GLU

TAM

MATO

E G

LI AM

INO

AC

IDI E

CC

ITATOR

I

Ossalacetato

Aspartato

Glutam

ina

Glioxilato

Glicina

Modulatore allosterico

positivo dei recettori NM

DA

e Agonista endogeno con

propri recettori ionotropici IN

IBITO

RI

Recettori ionotropici: NM

DA e AMPA/

kainato

Recettori m

etabotropici: m

GluR

EAAT: trasportatori degli Am

inoacidi Eccitatori

GLA

ST e GLT-1:

EAAT gliali

VGLU

T: EA

AT vescicolari

Glu glutam

mato

Gln glutam

ina

SIN

AP

SI G

LUTA

MATE

RG

ICA

Recettori ionotropici

Recettori

metabotropici

NM

DA

AM

PA/kainato

Sito recettoriale

Sito m

odulatorio

Agonista

endogenoG

lutamm

ato G

licina (co-agonista)

Glutam

mato

Glutam

mato

Altri agonisti

Aspartato N

MD

AC

icloserinaA

MPA

Kainato

Acido D

omoico

AC

PD

Antagonisti

D-A

P5

CN

QX

Bloccanti del

canale

Ketam

ina Fenciclidina M

agnesioN

on applicabile

Meccanism

o effettore

RO

C

(cinetica lenta) P

ermeabile al C

a2+

RO

C

(cinetica veloce) P

ermeabile al N

a+

Attivazione P

LC

Aum

ento [Ca2+]in

riduzione cAM

P

Ruoli funzionali

Potenziali post-sinaptici lenti

Plasticità sinaptica E

ccitotossicità

Potenziali post-

sinaptici veloci

Trasmissione lenta

eccitatoria/inibitoria

I REC

ETTOR

I IO

NO

TRO

PICI

DEL G

LUTA

MATO

Canali tetram

erici che contengono 2 copie di subunità (G

luN1-3 per

NM

DA

, GluA 1-4 per A

MPA e

kainato) che si assemblano

attorno ad un poro centrale

Ogni subunità presenta:

- un largo dominio N

-terminale extracellulare

- tre domini transm

embrana (A

, B, C

) e un segm

ento a forcina che riveste il canale - un sito di legam

e dell’agonista formato dalle

due regioni extracellulari -

un dominio C

-terminale intracellulare

ETE

RO

DIM

ER

O. O

MO

DIM

ER

O

Bloccanti:

Ketam

ina fenciclidina

Ifenprodil E

liprodil (M

odulatori allosterici)

Sperm

idina

I RECETTORI NM

DA:Farm

acologia

Antagonisti:

Mem

antina P

erampanel

I recettori AM

PA/kainato

- hanno prevalentemente

localizzazione post-sinaptica - sono i principali responsabili della trasm

issione sinaptica rapida nel S

NC

- spesso coesistono con i recettori N

MD

A

I recettori MN

DA sono coinvolti

- nella plasticità sinaptica (Long Term

Potentiation o LTP

) - nella eccitotossicità - nella patogenesi dell'epilessia

Aspetti funzionali dei recettori del glutam

mato

1. Rilascio di G

lu dal neurone presinaptico attivato

2. Legame del G

lu ai recettori AM

PA e N

MD

A

3. Apertura dei recettori A

MPA

4. Entrata di N

a+ e produzione di un EP

SP

5. Apertura dei canali N

MD

A

6. Entrata di C

a2+ e produzione di secondi m

essaggeri che promuovono 7. L'inserzione

di altri recettori AM

PA sulla mem

brana e infine 8. R

ilascio di ossido nitrico

9. L'ossido nitrico stimola un rilascio

duraturo di glutamm

ato dal terminale pre-

sinaptico

Se la depolarizzazione è sufficiente da

causare lo sblocco del magnesio

LTP

ECC

ITOTO

SSICITA

L'eccessivo ingresso di Ca

2+ causa:

- attivazione di proteasi e lipasi intracellulari

- riduzione della funzione m

itocondriale

- produzione di radicali liberi e stress ossidativo

RE

CE

TTOR

I ME

TAB

OTR

OP

ICI D

EL G

LUTA

MM

ATO

Stim

olazione PLC

Inibizione canali K

+

Inibizione AC

Inibizione canali del C

a2+ A

ttivazione canali del K+

Inibizione AC

Inibizione canali del C

a2+

Om

ologia nella sequenza Sottotipo Gruppo M

eccanismi effettori

RE

CE

TTOR

I ME

TAB

OTR

OP

ICI D

EL G

LUTA

MM

ATO

Hanno prevalentem

ente funzione modulatoria sui

canali del calcio e del potassio e sui iGluR

Sono espressi a livello:

- prevalentemete post-sinaptica (gruppo I)

- pre- e post-sinaptico (gruppo II) - assonale (gruppo III) - in sinapsi G

AB

Aergiche

I RE

CE

TTOR

I DE

LL’ AC

IDO

γ-AM

INO

BU

TIRR

ICO

Il GA

BA è il principale neurotrasm

ettitore di tipo inibitorio

Influenza lo stato emozionale, il

comportam

ento aggressivo e difensivo, l'apprendim

ento e la mem

oria, i ritmi

circadiani, l'appetito e la funzione motoria

Tre sottotipi recettoriali denominati G

AB

AA

e GA

BA

C (ionotropici) e G

AB

AB

(metabotropici)

GABA transporter

TIAGABINA

X

GABA

transaminasi

XVIG

ABATRIN

AC

IDO

γ-AM

INO

BU

TIRR

ICO

GABA

AG

ABAB

GABA

C

LigandiIonotropico

Canale al Cl-M

etabotropicoIonotropico

Canale al Cl-

GABA

EC50 10 m

icroMEC

50 10 microM

EC50 1 m

icroM

Muscim

oloAgonista

InattivoAgonista parziale

BaclofenInattivo

AgonistaInattivo

BicucullinaAgonista

competitivo

InattivoInattivo

PicrotossinaBloccante

InattivoBloccante

I RE

CE

TTOR

I DE

LL’ AC

IDO

γ-AM

INO

BU

TIRR

ICO

RU

OLI D

EI R

EC

ETTO

RI D

EL G

AB

A:

GA

BA

A:

•M

ediano la trassmissione sinaptica inibitoria veloce

•R

egolano l'eccitabilità neuronale •

Responsabili dei cam

biamenti rapidi d'um

ore (ansia, panico, risposta allo stress)

GA

BA

B:

•M

ediano la trasmissione dei potenziali inibitori lenti

•R

esponsabili degli effetti lenti su mem

oria e umore

(depressione) •

Regolano la risposta al dolore

GA

BA

C:

•M

ediano la trasmissione inibitoria lenta e di lunga durata

•R

egolano la visione (altamente espressi a livello della

retina)

REC

ETTOR

I GA

BA

-A

Eteropentam

eri formati

da subunità generalm

ente diverse

Aum

entano la conduttanza agli ioni C

l- riducendo l’eccitabilità neuronale

siti allosterici regolatori per

- benzodiazepine (BD

Z, facilitano il legam

e del GA

BA

. NO

TA: In

assenza di GA

BA le B

DZ non sono

in grado di favorire l’apertura del canale) - barbiturici (ad alte dosi, agonisti) - Steroidi (alfaxone, m

etaboliti del progesterone e del desossicorticosterone) - A

nestetici generali (propofol) - anestetici volatili (isofluorano, alotano) - Etanolo - C

onvulsivanti (picrotossina PTX

, bloccante del canale)

FAR

MA

CO

LOG

IA DE

I RE

CE

TTOR

I GA

BA

A

Il sito di legame delle B

DZ

Subunità Alfa che

compongono il canale

FREQ

UEN

ZA

a1a2a3a4a5a6

60%15-20%10-15%

<5%<5%

<5%

I recettori GA

BA

A che esprimono la subunità A

lfa 4 e Alfa 6 sono

insensibili alle benzodiazepine

SEDA

ZION

E EFFETTO

IPNO

- IN

DU

CEN

TE

EFFETTO

AN

SIOLITIC

O

RILA

SSAM

ENTO

M

USC

OLA

REEFFETTO

A

NTI

CO

NVU

LSIVO AM

NESIAD

IPEND

ENZA

A

BU

SO

EFFETTI CLIN

ICI EFFETTI "C

OLLATER

ALI"

EFFETTI DELLE B

DZ

Accoppiati a proteine G

i

ampiam

ente distribuiti nel S

NC

a livello pre- e post-sinaptico

diversi sottotipi

potenziali siti di interazione per: farm

aci ad attività anti-nocicettiva e m

iorilassante (agonisti) o anti-depressiva e cognitiva (antagonisti)

RE

CE

TTOR

I ME

TAB

OTR

OP

ICI D

EL G

AB

AG

AB

AB

La forma funzionale dei

GA

BA B

R è dim

erica

EP

ILES

SIA

Alterato equilibrio tra influenze sinaptiche eccitatorie

ed inibitorie

terapia anti-convulsivante:

- facilitazione dei processi neuronali inibitori (GA

BA

) - inibizione della trasm

issione eccitatoria (glutam

mato)

- inibizione della funzione dei canali a controllo di potenziale del C

a2+ (che m

ediano il rilascio di neurotrasm

ettitori) e del Na

+ (che mediano la

trasmissione dell’im

pulso nervoso)