existia também

no continente africano, sua expansão em território nacional reforça a importância do

tráfico negreiro na migração da moléstia (MONTEIRO, 1987).

17

De acordo com Opromolla (2000), o início do século XVII coincide com a

existência da hanseníase no território brasileiro, sendo que em 1696 o governador

Artur de Sá e Menezes buscava dar auxílio, no Rio de Janeiro, aos doentes já então

em número considerável. Segundo este mesmo autor, no ano de 1740 iniciou-se

uma nova era para a profilaxia da lepra no Rio de Janeiro, pois neste mesmo ano o

Senado da Câmara reforça a solicitação ao Rei de Portugal da fundação de um

leprocômico, obtendo no Rio de Janeiro a 1ª Conferência Médica para fazer o

tratamento da profilaxia da lepra.

Diversos autores tais como Maurano (1939), Souza-Araújo (1946), Belda

(1976), Belda (1981), Lessa (1986) e Monteiro (1987), concordam de que não se

tem informação da existência da hanseníase no estado de São Paulo antes do

século XVIII.

O primeiro documento relata que em 1765 o Governador da Capitania,

Morgado de Matheus menciona sobre a endemia já constituída, e no dia 22 de

outubro de 1786, sendo este, o segundo documento que se refere à ata da Câmara

Municipal, descreve a notificação da expulsão de uma cigana com mal de Lázaro,

que se lavava em um riacho no centro de São Paulo (BELDA, 1981).

Durante o século XIX, foram adotadas determinadas medidas relacionadas à

hanseníase em São Paulo, como consequência da preocupação governamental,

tendo como a concretização de diversos censos populacionais de comunicantes e

doentes de hanseníase. No decorrer deste século foram instituídos, em São Paulo,

asilos e pequenos hospitais para os hansenianos (MONTEIRO, 1987).

Segundo Opromolla (2010), o primeiro censo da Capitania de São Paulo foi

no ano de 1820, sendo registrados 538 doentes em 24 vilas, com ênfase na região

do Vale do Paraíba. A partir deste período ocorreram outros censos, no ano de 1851

(849 doentes), 1874 (466 doentes) e 1887 (373 doentes), havendo acréscimo das

áreas atingidas pela doença e, ao mesmo tempo, coincidindo com o amplo

desenvolvimento agrícola da região e a aglomeração de imigrantes europeus para

São Paulo.

Durante o século XIX não havia desempenho definido do Estado frente aos

doentes que, quando tratados, eram por entidades filantrópicas e/ou particulares,

não existindo apoio satisfatório do poder constituído (MONTEIRO, 1987).

18

Nemes (1987) relata que a higiene pública e o controle da doença sob a

forma de epidemia faziam parte do conjunto de práticas sanitárias no período pré-

republicano, sendo que, o auxílio médico seria individual e limitado a um numero

extremamente pequeno de profissionais e a atitude de conter as doenças restringia-

se ao controle do meio físico.

No início do século XX, a hanseníase atinge o extremo Noroeste do estado de

São Paulo. No sertão da Alta Araraquarense ou de Rio Preto, em 1938, onde foi

formado o patrimônio da Vila Brasilândia e, em 1939, na Vila Pereira, os quais,

depois de muitas turbulências políticas, uniram-se em 1945 sob o nome de

Fernandópolis (PESSOTTA et al., 1996).

A hanseníase já preocupava as autoridades municipais da época. Em 1947, a

prefeitura já concedia auxilio financeiro ao Leprosário Aimorés de Bauru, hoje

Instituto Lauro de Souza Lima, para onde os doentes eram enviados (PINTO NETO,

2004).

A gravidade desta moléstia prossegue de forma endêmica no município,

sendo um dos essenciais problemas de saúde na atualidade configurando, inclusive

alguns trabalhos acadêmicos como as dissertações de Mencaroni (1997) e de Pinto

Neto (1999) e a tese de doutorado de Mencaroni (2003).

1.2 ESPECTROS CLÍNICOS

A hanseníase é uma doença crônica cujo agente etiológico é o bacilo

Mycobacterium leprae, parasita obrigatório que possui afinidade com as células dos

nervos periféricos e também com as células cutâneas. Este micro-organismo

apresenta alta transmissibilidade e infectividade, apesar de baixa patogenicidade.

Sua transmissão ocorre pelas vias aéreas superiores de indivíduos infectados e sem

tratamento apropriado, sendo considerada, essa via, a mais provável porta de

entrada do agente no organismo de um novo hospedeiro (BRASIL, 2005).

O bacilo M. leprae se reproduz lentamente pelo processo de divisão binária

(12 a 12 dias). Nas colorações clássicas utilizadas em microbiologia o bacilo

apresenta características bem definidas, gram-negativo ao método de Gram e

álcool-ácido resistente no Ziehl-Neelsen (GOULART, PENNA, CUNHA, 2002).

19

Seu tempo de incubação ocorre de dois a sete anos, existindo referências de

períodos mais breves de variações além ou aquém deste intervalo. Devido ao longo

tempo de incubação, a sua presença na infância é menor. Ainda que acometa

ambos os sexos, existe predominância no sexo masculino (FOSS, 1999; ARAUJO,

2003; SARNO, 2003).

Existem quatro formas clínicas, sendo elas: hanseníase indeterminada (HI),

hanseníase tuberculóide (HT), hanseníase dimorfa ou borderline (HD ou HB) e

hanseníase virchowiana (HV). O quadro tem início na forma indeterminada, sendo

caracterizado por máculas hipocrômicas com hipo ou anestesia local (térmica,

dolorosa e tátil). Estas lesões podem ter cura espontânea ou evoluir para uma das

formas polares ou intermediárias da doença, isso acontece de acordo com a

capacidade de resposta imune contra o bacilo M. leprae (FOSS, 1999).

A alteração da resposta imunitária, na hanseníase, é quem direciona o

desenvolvimento de formas clínicas distintas em que o predomínio da resposta

celular está relacionada a forma clínica mais branda da doença – tuberculóide e com

a forma clínica mais grave – virchowiana, conforme apresentado na Figura 1

(MENDONÇA et al., 2008). Uma das maneiras de conhecer o perfil imunológico do

indivíduo diz respeito ao teste de Mitsuda, que revela a presença do chamado Fator

N, elemento da imunidade celular (ROTBERG, 1989; BRASIL, 1990).

Figura 1. Aspectro de classificação da hanseníase. Legenda: VV – Forma clínica virchoviana; BV, BB e BT – Formas clínicas Borderlines; TT – Forma clínica tuberculóide. Fonte: Adaptado de Mendonça et al. (2008).

20

As formas clínicas indeterminada e tuberculóide, que apresentam até cinco

lesões de pele, podem ser classificadas microbiologicamente como paucibacilares

(PB). Perante o conceito espectral da hanseníase estas são denominadas “formas

fechadas”, não sendo uma importante fonte de infecção. As formas dimorfa

(borderline) e virchowiana, com mais de cinco lesões de pele, são multibacilares

(MB), denominadas como “formas abertas”, representando importante fonte de

infecção quando não diagnosticadas e tratadas adequadamente (CRISTOFOLINI,

OGUSKU, 1988; SOUZA, 1997).

1.3 DIAGNÓSTICO

O diagnóstico é essencialmente clínico e epidemiológico, realizado por meio da

análise da história e condições de vida do paciente (BRASIL, 2009), esse é baseado

em alguns sinais clínicos. A presença de anestesia das lesões cutâneas, sugestivas

da doença, o espessamento de nervos periféricos, e a demonstração do M. leprae

no esfregaço de linfa ou cortes histológicos de tecidos são, sem dúvida, os aspectos

primordiais para confirmar presença desta doença (SOUZA, 1997; BRASIL, 2009).

De acordo com o Guia de Vigilância Epidemiológica (BRASIL, 2009, p. 1):

Os casos com suspeita de comprometimento neural, sem lesão cutânea (suspeita de hanseníase neural pura), e aqueles que apresentam área com alteração sensitiva e/ou autonômica duvidosa e sem lesão cutânea evidente deverão ser encaminhados para unidades de saúde de maior complexidade para confirmação diagnóstica. Recomenda-se que nessas unidades os mesmos sejam submetidos novamente ao exame dermatoneurológico criterioso, à coleta de material (baciloscopia ou histopatologia cutânea ou de nervo periférico sensitivo), a exames eletrofisiológicos e/ou outros mais complexos, para identificar comprometimento cutâneo ou neural discreto e para diagnóstico diferencial com outras neuropatias periféricas.

Segundo Souza (1997), para o correto diagnóstico, é necessário que o clínico

compreenda conceito espectral da hanseníase, o que possibilita a relação entre o

curso evolutivo e a extensão do comprometimento neural e cutâneo, característicos

de cada forma clínica da doença. A partir deste conhecimento, são aplicadas

classificações, que auxiliam a compreensão e norteiam a terapêutica.

De acordo com a pesquisa de bacilos no esfregaço de linfa, a baciloscopia,

realizada em vários pontos definidos, como lóbulos de orelhas, cotovelos, joelhos e

21

lesões facilitam na confirmação bacteriológica. Os pacientes então podem ser

agrupados em paucibacilares e multibacilares, dependendo da quantidade de

bacilos de acordo com a sinopse para classificação das formas clínicas da

hanseníase (Tabela 1). Em vista dos aspectos éticos, o diagnóstico de hanseníase

deve ser recebido de modo semelhante ao de outras doenças. Se vier a causar

impacto psicológico, tanto a quem adoeceu quanto aos familiares ou pessoas de sua

rede social, essa situação requererá uma abordagem apropriada pela equipe de

saúde, que permita a aceitação do problema, superação das dificuldades e maior

adesão aos tratamentos (BRASIL, 2009).

Tabela 1. Sinopse para classificação das formas clínicas da hanseníase.

Clínicas Baciloscópicas Formas clínicas Classificação operacional vigente para a rede pública

Áreas de hipo ou anestesia, parestesias, manchas hipocrômicas e/ou eritemohipocrômicas, com ou sem diminuição da sudorese e rarefação de pelos.

Negativa Indeterminada (HI)

Paucibacilar (PB)

Placas eritematosas, eritemato-hipocrômicas,até 5 lesões de pele bem delimitadas, hipo ou anestésicas, podendo ocorrer comprometimento de nervos.

Negativa Tuberculóide (HT)

Paucibacilar (PB)

Lesões pré-foveolares (eritematosas planas com o centro claro). Lesões foveolares (eritematopigmentares de tonalidade ferruginosa ou pardacenta), apresentando alterações de sensibilidade.

Positiva (bacilos e globias ou com raros bacilos) ou negativa

Dimorfa (HD) Multibacilar (MB) mais de 5 lesões

Eritema e infiltração difusos, placas eritematosas de pele, infiltradas e de bordas mal definidas, tubérculos e nódulos, madarose, lesões das mucosas, com alteração de sensibilidade.

Positiva (bacilos abundantes e globias)

Virchowiana (HV) Multibacilar (MB) mais de 5 lesões

Fonte: adaptado de Brasil (2009).

22

1.4 TRATAMENTO

Durante vários anos, o único tratamento da hanseníase era o óleo de

“chalmoogra”. Por diversas vezes sua ação farmacológica foi discutida, pois os

casos curados com este óleo poderiam ser os que regrediam para cura

espontaneamente. No inicio da década de quarenta, nos Estados Unidos, Faget

experimentou uma sulfona, o “Promin”, que apresentou bons resultados. Com o

passar dos anos apareceram outras sulfonas ativas contra hanseníase, sendo

também derivadas de um composto “mãe”, denominado Diaminodifenilsulfona -

Dapsona ou DDS (OPROMOLLA,1997).

O autor acima citado explica ainda que o melhor composto atuante contra a

moléstia era a DDS. Após o surgimento da DDS, outros medicamentos,

denominados rifampicina (RMP) e clofazimina (CFZ), foram utilizados contra o bacilo

da hanseníase, obtendo-se bons resultados terapêuticos.

Devido a vários relatos de resistência medicamentosa à dapsona e a

rifampicina, a Organização Mundial da Saúde (OMS), preconizou em 1981, um novo

esquema terapêutico, denominado Poliquimioterapia (PQT), que foi instituído em

1991 no Brasil pelo Ministério da Saúde (OPROMOLLA,1997; PINTO NETO, 2004;

BRASIL, 2009).

Segundo Brasil (2009) o esquema terapêutico PB é empregado de acordo

com a combinação de rifampicina e dapsona, sendo embaladas em uma cartela,

contendo as seguintes características (Tabela 2). O tratamento estará concluído com

6 doses supervisionadas, em até 9 meses. Na 6ª dose, os pacientes deverão ser

submetidos ao exame dermatológico, avaliação neurológica simplificada e do grau

de incapacidade física e receber alta por cura.

Tabela 2. Esquemas terapêuticos utilizados para Paucibacilar: 6 cartelas

Adulto Rifampicina (RFM): dose mensal de 600mg (2 cápsulas de 300mg), com administração

supervisionada

Adulto Dapsona (DDS): dose mensal de 100mg, supervisionada, e dose diária de 100mg,

autoadministrada

Criança Rifampicina (RFM): dose mensal de 450mg (1 cápsula de 150mg e 1 cápsula de 300mg), com administração supervisionada

Criança Dapsona (DDS): dose mensal de 50mg, supervisionada, e dose diária de 50mg,

autoadministrada


23

No esquema terapêutico MB o Guia de Vigilância Epidemiológica recomenda

combinação de dapsona, rifampicina e clofazimina, embasados em uma cartela que

segue os seguintes requisitos (Tabela 3). O tratamento estará concluído com 12

doses supervisionadas, em até 18 meses. Na 12ª dose, os pacientes deverão ser

submetidos ao exame dermatológico, avaliação neurológica simplificada e do grau

de incapacidade física, e receber alta por cura (BRASIL, 2009).

Tabela 3. Esquemas terapêuticos utilizados para Multibacilar: 12 cartelas

Adulto Rifampicina (RFM): dose mensal de 600mg (2 cápsulas de 300mg), com administração supervisionada

Adulto Dapsona (DDS): dose mensal de 100mg, supervisionada, e uma dose diária de 100mg, autoadministrada

Adulto Clofazimina (CFZ): dose mensal de 300mg (3 cápsulas de 100mg), com administração supervisionada, e uma dose diária de 50mg, autoadministrada

Criança Rifampicina (RFM): dose mensal de 450mg (1 cápsula de 150mg e 1 cápsula de 300 mg), com administração supervisionada

Criança Dapsona (DDS): dose mensal de 50mg, supervisionada, e uma dose diária de 50mg, autoadministrada

Criança Clofazimina (CFZ): dose mensal de 150mg (3 cápsulas de 50mg), com administração supervisionada, e uma dose de 50mg, autoadministrada, em dias alternados


Os pacientes MB que não apresentarem melhora clínica, ao final do

tratamento preconizado de 12 doses (cartelas), deverão ser encaminhados para

avaliação nas unidades de maior complexidade, para verificar a necessidade de um

segundo ciclo de tratamento, com 12 doses (BRASIL, 2009).

O tratamento do paciente com hanseníase é fundamental para curá-lo, fechar

a fonte de infecção interrompendo a cadeia de transmissão da doença, sendo,

portanto, estratégico no controle da endemia e para eliminar a hanseníase enquanto

problema de saúde pública (BRASIL, 2002).

1.5 ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS

A hanseníase ocorre em toda a extensão tropical do mundo (Figura 2).

Segundo a Organização Mundial da Saúde, um total de 130 países ou territórios

notificaram casos da doença desde o início do ano de 2011. O continente com maior

número absoluto de novos casos é a Ásia com 156.254 registros no ano de 2010. O

destaque, em se tratando de país deste continente é para a Índia que reportou um

24

total de 126.800 casos neste mesmo ano. As Américas apresentam também

importância epidemiológica com 37.740 registros, sendo o Brasil, com 34.894 casos,

o país de maior destaque. Em âmbito mundial o Brasil perde apenas para Índia.

Figura 2. Distribuição de hanseníase no mundo. Fonte: adaptado de WHO (2011).

No Brasil, a hanseníase é uma das doenças de notificação compulsória para

todo o território nacional, conforme a Portaria nº 5 de 21 de fevereiro de 2006

(BRASIL, 2006).

A Coordenação do Programa Nacional de Controle da Hanseníase privilegia o

acompanhamento epidemiológico por meio do coeficiente de detecção de casos

novos, optando pela sua apresentação por 100.000 habitantes para facilitar a

comparação com outros eventos. O coeficiente de detecção de casos novos é

função da incidência real de casos e da agilidade dos serviços de saúde (BRASIL,

2009).

Em estudo desenvolvido por Magalhães e Rojas (2007) foi verificado que a

diferenciação inter-regional e inter-estadual na detecção de casos de hanseníase no

Brasil é grande. São diferenças que se ampliam quando se observa essa informação

nas unidades municipais. Do total dos Municípios estudados (5.507), 1.126 não

apresentaram notificações, 1.479 alcançaram taxas entre 0 e 1/10.000 hab. e 2.605,

25

taxas superiores a 1/10.000 hab. As maiores ocorrências foram observadas na

região norte do Brasil (Figura 2).

Em 2007, o coeficiente de detecção de casos novos, no Brasil, alcançou o

valor de 21,08/100.000 habitantes e o coeficiente de prevalência, 21.94/100.000

habitantes. A região da Amazônia Legal com 12,9% da população brasileira

concentrava 38,9% dos novos casos detectados no país. Outros estados que

apresentaram elevados índices foram MT com 100,27/100.000 hab., TO com

93,01/100.000 hab., Rondônia com 74,03/100.000 hab., Maranhão com

68,47/100.000 hab., Pará com 62,17/100.000 hab. e Roraima (55,38/100.000

habitantes). A Amazônia Legal apresenta barreiras físicas e sociais que dificultam o

acesso aos serviços de saúde e tem aspectos demográficos referentes à produção

social do espaço geográfico que a fazem historicamente vinculada à evolução da

endemia no Brasil (BRASIL, 2008).

Figura 3. Taxa média detecção de hanseníase por municípios. Brasil, 2000 a 2002. Fonte: adaptado de Magalhães e Rojas (2007).

26

No Estado de São Paulo, o estudo realizado por Rodrigues-Junior e Motti

(2008) verificou coeficiente de detecção por Diretoria Regional de Saúde (DRS).

Entre os 645 municípios do Estado de São Paulo, 22 não detectaram casos de

hanseníase no período de 2004 a 2006, sendo dois municípios do DRS-2, um do

DRS-3, seis do DRS-6, um do DRS-8, cinco do DRS-9, três do DRS-11, dois do

DRS-15 e dois do DRS-17. Altos coeficientes de detecção foram observados nos

DRS-2, DRS-5, DRS-11 e DRS-15, no interior, e DRS-17, no litoral do Estado, cujos

valores variaram entre 18,13 e 32,14 casos por 10.000 habitantes. Por outro lado, os

DRS-1, DRS-16, DRS-7, DRS-14 e DRS-6 mostraram coeficientes de detecção

relativamente baixos, cujos valores variaram entre 3,25 e 5,77 casos por 10.000

habitantes, no período de estudo.

Figura 4. Distribuição de hanseníase no estado de São Paulo, 2004 a 2006. Fonte: adaptado de RODRIGUES-JUNIOR, O, MOTTI, 2008.

No município de Fernandópolis, o estudo conduzido por Pinto Neto et al.

(2007) avaliou uma série histórica dos coeficientes de detecção de novos casos (por

10 mil/habitantes), entre 1996 e 2006. No ano de 1996 foram detectados 5,25 casos,

taxa que se manteve estável entre 1997 e 2001 com detecção média de 4,3 casos.

Ocorreu elevação dos casos para 8,12 em 2002 e 10,73 em 2003; decrescendo para

5,9 casos em 2004 e para 4,26 casos em 2006. Segundo os autores o município em

questão apresenta perfil epidemiológico importante em aspecto nacional.

27

2. MÉTODOS

Foi realizada uma revisão descritiva com busca sistematizada da literatura

realizada em livros, teses, dissertações, artigos de periódicos e boletins informativos,

disponíveis em bibliotecas da Universidade de São Paulo e/ou Bases de Dados on-

line como no Portal de Periódicos do BIREME/OPAS/OMS, LILACS, MEDLINE e

SCIELO realizada entre o período de 1970 a 2010.

Os descritores utilizados para a busca do material foram: hanseníase; M.

leprae; tratamento; clofazimina; dapsona; rifampicina e efeito adverso combinados

com o operador lógico booleano “AND”.

Os materiais foram inicialmente catalogados de acordo com os temas de

interesse deste estudo, sendo posteriormente utilizadas técnicas de

leituras/fichamento com a formação de um banco de dados em editor de texto Word.

28

3. ESTADO DA ARTE

3.1 DAPSONA (DDS)

3.1.1 DESCRIÇÃO

Dapsona é também conhecida como DDS ou 4,4’- diaminodifenilsulfona, uma

droga pertencente à classe das sulfonas. Sua fórmula molecular é C12H12N2O2S, e

sua estrutura molecular é conforme a figura abaixo (Figura 1), (CAETANO, 2008).

Figura 5. Fórmula química da molécula de dapsona. Fonte: adaptado de http://www.ganfyd.org/index.php?title=Dapsone.

A dapsona tem ação bacteriostática agindo, provavelmente, por interferência

na síntese de folatos. Existe importante ação descrita sobre o agente etiológico da

hanseníase, contudo, com relatos de resistência do bacilo à droga (CAETANO,

2008).

3.1.2 DESCOBERTA

Em 1908 o químico alemão Gerhardt Domack descobriu a diamino-

difenilsulfona (DDS ou dapsona), mas seu uso inicialmente teve resultados

insatisfatórios em decorrência de sua alta toxicidade. Na década de 40, Robert

Cochrane aperfeiçoou o tratamento com a dapsona, com doses menores, obtendo

bons resultados terapêuticos e baixa toxicidade. No Brasil, a droga foi introduzida

por Souza Lima, 1948, constando como o primeiro fármaco efetivo contra o bacilo da

29

Hanseníase, sendo considerado também um dos mais importantes para o

tratamento desta moléstia na atualidade (MARGARIDO, RIVITTI, 2005).

De acordo com Margarido e Rivitti (2005, p. 966):

“Considerou-se que, com esta droga, eliminar-se-ia a moléstia no mundo;

mas, pouco tempo depois surgiu a resistência medicamentosa, devido à

subdose ou tratamentos intermitentes (com períodos de descanse) ou

irregulares”.

Para Martelli et al. (2002, p.274) a droga teve ainda um impacto social muito

importante:

“Desde a década de 50 houve uma revolução nos conceitos da hanseníase com a introdução da Dapsona, possibilitando o tratamento específico em regime ambulatorial e o fim da política de saúde publica de isolamento dos pacientes. As mudanças nas formulações das políticas de saúde e das intervenções na hanseníase culminaram com os atuais programas de controle que apresentam como eixo a detecção precoce de casos e esquemas poliquimioterápicos (PQT) de duração fixa implementados na rede ambulatorial de serviços de saúde”.

Petri Junior (2007) relata que o M. leprae pode-se tornar resistente ao

fármaco durante a terapia, com o surgimento das chamadas cepas secundárias em

pacientes tratados com um único fármaco, em fase multibacilar. Sabendo-se ainda

que existiam e existem milhares de pacientes acometidos pela doença em todo

mundo e, pela capacidade de resistência do bacilo à droga, a mesma veio a ser

introduzida junto ao tratamento poliquimioterápico agregado a rifampicina e

clofazimina.

3.1.3 FORMA FARMACÊUTICA

A dapsona é disponível para administração oral, em forma de comprimidos.

Em adultos com hanseníase (todas as formas clínicas) utilizam-se doses de 50 a

100mg/dia, durante um período de tempo definido. Em crianças com hanseníase

(todas as formas clínicas) administra-se de 1 a 1,5 mg por kg de peso corporal por

dia, durante um período de tempo definido (CAETANO, 2008).

30

Na profilaxia dos indivíduos que mantêm contato direto com os casos, indica-

se 50 mg/dia para os adultos. No caso de crianças, o tratamento quimioprofilático do

contato deve ser orientado pela faixa etária: de 6 a 12 anos, com 25 mg/dia; de 2 a

5 anos, 25 mg 3 vezes por semana; de 6 meses a 23 meses, 12 mg, 3 vezes por

semana; e menores de 6 meses, 6 mg, 3 vezes por semana. O tratamento deve-se

estender, continuamente, por 6 meses após o fim do contato (CAETANO, 2008).

3.1.4 INDICAÇÕES POSSÍVEIS

DDS é um medicamento antibacteriano, com ação bacteriostática, agindo

como antibacteriano e leprostático, sendo utilizado como medicamento de escolha

no tratamento da hanseníase (NICHOLS, 2004).

Segundo Nichols (2004 p. 1605) a droga:

“Tem espectro antibacteriano e mecanismo de ação similares aos da sulfanilamina, da qual inicialmente foi analisado como sendo um congênere. A droga vem obtendo um sucesso limitado contra a tuberculose, mas é de longe superada por outros agentes. Entretanto, em combinação com a rifampicina, é a droga de escolha na quimioterapia da lepra. A atividade e a toxicidade da maioria das sulfonas usadas no tratamento dessa doença são devidas à dapsona que é liberada de suas moléculas. Por essa razão, a droga é a sulfona de preferência, já que é menos dispendiosa e igualmente eficaz, em comparação às outras. Entretanto, a resistência está-se tornando comum”.

3.1.5 FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA

A dapsona é uma sulfona ativa com ação bacteriostática. Seu efeito ocorre

devido ao bloqueio da síntese do ácido dihidrofolico (folatos) bacteriano por

competição com o ácido para-aminobenzóico – PABA (MARGARIDO, RIVITTI,

2005).

Quando administrada por via oral sofre absorção rápida pelo trato

gastrointestinal, sendo aproximadamente 95% absorvida pelo intestino grosso e sua

biodisponibilidade de 70 a 80% (ligadas a proteínas plasmáticas e ocorre de 2 a 6

horas). A meia vida plasmática é em média de 28 horas. Vinte e quatro horas após a

ingestão oral de 100mg, as concentrações plasmáticas variam de 0,4 µg/ml a 1,2

µg/ml (OPROMOLA, 1997).

31

Reis Neto et al. (2011) explica que:

Após absorção, a dapsona é transportada até o fígado, através da circulação porta, onde sofre N-acetilação e N-hidroxilação, sendo esta última mediada por enzimas do citocromo P-450. Seu metabólito, a hidroxilamina parece ser o responsável pelos efeitos adversos hematológicos como a metaemoglobinemia e a anemia hemolítica. Esta hidroxilação, segundo alguns autores, poderia ser inibida in vivo pela cimetidina e pelo dissulfiram, através do bloqueio das enzimas do citocromo P-450.

A dapsona e seus metabólitos são conjugados no fígado em substâncias

hidrossolúveis (NETO REIS et al., 2011). A droga apresenta eliminação renal (70 a

85%), caracterizada por excreção lenta. Nível sanguíneo constante pode ser

mantido com a dosagem habitual (PETRI - JUNIOR, 2007; GREBOGI, 2009).

3.1.6 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

Na literatura poucas informações são reportadas sobre interação da DDS com

outras drogas ou alimentos. Referência internacional de Richardus e Smith (1989)

reportaram elevação da incidência de reação de hipersensibilidade a DDS após a

introdução da poliquimioterapia. Segundo os autores, uma possível interação

inexplicável com a rifampicina foi tratada como responsável pela esta elevação que

levou pacientes em tratamento para óbito.

3.1.7 EFEITOS ADVERSOS

Os efeitos adversos provenientes do uso da DDS podem ser agrupados em

três classes: cutâneos, hepáticos e hematológicos (BRASIL, 2009).

Os hematológicos são os mais comuns, com destaque para a anemia

hemolítica que, na maioria das vezes, apresenta-se limitada, a não ser quando o

indivíduo possuir deficiência da enzima glicose-6-fosfato-desidrogenase,

responsável pela catálise de pentose fosfato no interior da hemácia. Podem ocorrer

ainda quadros com metaemoglobinemia demarcada por cianose das extremidades

corpóreas, além de hematúria, febre, tremores, taquicardia e desmaios

(OPROMOLLA, 1997; BRASIL, 2009).

32

Entre as afecções hepáticas estão as hepatites tóxicas, icterícia, vômito,

náuseas e anorexia. Na pele podem ocorrer fotossensibilidade, síndrome de

Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa ou eritrodermia (BRASIL, 2009). Segundo

Nicholas (2004) pode ocorrer dermatite durante a quinta semana de tratamento,

concomitantemente com hipermelanose e reações da lepra.

Outras manifestações menos comuns são a síndrome da sulfona ou

síndrome da dapsona (hipersensibilidade), descrita por Lowis em 1940. O quadro é

marcado por “rash” cutâneo, linfonodenopatia, hepatoesplenomegalia e linfocitose

com linfócitos atípicos. Esta síndrome pode ter desfechos graves e deve-se,

imediatamente, suspender o uso da droga (OPROMOLLA, 1997). Reeve, Ala e Hall

(1992) observaram taxa de mortalidade de 11% para pacientes com tal

acometimento.

Neuropatia motora periférica e insônia decorrente da degeneração dos

axônios, visão turva, vertigem e uma síndrome semelhante à mononucleose

infecciosa, com possível desfecho fatal já foram reportados (OPROMOLLA, 1997;

PETRI - JUNIOR, 2007; BRASIL, 2009).

3.2 RIFAMPICINA

3.2.1 DESCRIÇÃO

A RFM é um antibiótico de amplo espectro que também é utilizada na

infecção pelo Mycobacterium leprae, sendo também empregada no esquema PQT

em associação com a dapsona e clofazimina (NICHOLS, 2004).

33

Figura 6. Estrutura da rifampicina, isolada e semi-sintetizada. Fonte: adaptado de Souza e Vasconcelos (2005).

A descrição química da rifampicina é representada pela fórmula C43H58N4O12

e seu nome químico é 3-[[(4-metil-1-piperazinil)imino]metil], Rifampicina, Rifadin,

Rimactane; sua formula química está descrita na figura 1 (NICHOLS, 2004).

3.2.2 DESCOBERTA

A droga, descoberta em 1957 provem do estreptomicito denominada

Streptomyces mediterranei. Este micro-organismo foi produtor de várias substâncias

com ação antibiótica, denominadas rifamicinas e identificadas por diferentes letras.

Após dois anos a eficácia antimicrobiana e menor risco de toxidade foi observado na

rifamicina B nos testes in vivo. A partir deste composto foram obtidos vários outros

derivados sintético sendo um deles a Rifamicina SV e, sequencialmente, a

Rifamicina M, um fármaco com superioridade em ação antimicrobiana e menor efeito

adverso (TAVARES, 1999).

A rifamicina SV foi a primeira a ser usada em tratamentos clínicos, contudo

trata-se de um fármaco de segunda escolha por existirem, no mercado, fármacos

mais efetivos na ação antimicrobiana. É bem absorvida por via parental e

intravenosa e não indicada a administração por via intramuscular por causar dores e

reações de hipersensibilidade instantânea. Seu derivado semi-sintético, a rifamicina

M apresenta maior e melhor solubilidade e potência antimicrobiana, mas por se

34

apresentar maior solubilidade apresenta uso limitado, sendo administrada apenas

por via parental e via intramuscular (TAVARES, 1999).

Segundo Tavares (1999) em 1966 Maggi a partir da síntese da 3-

formilrifamicina SV derivaram diversos antibióticos efetivos, entre eles destaca-se a

rifampicina, um fármaco com elevada ação antimicrobiana superior a outros da

mesma classe, caracterizado pelo poder de ser administrado por via oral.


Sua apresentação farmacêutica pode ser sem cápsulas 300mg, 600mg como

se apresenta no esquema PQT, e também pode ser encontrada em solução oral

150mg/1 ml e suspensão oral 20mg/1 ml (SOARES, 2007; CAETANO, 2008).

Segundo a Organização mundial de saúde a droga pode ser aplicada em

casos de hanseníase paucibacilar e multibacilar, constando de cápsulas de 600mg,

ministrada uma vez por mês, com dose supervisionada (TAVARES,1999; SOARES,

2007; PRADO, 2007; BRASIL, 2009).


Rifampicina é um antibiótico de amplo espectro, efetivo contra bactérias gram-

positivas, variavelmente efetivas a bactérias gram-negativas. Existe destaque de

efetividade contra M. leprae e Mycobacterium tuberculosis exercendo ação

farmacológica em baixas concentrações. O antibiótico mostra-se também ativo em

micobacterias, germes-gram-positivos, Legionella pneumophilia, bacilos gram-

negativos Klebsiella, Escherichia coli, brucelas, estafilococos, clostrídios e neissérias

(CHAMBERS, 2003).

A rifampicina é indicada no tratamento das diversas formas de tuberculose e

de hanseníase causadas por micro-organismos sensíveis, sempre em associação

com outras drogas. Está indicada também para profilaxia de comunicantes de

doença meningocócica (FURP, 2010).

35


Na literatura a RFM é considerada a primeira droga bactericida no uso de

variadas infecções, inclusive para os casos de Mycobacterium leprae. Seu

mecanismo de ação ocorre com a formação de um complexo estável junto à enzima

RNA-polimerase bacteriana bloqueando a constituição do RNA-mensageiro

(BARRETO, 2006).

De acordo com Souza (2005, p. 93):

O mecanismo de ação da rifampicina e baseado durante a fase de crescimento da micobactéria unindo-se a RNA-polimerase, bloqueando assim, a síntese de RNA mensageiro que produz proteínas essenciais para a informação genética da bactéria, o DNA. O metabolito ativo da rifampicina e o desacetilrifampicina, transformado rapidamente e liberado na circulacao entero-hepatica, com vida media de aproximadamente 3 horas.

A subunidade β da RNA-polimerase compõe a localidade de ação da

rifampicina. Nos seres eucarióticos a droga não consegue estabelecer ligação com a

enzima desta maneira à síntese de ARN não se afeta (PETRI - JUNIOR, 2007;

CAETANO, 2008).

Em adultos a dose de 600mg é administração em jejum, chegando a uma

concentração plasmática de no máximo 8 a 10mcg/ml em duas a quatro horas,

permanecendo em concentrações elevadas por longo tempo (TAVARES, 1999).

A absorção da rifampicina é gastrointestinal e bem sucedida por via oral,

quando administrada longe das refeições, uma vez que se trata de um fármaco

lipossolúvel. Por este motivo, na hanseníase, indica-se a administração da droga

antes das refeições (CHAMBERS, 2003; NICHOLS, 2004; PETRI - JUNIOR, 2007;

CAETANO, 2008).

Logo após a absorção pelo trato intestinal o fármaco sofre ligeira eliminação

na bile, ocorrendo desacetilação progressiva do fármaco sendo que após 6 horas a

maioria do antibiótico presente na bile encontra-se desativado. A seguir sofre uma

recirculação entero-hepatica, sendo grande parte excretada nas fezes como

metabólito desatilado, e uma pequena parte eliminada pela urina. A distribuição da

rifampicina ocorre por todo organismo, e pode atingir elevadas concentrações no

fígado, rins, pulmão, ossos, músculos, lagrimas, suor, liquido pleural, tubo digestivo,

36

pele e no baço. Atravessa a barreira hematoencefalica e atinge concentrações no

líquor, inclusive com ação terapêutica (NICHOLS, 2004; PETRI JUNIOR, 2007;

CAETANO, 2008).


Na literatura são reportadas variadas interações, podendo, a RMF causar

diminuição dos níveis de prednisona, quinidina, cetoconazol, propanolol,

antipsicítuco, bensodiazepínico e da sulfa, além de diminuir a eficácia dos

anticoagulantes cumarínicos e dos contraceptivos orais (TAVARES, 1999;

MACHADO, 2004).

Segundo Reis Neto et al. (2011):

A rifampicina pode diminuir a meia-vida da dapsona por indução no metabolismo de enzimas hepáticas. Sulfonamidas e antimaláricos como a hidroxicloroquina podem piorar a hemólise causada pela dapsona e o uso concomitante com metotrexate também pode aumentar o risco de toxicidade hematológica. Recomenda-se não associar drogas que possam causar maior risco de hemólise ou discrasias sangüíneas.

Os contraceptivos associados com rifampicina podem ocasionar um aumento

no catabolismo dos estrogênios, levando a diminuição de sua meia-vida no

organismo e, consequentemente comprometendo sua eficácia (SANTOS et al.,

2006).

O ácido aminossalicilico pode interferir nos valores de absorção da

rifampicina, retardando-a ou alterando concentrações plasmáticas no organismo, por

esse motivo se esses fármacos forem usados concomitantemente, deve ser ter um

intervalo nas administrações de 8 a 12 horas (CHAMBERS, 2003; NICHOLS, 2004;

PETRI - JUNIOR, 2007; CAETANO, 2008).

37


Segundo Brasil (2009) os efeitos adversos da rifampicina são classificados

em quatro diferentes tipos: cutâneos, gastrointestinais, hepáticos, hematológicos.

Entretanto, a literatura cita efeitos adversos que podem envolver o sistema nervoso

central (SNC), afecções renais e uma síndrome caracterizada como pseudo-gripal

(NICHOLS, 2004).

Dentre os efeitos adversos mais importantes, os hepáticos têm destaque,

uma vez que mais de 20% dos pacientes que fazem uso do fármaco apresentam

problemas hepáticos evidenciados por elevação dos níveis séricos de transaminases

(TGO e TGP) e de bilirrubinas. A icterícia pode ocorrer em quadros transitórios ou

graves. A hepatotoxicidade proveniente dos quadros ictéricos graves é aparente nas

primeiras 12 semanas da terapêutica, sobretudo entre a terceira e sétima. São mais

evidentes se o paciente fizer uso de drogas hepatotóxicas. A suspensão da droga é

indicada quando o paciente apresentar sintomas severos (TAVARES, 1999;

MARGARIDO, RIVITTI, 2005).

Sintomas hematológicos com diferentes hemorragias têm sido relatados:

trombocitopenia levando a gengivorragia, sangramento na região uterina e, até

mesmo, quadros envolvendo purpura trombocitopenica (BRASIL, 2009).

Segundo Opromolla (1992, p. 1):

A anemia hemolítica aguda é uma ocorrência incomum e a insuficiência renal que também é pouco freqüente pode aparecer como consequência dela ou do choque. A insuficiência renal também pode se instalar sem nenhuma causa desencadeante. A lesão renal mais comumente relatada é a necrose tubular aguda, mas também já foram descritos casos de nefrite intersticial e necrose cortical.

A insuficiência renal por necrose tubular foi relatada, assim como casos de

proteinúria e cilindrúria. Papaiordanou et al. (1988) relataram caso de anuria em

paciente hansênico em tratamento com RFM no esquema de 12000 mg/mês. Após

três sessões de diálise peritoneal a paciente entrou em fase poliúrica da insuficiência

renal aguda e, em seguida, retornou a função renal normal.

A patogênese da lesão renal ainda não está totalmente esclarecida.

Anticorpos anti-RFM tem sido detectados em pacientes com terapia intermitente ou

38

descontínua, que desenvolvem insuficiência renal. Na literatura foi descartada a

possibilidade de a etiologia da insuficiência renal ser de responsabilidade da

hemólise que também pode ocorrer nestes pacientes (PAPAIORDANOU et

al.,1988).

No SNC destaca-se a perda da capacidade de concentração, confusão

mental, cefaléia, distúrbios visuais, fraqueza muscular ou astenia, ataxia e

entorpecimento generalizado (NICHOLS, 2004).

Opromolla (1992) explica que as reações cutâneas consistem, na maioria das

vezes, de rubor acompanhado de prurido na face e couro cabeludo, podendo ocorrer

vermelhidão e lacrimejamento dos olhos. Brasil (2009) acrescenta sintomas de

“rash” cutâneo e dermatite alérgica. Entre as reações gastrointestinais, podem ser

observadas anorexia, náuseas e dor abdominal leve e às vezes diarréia.

Como a droga tem capacidade de se concentrar em muitos órgãos e líquidos

corporais, existe possibilidade de uma gama de reações, como por exemplo, a

capacidade de conferir coloração laranja-vermelhada à urina, saliva, fezes, suor

lágrima e escarros. É sempre importante a unidade de saúde avisar ao paciente

desses efeitos para que não haja abandono do tratamento (NICHOLS, 2004; PETRI

JUNIOR, 2007; CAETANO, 2008).

Na literatura consta ainda a ocorrência da síndrome "gripal", que consiste de

ataques de febre, arrepios de frio, mal estar, cefaléia, tontura, mialgias e dores

ósseas. Aparece entre o 3° e 6° mês do uso da droga e/ou 2 horas após sua

administração. Episódios de dispnéia com ou sem choque podem ocorrer

isoladamente, mas muitas vezes estão associados à síndrome gripal (OPROMOLLA,

1992; ALCHORNE, 2007).

3.3 CLOFAZIMINA

3.3.1 DESCRIÇÃO

A clofazimina (CFZ) é um anti-hansênico que utilizado em conjunto com

outros medicamentos (dapsona e rifampicina) compõe a chamada poliquimioterapia

(PQT) com objetivo de prevenir o surgimento de resistência do micro-organismo.

39

A descrição química da CFZ é representada pela fórmula C27H22Cl2N4 e seu

nome químico é 3-(p-cloroanilino)-10-(p-clorofenil)-2,10-dihidro-2

isopropoliminofenazina (Figura 1), (NICHOLS, 2004).

Figura 7. Formula química da molécula de clofazimina. Fonte: adaptado de Nichols (2004).

A droga é considerada um corante em forma de pó iminofenazinico de cor

vermelha-escuro. É facilmente diluída em benzeno; menos solúvel em clorofórmio;

tem baixa solubilidade em acetato etílico; pouquíssimo solúvel em etanol e metanol

e, por fim, praticamente insolúvel em água (OPROMOLLA, 1997; BRASIL, 2001;

NICHOLS, 2004).

3.3.2 DESCOBERTA

Segundo Silva (2005) a descoberta da clofazimina deu-se em 1957 quando foi

sintetizada por Barry apenas como fenazina que mostrava sua eficácia em ações

contra o bacilo Koch in vitro, contudo sem o mesmo potencial in vivo.

Sua aplicação como droga anti-hasênica foi descoberta somente em 1962,

por meio de experiências de Browne e Hogerzeil com pacientes que sofriam desta

moléstia em sua forma clinica dimorfos e virchovianos. Os estudiosos observaram

ação bacteriológica e clínica. Logo a frente, em 1965, sua ação anti-inflamatória foi

também percebida nas reações hansênicas de eritema nodoso (MARGARIDO,

RIVITTI, 2005).

40


A CFZ é um medicamento apresentado apenas por via oral representado em

cápsula de 50 e 100 mg e sempre associado com outro medicamento para o

tratamento da hanseníase, devendo ser ingerido durante as refeições (CAETANO,

2008).


Margarido e Rivitti (2005) explicam que antigamente a CFZ foi usada para o

tratamento da tuberculose, mas sem sucesso, assim seus estudos foram

aprimorados descobrindo novas funções para esse medicamento.

A CFZ é também usada em combinação com outras drogas para infecções

causadas por Mycobacterium avium (intracelular) em pacientes com AIDS e

tratamento para ulcera Burili, doença crônica da pele produzida por Mycobacterium

ulcerans (NICHOLS, 2004; PETRI - JUNIOR, 2007).

Os autores acima citados explicam também que atualmente a CFZ é um

medicamento utilizado para o tratamento de hanseníase multibacilar encontradas

nas formas dimorfa e vichorvianas.


A clofazimina tem características lipofílicas, que por sua vez tende a se

depositar em tecidos gordurosos e células do sistema retículo endotelial. Segundo

Nichols (2004) quem realiza o transporte dos cristais por todo o corpo são os

macrófagos. Estes cristais podem ser encontrados na pele, fígado, bile, gordura

subcutânea, baço, intestino delgado, vesícula biliar, pele, músculo, osso, na barreira

placentária distribuindo-se também no leite materno.

A absorção da CFZ, após a administração por via oral é variante dependendo

da presença de alimento no trato gastrointestinal. Segundo Opramolla (1997) 70%

do medicamento é absorvido, já outros autores discutem sobre uma menor

proporção, variando entre 45-62%.

41

Os pacientes que fazem o uso de CFZ na dosagem 100 mg e 300 mg/dia

apresentam concentração sérica plasmática de 0,7g/ml a 1,0g/ml. Sua meia – vida

necessária no tratamento da hanseníase é obtida após doses repetidas, sendo

liberada lentamente entre 60 á 70 dias. O fármaco apresenta liberação metabólica

mínima pela urina e de grande parte pelas fezes (PETRI - JUNIOR, 2007).

CFZ apresenta um mecanismo de ação não muito bem determinado,

apresentando divergências. Possui ação bacteriostática ou como descrita nos livros

e artigos: “É um corante fracamente bactericida”, concluindo assim que a ação

bacteriostática é a que faz parte do seu mecanismo de ação exercendo um efeito

lento no agente etiológico (PRADO, RAMOS, VALLE, 2007).

Por outro lado Nichols (2004) afirma que a ação do medicamento fica

evidente depois de 50 dias e sua ação é bactericida. Estudos mostram que a droga

apenas inibe o crescimento da micobactéria ao ligar-se ao seu DNA (OPROMOLLA,

1997; ARACAJU, 2003; SOMARAJU, 2005).


A literatura não apresenta contra-indicações especificas. No entanto, pode-se

evitar o uso da CFZ em pacientes sensíveis ao medicamento; durante o aleitamento

materno; os pacientes que apresentam uma disfunção hepática, pois o risco de uma

intoxicação é maior uma vez que o fígado tem a redução de sua função de

metabolizar. Pacientes com disfunção gastrointestinal tais como: diarréia e dor

abdominal devem tomar o medicamento com mais cautela para evitar o

agravamento dos sintomas (SOARES, 2007; CAETANO, 2008).


Os efeitos adversos da CFZ encontrados nesta revisão são diversos; existem

aqueles que afetam os pacientes levando a sintomas leves. Foi observado, no

entanto, reações mais severas que dizem respeito tanto a manifestações

fisiopatológicas quanto psicológicas. Na maioria das vezes são usualmente

reversíveis quando o tratamento é cessado.

42

Quando comparado a outros medicamentos da PQT os efeito mais evidentes

referem-se à tonalidade avermelhada da pele causada pela sedimentação da droga

no órgão. Margarido e Rivitti (2005) denominam esse processo como

hiperpigmentacão progressiva da coloração da pele, podendo variar entre o

vermelho púrpuro escuro ao cinza azulado. Esta reação, que pode causar

desconforto ao paciente desaparece cerca de um ano após sua suspensão.

Na tese de doutorado de Pinto Neto (2004, p.130) encontram-se relatos de

comunicantes (pessoas que convivem com os pacientes doentes de hanseníase):

... ai no comecinho, ele começou a tomar o remédio e deu um tipo de reação nele com o medicamento. Ela (as manchas) começa a ficar vermelha e depois começa inchar, ela fica inchada, a pessoa fica escura, vai ficando escura e tem que cuidar, ne? (entr. n° 2) ...ele não pode ficar muito tempo no sol, ele é bem claro, sabe, ele é claro, depois que foi medicado, mudou bem a cor ne? mas os outros pergunta para ele como o senhor esta moreno, e ele fala assim é porque eu tomo sol, mas ele ficou com a pele bem, bem queimada, ne? (entr. n° 8)

Pinto Neto (2004) relata que a alteração na coloração da pele pode ser vista

como um marcador social, pois quando o paciente é questionado sobre essa

pigmentação, suas explicações podem revelar seu estado patológico, fato que

muitas vezes pode ser visto com estigma e preconceito pela sociedade e até mesmo

pelo próprio paciente. Quadros de depressão podem ainda ocorrer em decorrência

da hiperpigmentação da pele (LACY et al., 2009).

A pele pode ser ainda afetada por prurido, rash (erupções cutâneas),

fotossensibilidade (sensibilidade à luz) e a ictiose, ressecamento da pele que, de

forma vulgar, pode ser comparado com escamas de peixe, podendo ser minimizada

pela aplicação de óleo vegetal e cremes hidratantes (GALLO, NERY, GARCIA,

1995).

Em pesquisa realizada no Centro de Saúde da Universidade Federal de

Uberlândia, que consistia da análise de prontuários de 187 pacientes tratados com a

PQT, no período de janeiro 1995 a maio de 2000, contatou-se que dentre os efeitos

adversos mais frequentes a ictiose representava 69,2% dos casos (GOULART et al.,

2002).

Além dos efeitos citados, os pacientes estão sujeitos a intensas cólicas

abdominais ou estomacais, obstrução intestinal, hemorragia gastrointestinal, enterite

43

eosinofílica, diarréia, náuseas e vômitos decorrentes do retardo do transito intestinal

devido ao acúmulo dos cristais da droga nas vísceras. Nos casos severos a ingestão

da droga deverá ser interrompida e, logo após a melhora, reiniciar o tratamento

(CHAMBERS, 2003; PRADO, RAMOS, VALLE, 2007).

Soares (2007) relatou também algumas afecções oculares como a ardência

nos olhos, pigmentação amarelada da córnea e visão diminuída. O sistema nervoso

apresenta alterações que podem resultar em tontura, astenia, sonolência, neuralgia,

cefaléia alterações no paladar. Com menor frequência foram relatados o

tromboembolismo, dor óssea, linfodenopatia e dor vascular (SOMARAJU, 2005;

PETRI - JUNIOR, 2007).

44

4. CONSIDERAÇÕES FINAIS

A poliquimioterapia começou a ser implementada no Brasil em 1986 e, em

1991, foi adotada oficialmente pelo Ministério da Saúde (MS), sendo o tratamento

poliquimioterápico recomendado para todos os casos de hanseníase (GOULART et

al., 2002).

Essa multiterapia apresenta como vantagem, evitar a resistência

medicamentosa; reduzir a duração e os custos do tratamento; aumentar a adesão do

paciente; aumentar a motivação das equipes de saúde, o contato com os pacientes,

a prevenção de incapacidade e o controle epidemiológico (OPROMOLLA, 1997).

Embora sua eficácia seja largamente comprovada, sua administração chegou

a ser questionada pelos diferentes centros de saúde espalhados pelo país, em

função dos muitos casos de efeitos adversos existentes que vieram com a aplicação

em larga escala (GALLO, NERY, GARCIA, 1995; GOULART et al., 2002).

A DDS encontra-se no centro de toda terapêutica anti-hansênica e age

através da competição com o PABA, diminuindo ou bloqueando a síntese do ácido

fólico bacteriano (GOULART et al., 2002). Vários efeitos adversos são atribuídos a

esta, entre os quais: gastrite, cefaléia, fotodermatite, metaemoglobinemia, anemia

hemolítica, agranulocitose, hepatite, síndrome da sulfona, neuropatia periférica e

síndrome nefrótica (GOULART et al., 2002).

A rifamicina B deriva a RFM, considerado um semi-sintético com a ação

inibidora da síntese protéica bacteriana por combinar-se com a RNA polimerase.

Seus efeitos adversos incluem: hepatotoxicidade, trombocitopenia, psicose,

síndrome pseudo-gripal, choque, dispnéia, anemia hemolítica e insuficiência renal

que pode ocorrer raramente (GOULART, 2002).

A CFZ é um derivado iminofenazínico e seu mecanismo de ação é ignorado,

acreditando-se na possibilidade de que interfira diretamente com o DNA bacteriano

(GOULART et al., 2002). Os efeitos adversos primordiais desta droga são a

hiperpigmentação cutânea, a ictiose e a síndrome do intestino delgado (SOUZA,

1997).

A dimensão de abandono de tratamento devido aos efeitos adversos as

drogas da PQT não são conhecidas. Goulart et al. (2002) conta que o Centro de

Saúde Escola da Universidade Federal de Uberlândia, em levantamento realizado

45

no ano de 2001, relatou abandono de 3 pacientes (12,5%) dentre os 25

acompanhados.

Os dados e descrições de efeitos adversos do tratamento da hanseníase no

Brasil são carentes, mesmo o país tendo um exemplar sistema de notificação de

agravos. Assim as informações dessa ordem ficam sob a responsabilidade dos

pesquisadores dedicados à esta área, que não constituem um grande contingente,

Goulart, Lopes e Massuda (1991), Brasil et al. (1996), Opromolla (1997) e, mais

recentemente, Goulart et al. (2002) são nomes que merecem destaque.

Mais pesquisas envolvendo os aspectos farmacológicos das drogas anti-

lepróticas são necessárias com caráter de urgência; o interesse para com a

hanseníase deve iniciar nas escolas de ensino superior, alastrar-se pelos

laboratórios de ensino e/ou pesquisa, fazendo com que surjam, assim, novos

profissionais dedicados a tratar de uma doença que tem impacto tão importante no

Brasil. O farmacêutico, nesse sentido, apresenta papel fundamental como integrante

das equipes de saúde, podendo orientar os pacientes sobre os efeitos adversos das

drogas e, assim, contribuindo para diminuição do abandono do tratamento.

46

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farmacoterapia da hanseníase uma revisão da literatura

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