myrbetric(mirabegrona) o primeiro e único beta3 agonista...

Myrbetric (Mirabegrona)O primeiro e único beta3 agonista para o

tratamento da Bexiga Hiperativa: Uma nova classe terapêutica.

Dr. Cristiano M. Gomes

Professor Livre Docente de Urologia FMUSP

Setor de Disfunções Miccionais HCFMUSP

Como tratamos a BH em 2016?

Todos os antimuscarínicos são mais efetivos que placeboTodos os antimuscarínicos são mais efetivos que placebo

Antimuscarínicos foram bem estudados empacientes com BH

Chapple CR, et al. Eur Urol 2008; 54: 543–562

Painel de Drogas Antimuscarínicas

Antimuscarínicos Nível Grau

Solifenacina 1 A

Tolterodina 1 A

Oxibutinina 1 A

Darifenacina 1 A

Persistência no tratamento com antimuscarínicos no seguimento de 12 meses

Wagg A et al. BJU Int. 2012;110(11):1767-1774.

• Dados extraídos de prontuários de >1,200,000 sendo que 4833 tinham diagnóstico de bexiga hiperativa

• Após 12 meses <35% persistiam no tratamento

A principal causa de descontinuação dos antimuscarínicos é porque eles não funcionam como esperado

Adaptado de Benner JS, et al. BJU Int 2010;105(9):1276-82.

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5

Orientação de familiar/amigo

Não gosta de tomar nenhuma medicação

A decisão do médico não foi acertada

Voltou à medicação prévia

Não gosta de tomar medicação por tanto tempo

Alteração no seguro-saúde

Outra condição/medicação

Remissão/cura dos sintomas vesicais

Custo/proporção de reembolso

Conseguiu se controlar sem medicação

O clínico/farmacêutico orientou a parar

Efeitos colaterais

Mudança para outra medicação

Não funcionou como esperado

Probabilidade relativaN = 5.392

1. Chapple CR, et a. l2002 Urology 60(Suppl 5A):82–9.

2. Chapple CR, et al. 2008 Eur Urol 54:543–62.

3. Andersson KE, et al. Pharmacological treatment of urinary incontinence.

3rd International Consultation on Incontinence. Monaco, June 26–29, 2004.

Cardiovascular:

taquicardia1,3

Visão embaçada2,3

Constipação1–3

Tontura2

Sonolência2

Problemas de memória2

Piora cognitiva2

Boca seca1,2

Problemas

miccionais2,3

Pbo Antimusc

Boca seca leve-moderada 8.5 29.3

Boca seca severa 2.7 13.1

Constipação 3.9 7.7

Visão embaçada 2.6 3.8

Sonolência 1.9 3.1

Fadiga 0.6 1.6

Retenção urinária 0.2 1.1

Efeitos sistêmicos de agentes antimuscarínicos

É possível atingir o equilíbrio ideal?

EficáciaAlívio dos

sintomas de BH

TolerabilidadeMínimos efeitos

colaterais

Adesão/Persistência

Maximizar a duraçãodo tratamento

EquilíbrioIdeal

Bexiga hiperativa: O que falta?

Caso 1

• Mulher de 59 anos, incomodada por sintomas do trato urinário

– Urgência, vários episódios/dia

– Aumento da frequência miccional

– Nocturia 2x

– Raros episódios de incontinência urinária aos esforços

– Bom jato, sensação de esvaziamento completo

– Não usa absorventes/forros; nega infecções do trato urinário

– Nega tratamentos prévios

• Antecedentes clínicos

– Hipotireoidismo (levotiroxina)

– Obstétricos: 2 gestações, 2 cesáreas

Caso 1

• Dificuldade para dirigir na hora do trânsito

• Adaptações na vida social

• “Mapeamento dos banheiros”

• Evita tomar líquidos quando sai de casa

• Diário miccional:

• Frequência 11x/24 hs; nocturia 1-2 (sem poliuria)

• Volume máximo = 210 mL; usual= 130 mL;

• 24 horas= 1300-1400 mL

Caso 1

• Exame físico:

• IMC= 25

• Pélvico: leve vaginite atrófica; mobilidade uretral normal, sem

perdas urinárias aos esforços; sem prolapso

• Sensibilidade perineal normal

• Boa contração do assoalho pélvico

� Mais exames?

� Questionarios?

Caso 1

Total: 28

Caso 1

�Urina l: normal

�Ultra-som: Rins e bexiga normais

�Resíduo pós-miccional= 10 mL

1. Restrição de líquidos/ tratamento comportamental

2. Antimuscarínicos

3. Beta-3 agonista (mirabegrona 50 mg/dia)

4. Fisioterapia

5. Urodinâmica

Qual é o seu próximo passo?

Questão para a audiência

�Você prescreveria Anticolinérgico?

S/N ?

Caso 1

• Tratamento comportamental + solifenacina

(5 mg/dia)

• Após 6 semanas: OAB-8= 24

• “Quase nenhuma melhora”

• “Ainda corro toda hora para o banheiro”

• Um pouco de boca seca

• Disse que “não quer” fazer fisioterapia

1. Aumentar solifenacina para 10 mg/dia

2. Mudar o agente antimuscarínico


4. Combinar antimuscarínico + mirabegrona 50 mg/dia

5. Urodinâmica


Questão para a audiência

�Você indicaria urodinâmica?

S/N ?

Caso 1

�Mirabegrona 50 mg/dia

�Após 30 dias:

• OAB-8= 10

• Nocturia 1x

• Episódios ocasionais de urgência

• “Muito satisfeita”

Como funciona o Myrbetric®

A estimulação simpática via α1-ARs leva à contração do esfíncter interno2

A noradrenalina liga-se aos β3–ARs no músculo detrusor, promovendo o seu

relaxamento1

Os β3-ARs regulam o armazenamento de urinaao causarem o relaxamento do detrusor

Noradrenalina

β3-AR

Noradrenalina

α1-AR

Acetilcolina

Receptores muscarínicos

Armazenamento EsvaziamentoA estimulação parassimpática é

mediada pela ligação da acetilcolina

aos receptores muscarínicos, levando

à contração do detrusor1

Modo de ação do Myrbetric®

Adaptado de Chu FM, Dmochowski R. Am J Med 2006;119(3 Suppl 1):3–8.

Vias nervosasdo controle vesical normal

Modo de açãodos tratamentos para a BH

PARASSIMPÁTICO(controle colinérgico)

SIMPÁTICO(controle adrenérgico)

PARASSIMPÁTICO(controle colinérgico)

SIMPÁTICO(controle adrenérgico)

acetilcolina

ativa oreceptor

muscarínico M3

ativa o receptor

adrenérgico β3

noradrenalina

Bexiga

músculo

detrusor

contração relaxamento

Bexiga

inibe contrações involuntárias

aumenta o relaxamento

bloqueiamo receptor

músculo

detrusor

ativa o receptor

Agonista do β3-AR(Mirabegrona)

Esvaziamento Armazenamento

Retardaa micção

↑ capacidadede armazenamento+ ↑ intervalo entre

as micções

Myrbetric® é o primeiro agonista potente e seletivo do β3-AR

� Em modelos de BH com animais, Myrbetric® (mirabegrona) aumentou o armazenamento urinário ao estimular os β3-ARs na bexiga1,2

� Aumento do volume eliminado por micção e redução da frequência de contrações sem micção, sem afetar a pressão miccional ou o volume residual1

� Redução da frequência de micções2

(R)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4-{2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil}acetanilida

1. Takasu T, et al. J Pharmacol Exp Ther 2007;321(2):642–7.2. Someya A, et al. Eur Urol Suppl 2010;9:111.

Farmacologia do Myrbetric®: atividade agonista

� A mirabegrona é um agonista total dos β3-ARs em animais, com

baixa atividade intrínseca nos receptores β1 e β2

Humanosβ1 β2 β3

EC50 (nmol/l) AI EC50 (nmol/L) AI EC50 (nmol/l) AI

Mirabegrona – 0,1 – 0,2 1,5 [0,89 a 3,2] 0,8

Isoproterenol 34 [23 a 50] 1,0 21 [10 a 42] 1,0 49 [39 a 61] 1,0

EC50 (concentração que induz 50% da resposta máxima pelo isoproterenol) expressa na forma de média (intervalo de confiança de 50%). Valor de AI (atividade intrínseca) em relação à máxima resposta do agonista total isoproterenol.

AR = adrenorreceptor, NA/DA = noradrenalina/dopamina

Advisory Committee Briefing Document Mirabegron (YM178). Abril de 2012. Disponível em: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/ CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ReproductiveHealthDrugsAdvisoryCommittee/UCM298285.pdf. Acessado em novembro de 2012.

1. Yamaguchi O. 2002 Urology 59(5 Suppl 1): 25–9 2. Krief et al. 1993 J Clin Invest 91:344-9 3. Daly and McGrath 2011 Trends Pharmacol Sci 32(4): 219-226

Cérebro: β1 • β2 • β3

Vasos sanguíneos: β2

Pulmões: β2

Rins: β1 • β2

Pâncreas: β2

TGI: β2 • β3

Útero: β2 • β3

Músculo esquelético: β2

Adiposo: β1 • β3

Coração: β1 • β2

Fígado: β2

Vesícula biliar: β3

97% do total de receptores β

na bexiga são β3-AR

Expressão tecidual dos receptores Beta em humanos

A ativação do β3-AR pela mirabegronarelaxa o detrusor evando a aumento da capacidade vesical e do intervalo entre as micções1,4

Myrbetric® promove o armazenamento da urina por meio de um potente e seletivo agonismo do β3-AR

Noradrenalina

β3-AR

Acetilcolina

Receptores muscarínicos

A mirabegrona não afeta o esvaziamento (mediado pela acetilcolina): pode

reduzir o risco de retenção urinária aguda,

comparada aosantimuscarínicos1,2,5

Myrbetric®

Armazenamento Esvaziamento

Myrbetric®: indicação e administração

� Dose recomendada: 50 mg uma vez ao dia, com ou sem alimentos.

� A dose de 25 mg é reservada a populações especiais.

� Ajustes de dose para 25 mg são necessários para pacientes com insuficiência renal grave ou com insuficiência hepática moderada.

Indicação

� Tratamento sintomático da urgência miccional, do aumento dafrequência de micções e/ou da incontinência de urgência que podem ocorrer em pacientes adultos com síndrome da BH

� Contraindicação: hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus excipientes.

Sumário das Características do Produto Myrbetric™. 1. MYRBETRIC: mirabegrona. Astellas Farma Brasil. Bula do medicamento destinada ao profissional de saúde. Disponível em: <http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/index.asp>.

Myrbetric® (mirabegrona) Programa de estudos clínicos de fase 3

Programa de estudos clínicos de Myrbetric®

Europa, EUA, Canadá e AustráliaEuropa, EUA, Canadá e Austrália

Estudos de fase 2• Prova de conceito (008; BLOSSOM)• Definição de dose (044; DRAGON)• Urodinâmica (060)

Estudos de fase 2• Prova de conceito (008; BLOSSOM)• Definição de dose (044; DRAGON)• Urodinâmica (060)

Estudos de fase 3• Eficácia e segurança em 12 sem. (046)• Eficácia e segurança em 12 sem. (047)• Eficácia e segurança em 12 sem. (074)• Segurança em longo prazo 52 sem. (049)

Estudos de fase 3• Eficácia e segurança em 12 sem. (046)• Eficácia e segurança em 12 sem. (047)• Eficácia e segurança em 12 sem. (074)• Segurança em longo prazo 52 sem. (049)

Japão Japão

Todos os estudos• Definição de dose (045)• Eficácia e segurança em 12 sem. (048)• Estudo de longo prazo 52 sem. (051)

Todos os estudos• Definição de dose (045)• Eficácia e segurança em 12 sem. (048)• Estudo de longo prazo 52 sem. (051)

Exposição ao Myrbetric®:Sumário da experiência clínica

41 estudos clínicoscom 10.552 participantes

41 estudos clínicoscom 10.552 participantes

Pacientes com BH em fase 2/3:8.433 pacientes*, dos quais5.648 receberam mirabegrona

Pacientes com BH em fase 2/3:8.433 pacientes*, dos quais5.648 receberam mirabegrona

29 estudos de fase 1:1.800 voluntários, dos quais1.462 receberam mirabegrona

29 estudos de fase 1:1.800 voluntários, dos quais1.462 receberam mirabegrona

12 estudos de fase 2/3:8.752 pacientes

(BH, LUTS), dos quais5.863 receberam mirabegrona

12 estudos de fase 2/3:8.752 pacientes

(BH, LUTS), dos quais5.863 receberam mirabegrona

*622 pacientes com BH receberam mirabegrona por ≥1 ano

Desenho na Fase 3Estudos 046, 047 e 074

1. Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95. 2. Nitti V, et al. J Urol 2013;189(4):1388-1395.3. Herschorn S, et al. Urology. 2013;82(2):313-320.

Triagem

Ran

dom

ização

Final d

o tratamento

Final d

o estu

do

Etapa depreparaçãocom placebo

Tratamento duplo-cego Seguimento

Mirabegrona 50 mg (n = 493)Mirabegrona 50 mg (n = 493)

Mirabegrona 100 mg (n = 496)*Mirabegrona 100 mg (n = 496)*

Tolterodina ER 4 mg (n = 495)Tolterodina ER 4 mg (n = 495)

Placebo (n = 494)Placebo (n = 494)







2 SEMANAS 12 SEMANAS 2–4 SEMANAS*

*A duração do seguimento foi de 2 semanas no estudo 074 e 30 dias nos estudos 046 e 047

Estudo 046 (Europa e Austrália)1

Estudo 047 (EUA e Canadá)2

Estudo 074 (Europa/EUA e Canadá)3

*Mirabegrona 100 mg não é uma dose aprovada

Desfecho primário e principais desfechos secundários: Fase 3 (Europa, Austrália, EUA e Canadá)

� Desfechos coprimários de eficácia

� Alteração, entre o início do estudo e a visita final (final do tratamento), do número médio de� Episódios de incontinência/24h*

� Micções/24h*

Principais desfechos secundários de eficácia

� Alteração entre a avaliação inicial e da visita final (final do tratamento), do volume médio eliminado por micção

� Alteração entre o valor inicial e após 4 semanas no nº médio de

� Episódios de incontinência/24h*

� Micções/24h*

*Baseado em diários de 3 dias.

1. Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95. 2. Nitti V, et al. J Urol 2013;189(4):1388-1395.3.Herschorn S, et al. Urology. 2013;82(2);313-320

Outros desfechos secundários – estudos de fase 31-3

(Europa, Austrália, EUA e Canadá)

Desfechos Relacionados à Saúde

� Alteração em relação ao valor inicial:

� Número médio de fraldas usadas/24h

� Escores de incômodo de sintomas e qualidade de vida relacionada à saúde, avaliados pelo questionário OAB-q

� Escores nas escalas EQ-5D, WPAI, PPBC e TS-VAS

OAB-q = questionário de bexiga hiperativa; EQ-5D = questionário EuroQol-5D; WPAI = Índice de Produtividade no Trabalho e Atividade; PPIUS = Escala de Intensidade da Urgência na Percepção do Paciente; PPBC = Condição da Bexiga na Percepção do Paciente; TS-VAS = Escala Analógica Visual de Satisfação com o Tratamento.

1. Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95. 2. Nitti V, et al. J Urol 2013;189(4):1388-1395.3. Herschorn S, et al. Urology. 2013;82(2):313-320

Outros Desfechos Secundáriosde Eficácia

� Alteração média em relação ao valor inicial:

� Número de episódios de incontinência de urgência/24h

� Número de episódios de urgência (PPIUS graus 3 e/ou 4)/24h

� Nível de urgência

� Número de episódios de noctúria/24h

Resultados de eficácia e segurança

36

Dados demográficos e características iniciaisPacientes dos estudos de fase 3 046, 047 e 074 (SAF)

Estudo 0461

(n = 1.978)Estudo 0472

(n = 1.328)Estudo 0743,4

(n = 1.305)

Sexo [n (%)]Masculino 549 (28,0%) 341 (25,7%) 408 (31,2%)Feminino 1429 (72,0%) 987 (74,3%) 897 (68,7%)Idade (anos)Média (DP) 59,1 (12,57) 60,1 (13,57) 59,0 (12,97)Grupo etário 1 (anos) [n (%)]≥ 65 734 (37,1%) 528 (39,8%) 482 (36,9%)Grupo etário 2 (anos) [n (%)]≥ 75 173 (8,7%) 201 (15,1%) 124 (9,9%)Raça [n (%)]Brancos 1960 (99,1%) 1167 (87,9%) 1183 (90,7%)Negros ou afro-americanos 7 (0,4%) 116 (8,7%) 100 (7,7%)Asiáticos 6 (0,3%) 26 (2,0%) 17 (1,3%)Outros 5 (0,3%) 19 (1,4%) 5 (0,4%)IMC (kg/m2)Média (DP) 27,8 (4,93) 30,2 (7,01) 29,5 (6,45)

1. Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95. 2. Nitti V, et al. J Urol 2013;189(4):1388-1395.3.Herschorn S, et al. Urology. 2013;82(2);313-320. 4. Astellas Pharma Europe Ltd. Data on file (MIR/13/0003/EU).

População da análise de segurança (SAF): todos os pacientes randomizados que tomaram ≥ 1 dose do tratamento duplo-cego do estudo.

Estudo 0461

(n = 1.906)Estudo 0472

(n = 1.270)Estudo 0743,4

(n = 1.251)

Tipo de BH [n (%)]

Incontinência de urgência 756 (39,7%) 377 (29,7%) 437 (34,9%)

Mista 431 (22,6%) 487 (38,3%) 409 (32,7%)

Frequência (micções frequentes) 719 (37,7%) 406 (32,0%) 405 (32,6%)

Cirurgia prévia para BH [n (%)] 100 (5,2%) 148 (11,7%) 108 (8,6%)

Tratamento farmacológico prévio para BH [n (%)] 946 (49,6) 714 (56,2%) 642 (51,3%)

Motivo para descontinuação de tratamento prévio para BH [n (%)]

Efeito insuficiente 633 (66,9%) 464 (65,0%) 433 (67,4%)

Baixa tolerabilidade 253 (26,7%) 158 (22,1%) 164 (25,6%)

Número de episódios de incontinência/24h

FAS-I n = 1.165 n = 933 n = 773

Média 2,75 2,8 2,53

Número de micções/24h

Média (DP) 11,60 (2,902) 11,7 (3,4) 11,61 (3,075)

Volume eliminado por micção

Média (ml) 158,6 157,0 162,8

Histórico de BH e características iniciais: Estudos de fase 3 046, 047 e 074 (FAS)

38

População total para análise (FAS): todos os pacientes randomizados que tomaram ≥ 1 dose do tratamento duplo-cego do estudo, dos quais havia uma medida miccional registrada no diário inicial e ≥ 1 visita pós-inicial com medida miccional. FAS-I = FAS com incontinência.

1. Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95. 2. Nitti V, et al. J Urol 2013;189(4):1388-1395.3.Herschorn S, et al. Urology. 2013;82(2):313-320. Epub 4. Astellas Pharma Europe Ltd. Data on file (MIR/12/0008/EU).

Desfechos coprimários: 046 Melhora significativa na frequência de micções

Adaptado de Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95.

FAS = População total para análise. FAS-I = FAS com incontinência.*Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes.

Número de micçõesem 24 horas (FAS)

-1,34

-1,93

-1,59

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

Alteração média

no nº de micções/24 h

em relação ao valor inicial

Mirabegrona TolterodinaPlacebo 50 mg ER 4 mg

Valor inicial (n = 480) (n = 473) (n = 475)11,71 11,65 11,55

NS

*

Desfechos coprimários: 046 Melhora significativa nos episódios de incontinência


Número de episódios de incontinênciaem 24 horas (FAS-I)

PlaceboMirabegrona

50 mg

NENHUM episódio na visita final 40,5% 45,1%

Redução ≥ 50% (x valor inicial) 60,1% 72,0%*


-1,17

-1,57

-1,27

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

Alteração média no nº de

episódios de incontinência/24 h


Mirabegrona TolterodinaPlacebo 50 mg ER 4 mg


NS

*

Desfechos coprimários: 047 Melhora significativa nos episódios de incontinência e micções

1. Adaptado de Nitti V, et al. J Urol 2013;189(4):1388-1395 2. Sumário das Características do Produto Myrbetric™. Disponível em: http://www.ema.europa.eu/ema/ Acessado em fevereiro de 2013.




-1,13

-1,47

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0




MirabegronaPlacebo 50 mg

Valor inicial (n = 325) (n = 312)3,03 2,77

*

-1,05

-1,66-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

Alteração média



MirabegronaPlacebo 50 mg

Valor inicial (n = 433) (n = 425)11,51 11,80

*

Desfechos coprimários: 074 Melhora significativa nos episódios de incontinência e micções

Adaptado de Herschorn S, et al. Urology. 2013;82(2):313-320.


-0,96

-1,36 -1,38

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0




Mirabegrona Mirabegrona

Placebo 25 mg 50 mgValor inicial (n = 262) (n = 254) (n = 257)

2,43 2,65 2,51

-1,18

-1,65 -1,60

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

Alteração média



Mirabegrona MirabegronaPlacebo 25 mg 50 mg



*

*


*

*

Desfechos coprimários: 046Alteração média nos episódios de incontinência por visita


-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0Inicial Semana 4 Semana 8 Semana 12

Placebo(n = 291)

Mirabegrona 50 mg(n = 293)

Tolterodina ER 4 mg(n = 299)

Alteração media no número médio de

episódios de incontinência/24 h,

em relação aos valores iniciais

**

*

NS

* NS

FAS = População total para análise. NS = sem melhora estatisticamente significativa, em relação ao placebo.

*Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes.

Desfechos coprimários: 046Alteração média na frequência de micções por visita

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0Inicial Semana 4 Semana 8 Semana 12

Placebo(n = 480)



Alte

raçã

o m

ed

ia n

o n

úm

ero

mé

dio

de

m

icçõ

es/2

4 h

, e

m r

ela

çã

o a

os v

alo

res in

icia

is

**

*

NS

*NS


FAS = População total para análise. NS = sem melhora estatisticamente significativa, em relação ao placebo.


Principais desfechos secundários de eficácia: 046 Melhoras significativas do volume eliminado por micção

1. Adaptado de Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95. 2. Sumário das Características do Produto Myrbetric®.

12,3

24,2 25

0,0

10,0

20,0

30,0

Alteração média no volume eliminado

por micção (m

l) entre o início do

estudo e a visita final

Inicial 156,7 161,1 158,6Placebo Mirabegrona 50 mg Tolterodina ER 4 mg(n = 480) (n = 472) (n = 475)

FAS = População total para análise. *Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes.†Significativamente superior em comparação sem placebo, nível α = 0,05 com múltiplos ajustes.

* *

-1,11

-1,46

-1,18

-1,6

-1,4

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

Sumário das Características do Produto Myrbetric™. Disponível em: http://www.ema.europa.eu/ema/ Acessado em fevereiro de 2013.

Alteração média no número médio de

episódios de incontinência em 24 h,

em relação aos valores iniciais

Placebo Mirabegrona 50 mg Tolterodina ER 4 mg(n = 283) (n = 286) (n = 289)

Valor inicial 2,43 2,52 2,37

*p = 0,003 p = NS

FAS-I = População de pacientes com incontinência. NS = sem melhora estatisticamente significativa, em relação ao placebo.


Principais desfechos secundários de eficácia: 046Melhoras significativas nos episódios de incontinência de urgência

Melhoras da Qualidade de Vida (QV)

-25

-20

-15

-10

-5

0Inicial Semana 4 Semana 8 Semana 12 Visita final

Placebo(n = 475)



A mirabegrona melhorou significativamente o incômodo dos sintomas (OAB-q) em cada visita: 046

Alte

raçã

o m

ed

ia n

o in

côm

od

o d

os s

into

mas,

en

tre

a a

va

liação

inic

ial e

a v

isita

fin

al

*

*

1. Adaptado de Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95.

FAS = População total para análise. OAB-q = Questionário de Bexiga Hiperativa.


** *

** *

Melhora

0

5

10

15

20

Inicial Semana 4 Semana 8 Semana 12 Visita final

Placebo(n = 475)



A mirabegrona melhorou significativamente os escores totais de QVRS na visita final: 046

Alte

raçã

o m

ed

ia n

o e

sco

re d

e Q

VR

S,

en

tre

a a

va

liação

inic

ial e

a v

isita

fin

al

Astellas Pharma

Os dados indicam as médias dos mínimos quadrados ajustados em relação ao valor inicial, ao gênero e à região geográfica;; QVRS = qualidade de vida relacionada à saúde; OAB-q = Questionário de Bexiga Hiperativa; FAS = população total para análise.*Melhora estatisticamente significativa x placebo, nível α = 0,05. †Significativamente superior ao placebo, nível α = 0,05.

* *

Melhora

Eventos adversos surgidos no tratamento comuns (≥ 2% em pelo menos um dos grupos): 046

Eventos adversos, n (%)Placebo (n = 494)

Tolterodina ER 4 mg (n = 495)

Mirabegrona 50 mg (n = 493)

Hipertensão 38 (7,7) 40 (8,1) 29 (5,9)

Cefaleia 14 (2,8) 18 (3,6) 18 (3,7)

Boca seca 13 (2,6) 50 (10,1) 14 (2,8)

Nasofaringite 8 (1,6) 14 (2,8) 14 (2,8)

Gripe 8 (1,6) 7 (1,4) 11 (2,2)

Infecção do trato urinário 7 (1,4) 10 (2,0) 7 (1,4)

Constipação 7 (1,4) 10 (2,0) 8 (1,6)

Os dados referem-se à população de segurança. Os eventos adversos, definidos de acordo com o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA, versão 9.1), foram reportados depois da primeira dose e não mais de 30 dias após a última dose de tratamento duplo-cego do estudo. Pacientes com um ou mais eventos adversos dentro de um termo do MedDRA foram contados apenas uma vez naquele termo.

Dados de mirabegrona 100 mg não apresentados.

Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):283–95.

Análise Agrupada Pré-Especificada (Estudos de Fase 3)

FAS = População total para análise. FAS-I = população FAS com incontinência.ISE = Sumário Integrado de Efetividade.

1. Adaptado de Nitti V, et al. Poster presented at the 37th Annual Meeting of IUGA, September 2012, Brisbane, Australia. Poster 34.

Análise pré-especificada por tratamento prévio para BHDados agrupados do ISE (046/047/074): episódios de incontinência

-0,92

-1,35-1,49 -1,50

-2,20

-2,00

-1,80

-1,60

-1,40

-1,20

-1,00

-0,80

-0,60

-0,40

-0,20

0,00

Placebo Mirabegrona 50 mg

Com medicação prévia para BH Sem medicação prévia para BH

n = 518 n = 506 n = 360 n = 356

-0,57(IC? -0,81 a -0,33)

-0,15(IC: -0,44 a 0,14)

Valor inicial 2,93 2,98 2,44 2,33

Alteraçã

o media nos episód

ios

de inco

ntinência em 24 h,

entre o início do estudo e a visita final

FAS = População total para análise.ISE = Sumário Integrado de Efetividade.

1. Adaptado de Nitti V, et al. Poster presented at the 37th Annual Meeting of IUGA, September 2012, Brisbane, Australia. Poster 34.

Análise pré-especificada por tratamento prévio para BHDados agrupados do ISE (046/047/074): frequência miccional

-0,93

-1,35-1,67

-1,84

-2,40

-2,20

-2,00

-1,80

-1,60

-1,40

-1,20

-1,00

-0,80

-0,60

-0,40

-0,20

0,00

Placebo Mirabegrona 50 mg

Com medicação prévia para BH Sem medicação prévia para BH

n = 704 n = 688 n = 624 n = 636

Valor inicial 11,53 11,78 11,62 11,61

Alteraçã

o media no número

de m

icçõ

es em 24 h,


-0,74(IC: -1,01 a -0,47)

-0,33(IC: -0,62 a 0,05)

Análise Post Hoc (Estudo 046)

FAS = População total para análise. FAS-I = população FAS com incontinência.

1. Adaptado de Nitti V, et al. Poster presented at the 37th Annual Meeting of IUGA, September 2012, Brisbane, Australia. Poster 351.2. Sumário das Características do Produto Myrbetric™.

Análise post-hoc de subgrupo (046): tratamento prévio para BH descontinuado por falta de eficácia: incontinência

-0,87

-1,63

-0,93

-2,20

-2,00

-1,80

-1,60

-1,40

-1,20

-1,00

-0,80

-0,60

-0,40

-0,20

0,00

Placebo

(n = 112) (n = 105) (n = 102)

-0,76(IC: -1,32 a -0.19)

-0,06(IC: -0,63 a 0,50)

Tolterodina ER 4 mgMirabegrona 50 mg3,15 3,50 2,63Valor inicial

Alteraçã

o media nos episód

ios

de inco

ntinência em 24 h,


FAS = População total para análise.

1. Adaptado de Nitti V, et al. Poster presented at the 37th Annual Meeting of IUGA, September 2012, Brisbane, Australia. Poster 351.2. Sumário das Características do Produto Myrbetric™.

Análise post-hoc de subgrupo (046): tratamento prévio para BH descontinuado por falta de eficácia: micções

-1,03

-1,62

-1,11

-2,20

-2,00

-1,80

-1,60

-1,40

-1,20

-1,00

-0,80

-0,60

-0,40

-0,20

0,00

Placebo

(n = 159) (n = 160) (n = 155)

-0,59(IC: -1,15 a -0.04)

-0,08(IC: -0,64 a 0,47)

Tolterodina ER 4 mgMirabegrona 50 mg11,89 11,49 11,99Valor inicial

Alteraçã

o media no número

de m

icçõ

es em 24 h,


Conclusões dos estudos de fase 3 de 12 semanas

� A mirabegrona demonstrou em 12 semanas eficácia superior à do placebo nos principais sintomas de BH

� A mirabegrona é um tratamento efetivo para a BH (em pacientes virgens de tratamento antimuscarínico e naqueles que descontinuaram um tratamento prévio)

� A mirabegrona é efetiva em pacientes que descontinuaram um tratamento antimuscarínico prévio por falta de eficácia

� A tolterodina ER 4 mg demonstrou resposta similar à do placebo

� A mirabegrona é bem tolerada em pacientes com BH

� As taxas de boca seca foram similares às do placebo e acentuadamente mais baixas que as da tolterodina ER 4 mg

Segurança em longo prazo (estudo 049)

Estudo de segurança em longo prazo (Europa e AN): Objetivos

Objetivo primário

� Avaliar a segurança e a tolerabilidade do tratamento em longo prazo com mirabegrona 50 mg e 100 mg 1x/d em pacientes com sintomas de BH

Objetivos secundários

� Avaliar a eficácia do tratamento em longo prazo com mirabegrona 50 e 100 mg

� Comparar a segurança e a eficácia da mirabegrona em longo prazo à tolterodina ER 4 mg*

Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2):296-305.

AN = América do Norte (Estados Unidos e Canadá); 1x/d = uma vez ao dia.*Não foram realizadas análises estatísticas formais para comparar a eficácia da tolterodina ER à da mirabegrona.

Estudo de segurança em longo prazo(Europa, Estados Unidos, Canadá)

Triagem

Ran

dom

ização

Final d

o tratamento

Preparação com placebo

Tratamento duplo-cego



Tolterodina ER 4mg (n = 812)Tolterodina ER 4mg (n = 812)

2 SEMANAS 52 SEMANAS

*Os resultados referentes à mirabegrona 100 mg não serão apresentados, pois essa não é uma dose aprovada.


Dados demográficos e características da BH similares

VariávelTolterodina ER 4 mg

(n = 812)Mirabegrona 50 mg

(n = 812)

Masculino 212 (26,1%) 210 (25,9%)

Feminino 600 (73,9%) 602 (74,1%)

Brancos 780 (96,1%) 778 (95,8%)

Idade (média) 59,6 59,2

< 65 anos 509 (62,7%) 523 (64,4%)

< 75 anos 729 (89,8%) 737 (90,8%)

Tipo de incontinência

Incontinência de urgência 317 (39,0%) 296 (36,5%)

Incontinência mista (estresse/urgência) 210 (25,9%) 232 (28,6%)

Aumento da frequência miccional 285 (35,1%) 284 (35,0%)

Usaram tratamento prévio para BH, n (%) 447 (55,0%) 446 (54,9%)

Duração média da BH (meses) 83,8 87,4

População para análise de segurança (SAF): todos os pacientes randomizados que tomaram ≥ 1 dose do tratamento duplo-cego do estudo.


Visão geral dos EAs surgidos no tratamento

População para análise de segurança (SAF): todos os pacientes randomizados que tomaram ≥ 1 dose do tratamento duplo-cego do estudo.† O número de pacientes representa a gravidade máxima (dados faltantes foram classificados como de gravidade máxima).Pacientes com 1 ou mais eventos adversos de um termo do MedDRA foram contados apenas uma vez naquele termo.‡ Houve um óbito adicional (não ocorrido durante o tratamento) em 1 paciente do grupo de Myrbetric® 50 mg.

TolterodinaER 4 mg(n = 812)n (%)

Mirabegrona50 mg

(n = 812)n (%)

Eventos adversos (EAs) 508 (62,6%) 485 (59,7%)

EAs relacionados ao tratamento 224 (27,6%) 213 (26,2%)

EAs por gravidade†

Leves 251 (30,9%) 222 (27,3%)

Moderados 218 (26,8%) 212 (26,1%)

Graves 39 (4,8%) 51 (6,3%)

Óbitos‡ 2 (0,2%) 2 (0,2%)

EAs sérios 44 (5,4%) 42 (5,2%)

EAs sérios relacionados ao tratamento 5 (0,6%) 10 (1,2%)

EAs que levaram à descontinuação do tratamento do estudo 46 (5,7%) 48 (5,9%)

EAs relacionados ao tratamento que levaram à descontinuação 31 (3,8%) 35 (4,3%)

1. Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2):296-305.

EAs surgidos no tratamento comuns(≥ 2% em pelo menos um dos grupos)

Evento adverso

Tolterodina ER 4 mg

(n = 812)n (%)

Mirabegrona50 mg

(n = 812)n (%)

Hipertensão 78 (9,6%) 75 (9,2%)

Infecção do trato urinário 52 (6,4%) 48 (5,9%)

Cefaleia 20 (2,5%) 33 (4,1%)

Nasofaringite 25 (3,1%) 32 (3,9%)

Dor lombar 13 (1,6%) 23 (2,8%)

Constipação 22 (2,7%) 23 (2,8%)

Boca seca 70 (8,6%) 23 (2,8%)

Sinusite 12 (1,5%) 22 (2,7%)

Tontura 21 (2,6%) 22 (2,7%)

Gripe 28 (3,4%) 21 (2,6%)

Cistite 19 (2,3%) 17 (2,1%)

Artralgia 16 (2,0%) 17 (2,1%)

Diarreia 16 (2,0%) 15 (1,8%)

Taquicardia 25 (3,1%) 8 (1,0%)


População para análise de segurança (SAF): todos os pacientes randomizados que tomaram ≥ 1 dose do tratamento duplo-cego do estudo.EAs = evento adversos.

Eventos adversos de interesse

CategoriaTolterodina ER 4 mg

(n = 812)Mirabegrona 50 mg

(n = 812)

Prolongamento do intervalo QTc 3 (0,4%) 3 (0,4%)

Hipertensão 86 (10,6%) 89 (11,0%)

Arritmia cardíaca 49 (6,0%) 32 (3,9%)

Retenção urinária* 3 (0,4%) 1 (0,1%)

Retenção urinária aguda 1 (0,1%) 0

Hipersensibilidade 42 (5,2%) 45 (5,5%)

Síncope/convulsão 1 (0,1%) 1 (0,1%)

Hepatotoxicidade 15 (1,8%) 17 (2,1%)


*O termo preferencial inclui o termo de nível inferior de retenção urinária aguda.População para análise de segurança (SAF): todos os pacientes randomizados que tomaram ≥ 1 dose do tratamento duplo-cego do estudo.

Alterações da frequência cardíaca (diário do paciente) entre o início do estudo e o final do tratamento

As barras horizontais representam os IC-95% da média ajustada.Modelo de ANCOVA (análise de covariância) com o grupo de tratamento, o gênero, o histórico prévio de estudos e a região geográfica expandida como fatores fixos e o valor inicial como covariável.

Manhã



4Aumento


0Sem alteração

1-4Redução


-3 -2 -1 2 3

BATIMENTOS POR MINUTO

Adaptado de Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2):296-305.

Tarde



Desfechos de eficácia (52 semanas)Melhoras dos episódios de incontinência e micções

Baseado em medidas repetidas (população FAS-I) dos episódios de incontinência em 24 horas

FAS = população total para análise.FAS-I = população FAS com incontinência.

Adaptado de Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2):296-305.

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

Inicial 1 3 6 9 12

Alteração media ajustada no º de

episódios de incontinência/24 h,


Meses

Mirabegrona 50 mg (n = 479)Tolterodina ER 4 mg (n = 488)

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

Inicial 1 3 6 9 12

Alteração media ajustada no º de

micções/24 h,


Meses



Baseado em medidas repetidas (população FAS) das micçõesem 24 horas

Conclusão do estudo de segurança em longo prazo

� O estudo 049 reforça a segurança e a tolerabilidade em longo prazo da mirabegrona no tratamento da BH.

� A mirabegrona foi bem tolerada ao longo de um período de 12 meses.

� A incidência de boca seca, efeito colateral mais comum e incômodo no uso de antimuscarínicos, foi três vezes mais alta com tolterodina ER 4 mg do que com mirabegrona.

� A mirabegrona demonstrou melhora dos principais sintomas da BH (incontinência e frequência da micções), em relação aos valores iniciais, que se manteve ao longo de um período de 12 meses.

67

Programa de estudos clínicos do Myrbetric®

Conclusões de eficácia e segurança

� O programa global de estudos clínicos fornecem dados robustos que apontam a eficácia e a segurança de mirabegrona no tratamento da BH

� Eficácia estabelecida por meio de desfechos subjetivos e objetivos

� Efeito estabelecido em múltiplos estudos

� Eficácia evidente em pacientes virgens de tratamento com antimuscarínicos e em pacientes que descontinuaram um tratamento anterior com antimuscarínico para a BH

� Segurança e tolerabilidade estabelecidas em estudos de curto e longo prazo

68

Myrbetric®

pode responder a uma necessidade não atendida?

Myrbetric® tem o potencial para

� Proporcionar o equilíbrio ideal entre eficácia e tolerabilidade

� Melhorar a persistência no tratamento da BH, que atualmente é baixa

69

Informações para Prescrição de Myrbetric®

� INDICAÇÕES: MYRBETRIC é um agonista dos receptores adrenérgicos do tipo beta-3 indicado para o tratamento sintomático da urgência miccional, aumento da frequência de micções e incontinência de urgência em adultos com síndrome da bexiga hiperativa (BH). CONTRAINDICAÇÕES: Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas com hipersensibilidade ao princípio ativo ou a quaisquer dos excipientes. Este medicamento é contraindicado para uso por crianças ou adolescentes. Estemedicamento é contraindicado para menores de 18 anos. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Comprometimento renal: Mirabegrona não foi estudada em pacientes com doença renal em estágio terminal e, portanto, seu uso não é recomendado nessa população de pacientes. Os dados são limitados em pacientes com insuficiência renal grave, recomenda-se redução da dose de 25 mg nessa população. Mirabegrona não é recomendada para uso em pacientes com insuficiência renal grave (TFG 15-29 mL/min/1,73 m2) que concomitantemente usem inibidores fortes da CYP3A. Comprometimento hepático: Mirabegrona não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C) e, portanto, seu uso não é recomendado nessa população de pacientes. O uso de mirabegrona não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) que concomitantemente usem inibidores fortes da CYP3A. Hipertensão e aumento da pressão arterial: Mirabegrona não foi avaliada em pacientes hipertensos graves não controlados (pressão arterial sistólica ≥ 180 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 110 mmHg) e, portanto, seu uso não é recomendado nessa população de pacientes. Os dados são limitados em pacientes com hipertensão de estágio 2 (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg). O monitoramento da pressão arterial deve ocorrer periodicamente, especialmente em pacientes hipertensos. Nos estudos clínicos de Fase 3, a mirabegrona 50 mg levou a um aumento médio da pressão arterial de 0,4 a 0,6 mmHg sem relevância clínica ou hipertensão clinicamente significante comparado ao placebo. Pacientes com prolongamento do intervalo QT congênito ou adquirido: Mirabegrona em doses terapêuticas não demonstrou prolongamento do intervalo QT clinicamente relevante em estudos clínicos. No entanto, uma vez que pacientes com história conhecida de prolongamento do intervalo QT ou que estão fazendo uso de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT não foram incluídos nesses estudos, os efeitos da mirabegrona nesses pacientes são desconhecidos. Deve haver cautela ao administrar mirabegrona a esses pacientes. Pacientes com obstrução infravesical e pacientes que tomam medicamentos antimuscarínicos para BH: A retenção urinária em pacientes com obstrução infravesical (OIV) e em pacientes que tomam medicamentos antimuscarínicos para o tratamento da BH foi relatada na experiência pós-comercialização em pacientes que usam mirabegrona. Um estudo clínico de segurança controlado em pacientes com OIV não demonstrou aumento da retenção urinária em pacientes tratados com mirabegrona; no entanto, mirabegrona deve ser administrada com cautela em pacientes com OIV clinicamente significativa. Mirabegrona também deve ser administrada com cautela a pacientes que usam medicamentos antimuscarínicos para o tratamento da BH. Pacientes em uso de medicamentos metabolizados pelo CYP2D6: Mirabegrona é um inibidor moderado do CYP2D6. A monitorização apropriada é recomendada e o ajuste de dose pode ser necessário para substratos do CYP2D6 com índice terapêutico estreito.

70

Informações para Prescrição de Myrbetric®

� Angioedema: Angioedema da face, lábios, língua e/ou laringe tem sido relatado com MYRBETRIC. Em alguns casos, angioedema ocorreu após a primeira dose. Casos de angioedema foram relatados horas após a primeira dose ou após doses múltiplas. Angioedema associado a edema das vias aéreas superiores pode ser fatal. Se ocorrer envolvimento da língua, hipofaringe ou laringe, deve-se descontinuar imediatamente MYRBETRIC e iniciar tratamento e/ou medidas apropriadas necessárias para assegurar a desobstrução das vias aéreas. Gravidez: O uso de mirabegrona não é recomendado durante a gravidez e em mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos. Aleitamento: Mirabegrona não deve ser administrada durante o aleitamento. Fertilidade: O efeito de mirabegrona sobre a fertilidade humana não foi estabelecido. Efeitos sobre a habilidade para dirigir e operar máquinas: Mirabegrona tem pouca ou nenhuma influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Polimorfismo de CYP2D6: Não é necessário ajuste de dose para mirabegrona quando administrada com inibidores de CYP2D6 ou a pacientes que são metabolizadores fracos de CYP2D6. Não são esperadas interações clinicamente relevantes entre mirabegrona e medicamentos que inibem, induzem ou são um substrato de uma das isozimas CYP ou transportadores, exceto para o efeito inibitório da mirabegrona sobre o metabolismo dos substratos de CYP2D6. Outras interações: Nenhuma interação clinicamente relevante foi observada quando mirabegrona foi coadministrada com doses terapêuticas de solifenacina, tansulosina, varfarina, metformina ou um medicamento contraceptivo oral combinado contendo etinilestradiol e levonorgestrel. Não se recomenda o ajuste de dose. POSOLOGIA: USO ORAL. Adultos (incluindo idosos): A dose recomendada de MYRBETRIC é de 50 mg. Comprometimento hepático e renal: Recomenda-se um ajuste da dose para 25 mg em pacientes com insuficiência renal grave (TFG 15-29 mL/min/1,73 m2) ou insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B); ou insuficiência renal leve (TFG 60-89 mL/min/1,73 m2) ou Moderada (TFG 30-59 mL/min/1,73 m2) ou insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A) que estejam recebendo concomitantemente fortes inibidores de CYP3A Mirabegrona não foi estudada em pacientes com doença renal em estágio terminal (TFG < 15 mL/min/1,73 m2 ou pacientes que necessitam de hemodiálise) ou insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C) e, portanto, seu uso não é recomendado nessa população de pacientes.REAÇÕES ADVERSAS: Infecção do trato urinário, taquicardia, náusea, constipação, diarreia, tontura, dor de cabeça, infecção vaginal, cistite, palpitação, fibrilação atrial, aumento da pressão arterial, dispepsia, gastrite, urticária, erupção cutânea, erupção cutânea macular, erupção cutânea papular, prurido, inchaço das articulações, prurido vulvovaginal, elevação de GGT, elevação de AST, elevação de ALT, edema palpebral, edema de lábio, vasculite leucocitoclástica, púrpura, angioedema, glaucoma, distensão abdominal, sinusite, rinite, aumento da LDH, litíase renal, dor na bexiga. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. USO ADULTO. Registro MS-1.7717.0009. Informações adicionais para prescrição: vide bula completa. DoC -Documentação Científica: [email protected].

MYRBETRIC: mirabegrona. Astellas Farma Brasil. Bula do medicamento destinada ao profissional de saúde.

71

A fim de monitorar a segurança dos produtos Astellas, encorajamos profissionais de saúde para relatar possíveis eventos adversos que ocorram com seus pacientes, através de nosso SAC, pelo telefone 0800-600 70 80

Há dados de eficácia/segurança em idosos?

Subgroup analysis from pooled phase III studies

12 weeks studies 1-year studyPlacebo (n=1328)

Mirabegron 25 mg (n=410)


Tolterodine ER 4mg (n=475)


Tolterodine ER 4mg (n=791)

All patients (FAS)

Female 966 (72.7%) 276 (67.3%) 942 (71.1) 346 (72.8) 585 (74.1) 585 (74.0)

Mean age, y (SD) 59.2 (13.2) 58.8 (12.7) 59.7 (12.6) 59.1 (12.8) 59.2 (12.5) 59.7 (12.4)

Race

White 1227 (92.4) 373 (91.0) 1235 (93.3) 472 (99.4) 755 (95.7) 761 (96.2)

Black/African

American80 (6.0) 31 (7.6) 61 (4.6) 2 (0.4) 22 (2.8) 18 (2.3)

Asian 13 (1.0) 5 (1.2) 17 (1.3) 1 (0.2) 8 (1.0) 5 (0.6)

Other 8 (0.6) 1 (0.2) 11 (0.8) 0 4 (0.5) 7 (0.9)

BMI (kg/m2) (SD) 29.1 (6.3) 29.6 (6.3) 29.0 (6.1) 27.9 (5.0) 28.9 (6.2) 28.5 (5.6)

Number of patients in subgroups

≥ 65 years 504 (38.0) 147 (35.9) 499 (37.7) 184 (38.7) 282 (35.7) 296 (37.4)

≥ 75 years 154 (11.6) 32 (7.8) 149 (11.3) 33 (6.9) 74 (9.4) 79 (10.0)

All randomized patients who took at least 1 dose of double-blind study drug and who had a micturition measurement in the baseline diary and at least 1 postbaselinevisit diary with a micturition measurement (Full Analysis Set [FAS]).

SD= standard deviation; BMI= body mass indexWagg et al. Age and Aging 2014; 43:666-75

Características demográficas

Wagg et al. Age and Aging 2014; 43:666-75

Eficácia em idosos – incontinência e frequência

Incontinência Frequência miccional

• Os 3 EAs mais comuns em 12 semanas em pacientes ≥ 65 anos em usode mirabegron 50 mg foram hipertensão (9,9%), nasofaringite (4,1%) e ITU (3,1%). A incidência foi similar à com o uso de placebo e tolterodina.

• No subgrupo ≥ 75 anos, a incidência de hipertensão com o uso de tolterodina LA 4 mg foi maior (21,6%) que com ambas as doses de mirabegrona (18,8% e 13,6% para 25 mg e 50 mg, respectivamente) ou placebo (9,6%), em 12 semanas


Segurança em idosos

MIRABEGRONA EM PACIENTES IDOSOS COM BEXIGA HIPERATIVA

� Mirabegrona (25 mg e50 mg) reduziu a frequência de episódios de incontinência e micções em pacientes idosos, no período de 12 semanas

� Mirabegrona foi bem tolerada, independentemente da idade, nosestudos de 12 semanas e 1 ano

� A incidência de Eas relacionados ao tratamento foi similar com o usode mirabegrona e placebo na análise agrupada de 12 semanas.

� A incidência de boca seca foi 6 vezes maior com o uso de tolterodina comparada à mirabegrona em pacientes ≥ 65 anos


Mirabegrona é seguro/eficaz em pacientes hipertensos?

Um total de 20 artigos,publicados entre 1994 e 2014 foram identificados; 16 focaram em mirabegrona, 2 em solabegrona, 1 em TAK-677 e 1 em BRL35135Documentos regulatórios online de mirabegron – FDA e NICE

Hipertensão e uso de mirabegrona

� Alteração na PAS, PAD e FC foram similares entre pacientes com HAS estágio 1 e 2 e a população total dos estudos

� Alteração na PAS e PAD foram similares entre faixas etárias

MEDICAÇÃO CARDIO-VASCULAR CONCOMITANTE

� Uso de β-bloqueador – eficácia e tolerabilidade similares às da população total

� Sem efeito da Mirabegrona na resposta CV ao metoprolol (β-bloqueador)

Marco Rosa et al. Eur Urol 2016; 69:311-323

A mirabegrona causa glaucoma/aumento da pressão intra-ocular?

Persistência com Myrbetric

19.485 pacientes

Caso 2

• Mulher de 76 anos, incomodada por sintomas do trato urinário

– Urgência, vários episódios/dia

– Vários episódios de urge-incontinência

– Aumento da frequência miccional; nocturia 3-4x

– Raros episódios de incontinência urinária aos esforços

– Jato fraco, sensação de esvaziamento incompleto

– 3-4 absorventes/dia

– Episódios ocasionais de cistites; sexualmente inativa

– Nega tratamentos prévios

Caso 2

• Antecedentes clínicos

– Diabetes há 15 anos (metformina)

– Investigando queixa recente de “memória fraca”

– Obstétricos: 3 gestações, 3 partos normais

– Cirurgia para tratamento de incontinência urinária há 10 anos

Caso 2

• Constrangida com seus problemas urinários

• Não consegue ter vida social normal

• “Passa muito tempo no banheiro”

• “Medo de que as pessoas sintam o cheiro de urina”

• “Não consigo dormir à noite”

• Diário miccional:

• Frequência 14x/24 hs; nocturia 3-4 (sem poliuria)

• Volume máximo = 150 mL; usual= 80 mL;

• 24 horas= 1000-1100 mL

Caso 2

• Exame físico:

• IMC= 28

• Pélvico: vaginite atrófica severa; mobilidade uretral normal,

sem perdas urinárias aos esforços; sem prolapso

• Sensibilidade perineal normal

• Fraca contração do assoalho pélvico

Caso 2

Total: 36

Caso 2

�Urina l: normal Cultura de urina: negativa

�Glicose: 115 mg/dL Hemoglobina glicada: 6,7%

�Ultra-som: Rins normais; bexiga parcialmente cheia

�Resíduo pós-miccional= 20 mL

1. Restrição de líquidos/ tratamento comportamental

2. Creme de estrógeno vaginal

3. Antimuscarínicos


5. Fisioterapia

6. Urodinâmica


Caso 2

• Tratamento comportamental + estrógeno vaginal + fisioterapia

(incluindo TENS nervo Tibial)

• Após 8 semanas: OAB-8= 24

• “Melhorada mas ainda péssima”

• “Ainda corro toda hora para o banheiro”

• “Ainda acordo 2-3x à noite”

• 2 absorventes/dia

1. Introduz medicamento antimuscarínico

2. Introduz Beta-3 agonista (mirabegrona 50 mg/dia)

3. Combinação antimuscarínico + mirabegrona 50 mg/dia

4. Injeção de Toxina botulínica no detrusor

5. Neuromodulação sacral

6. Urodinâmica


Caso 2

�Mirabegrona 50 mg/dia

�Após 40 dias:

• OAB-8= 12

• Nocturia 1-2x

• Episódios ocasionais de urge-incontinência

• 1 absorvente/dia

• “80% satisfeita”

Pontos-chave

�Os antimuscarínicos têm sido a base da farmacoterapia da BH, mas persistência no tratamento é baixa por resposta insuficiente ou intolerância

�Myrbetriq (mirabegrona 50 mg) é o único agente agonista de receptores Beta-3 e representa uma nova maneira de tratar BH, sem os efeitos colaterais dos antimuscarínicos

� Estudos confirmam sua eficácia e segurança no tratamento da BH, tanto em pacientes virgens de tratamento como nos que falharam tratamento medicamentoso prévio

myrbetric(mirabegrona) o primeiro e único beta3 agonista...

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