Metabolismo de bilirrubina

2014Dra. Rosa Elvira Hernández G.

OBJETIVO:QUE AL FINAL DEL TEMA EL ESTUDIANTE SE CAPAZ DE

COMPRENDER LA VÍA DE SÍNTESIS DE LA BILIRRUBINA, SU ORIGEN Y TEJIDOS EN DONDE SE LLEVA A CABO SU FORMACIÓN.

•LAS ENZIMAS QUE INTERVIENEN EN SU SÍNTESIS, REQUERIMIENTOS Y PRODUCTOS.

•DIFERENCIAR LOS DIFERENTES TIPOS DE ICTERICIA Y SUS CAUSAS.

•RECORDAR ANOMALÍAS GENÉTICAS MÁS FRECUENTES DEL METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA Y SUS CONSECUENCIAS.

La bilirrubina es un pigmento biliar amarillo anaranjado derivado del metabolismo de varias hemoproteínas.

Cadena tetrapirrolica derivado del grupo hemo

El hemo, que se encuentra conjugado a las proteínas formando las hemoproteínas

Ptes. Metenos ó metilenos

Las porfirinas compuestos cíclicos

4 anillos pirrolicos unidos por pte. metenilo

Hemo unido a proteinas = hemoproteinas

Hemoglobina ,catalasas ,citocromo, mioglobina

Bilirrubina

Producto de

De la hemoglobina de eritrocitos

destruidos en bazo, hígado, médula ósea

70-99%

Metabolismo de hemoproteinas no hemoglobinicas en

hígado

Eritropoyesis ineficaz

Destrucción prematura de

eritrocitos

Mioglobina, cit.p450Catalasas, peroxidasas

Degradación

1gr. de hemoglobina produce 35mg de bilirrubina

En un hombre de 70 Kg se destruyen 1 a 2 x 108

eritrocitos/hora

. La formación diaria de bilirrubina en el ser humano adulto es aproximadamente de 250-350 mg.

Hematies con ciclo vital (120 dias) se rompen y los macrofagos fagocitan la

hemoglobina liberada

Biliverdina

por su extrema fragilidad, aproximadamente cuando ha alcanzado la plenitud de su vida (de unos 100 a 120 días).

Su membrana celular se rompe y la hemoglobina liberada es fagocitada por los macrófagos tisulares del organismo

sobre todo los macrófagos del bazo, hígado y médula ósea

abriendo el anillo tetrapirrólico para dar origen a una molécula lineal de 4 anillos pirrólicos llamada biliverdina,

hierro libre (se oxida el Fe2+ a Fe3+) y CO (monóxido de carbono

Bilirrubina

Eritrocitos

Globina HierroHemo

Aminoácidos

Depósitos ó reutilización por el organismo

Hemo Biliverdina BilirrubinaHemooxigenasa

Biliverdinareductasa

SNR

Hemoglobina

Hemo

Hemooxigenasa

O2 +NADPH NADP+

CO + Fe++ + Biliverdina

Ferritina

BiliverdinaBiliverdina reductasa

Bilirrubina

Biliverdina

bilirrubina

Exhiben propiedades antioxidantes

NADPH NADP+

La biliverdina es luego

reducida por la enzima

biliverdina reductasa para dar bilirrubina

Metabolismo normal de la bilirrubina

Captación de la bilirrubina por las células del parénquima hepático La bilirrubina circulante es captada por receptores específicos del sinusoide del hepatocito.Ya en la célula hepática, el hepatocito toma la bilirrubina y la une a proteínas (ligandinas & proteínas y-z) para ser transportada al retículo endoplasmático.

UDP-glucoroniltransferasaa

Ácido glucurónico

MRP-2 (PROTEINA DE RESISTENCIA A MÚLTIPLES FARMACOS 2)

MECANISMO QUE DEPENDE DE ENERGIA Y QUE INCLUYE A LA PROTEINA 2

UDP-GLUCORONIL TRANSFERASA

REGION MICROSÓMICA

Intestino por las bacterias intestinales(betaglucuronidasas)

Bilirrubina conjugada Urobilinógeno

Urobilina estercobilinaCirculación enterohepática

Excreción

Tipos:Bilirrubina directa o conjugada: es la bilirrubina unida con el ácido glucurónico. Es hidrosoluble. Se elimina por la orina.

Bilirrubina indirecta, libre o no conjugada: comprende la bilirrubina unida a la albúmina. Es liposoluble. No se elimina por la orina.

La Bilirrubina Total es la suma de la conjugada y no conjugada.

Bilirrubina total: 0.3 a 1.0 mg/dL Bilirrubina directa (conjugada): 0.1 a 0.3 mg/dL

. También encontramos formas no unidas a albúmina que pueden atravesar la BHE y producir daño cerebral (kernicterus). Así pues, la bilirrubina indirecta viene determinada por la bilirrubina no conjugada, ligada y no ligada a albúmina.

Su valor normal aproximado es de 0.1 a 0.5 mg/dl adultos.

.

Coloración amarillenta de la piel y mucosas

Cuando hay aumento de la bilirrubina arriba de sus valores normales de 0.3 – 1mg/dL

Se hace evidente clínicamente en concentraciones mayores de 2mg/dL

Se deposita en tejidos ricos en fibras elásticas (paladar y conjuntivas)

EN EL CUADRO CLINICO DE ICTERICIA LA MEDICIÓN DE LA BILIRRUBINA EN EL SUERO TIENE GRAN VALOR.

VAN DER BERGH PRUEBA DE ERLICH (orina)

ACOPLAMIENTO DE ACIDO SULFANÍLICO DIAZOTIZADO + BILIRRUBINA

COMPUESTO DE COLOR PURPURA ROJIZO

METANOL SIN METANOLBILIRRUBINA INDIRECTA BILIRRUBINA DIRECTA

NO CONJUGADA CONJUGADA LIBRE UNIDA A ALBUMINA SOLUBLE INSOLUBLE.AFINIDAD POR EL TEJIDO NERVIOSO

Este aumento puede ser a expensas de la fracción no conjugada o "indirecta”; ésta es liposoluble y no se filtra por el riñón, BI( por lo que no aparece coluria). Cuando el aumento es a expensas de la bilirrubina conjugada o "directa" (BD), al ser ésta hidrosoluble, se filtra por el riñón, apareciendo coluria. Puede haber aumentos de ambas fracciones y se habla entonces de hiperbilirrubinemia mixta

La bilirrubina no conjugada es la relacionada con la ictericia prehepática y no hay coluria ni acolia, mientras que la bilirrubina conjugada está relacionada con la ictericia hepática y posthepática

Causas de hiperbilirrubinemia: 1. Aumento de formación.

2. Disminución de la depuración (captación, conjugación, secreción).

3. Obstrucción de los conductos biliares

Tipos de ictericia

Prehepática Hepática Posthepática

Sitio Caracteristicas

Prehepatica Cuando la causa de la elevación es antes del hígado. Hay elevación de la bilirrubina indirecta.

Hepatica Falta de captación (Sx. Rotor)

Falta de conjugación (Sx. Gilbert. Sx Crigler-Najjar)

Falta de excreción (Sx. Dubin-Johnson,colestasis por fármacos)

Posthepatica Alteraciones en conductos biliares. Predomina la bilirrubina directa.

Clasificación de acuerdo a sitio de afección

EN DIVERSA ENFERMEDADES HAY CANTIDADES ALTAS DE BILIRRUBINA NO CONJUGADA EN LA SANGRE:

ANEMIA HEMOLITICA

ICTERICIA FISIOLOGICA NEONATAL

SINDROME DE CRIGER-NAJJAR l

SINDROME DE CRIGER-NAJJAR ll

SINDROME DE GILBERT

ICTERICIA TOXICA

La anemia hemolítica se presenta cuando la médula ósea es incapaz de reponer los glóbulos rojos que se están destruyendo y los glóbulos rojos se destruyen antes de lo normal.

El organismo también puede destruir los glóbulos rojos debido a:Ciertos defectos genéticos que llevan a que los glóbulos adopten formas anormales (como la anemia drepanocítica, talasemia y anemia hemolítica debido a deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa Exposición a ciertos químicos, fármacos y toxinasInfecciones

Estado transitorio de hiperbilirrubinemia no conjugada Hemolisis acelerada al momento del nacimiento sistema hepático inmaduro

hiperbilirrubinemia no conjugada

Reducción UDP-glucuronil transferasa síntesis de acido glucuronico

Bilirrubina no conjugada barrera hematoencefalica

kernicterus

fenobarbital y fototerapia 25mg/dL

ICTERICIA FISIOLOGICA NEONATAL

Sindrome CRIGLER NAJJAR

Deficiencia o ausencia de

GLUCORONIL TRANSFERASA

Ictericia a predominio de

bilirrubina indirecta

Tipo l letal por ausencia total de la enzima

Tipo ll menos letal por ausencia

parcial de la enzima

Kernicterus

Síndrome de Gilbert

Enfermedad autosómica

recesiva (benigna)Deficiencia de

glucuronil transferasa

Bilirrubina no conjugada elevada

Ictericia en esfuerzo, stress, ayuno,

insomnio, infecciones, paracetamol

Hiper bilirrubinemia tóxica

Daño en el parénquima hepático por toxinas que alteran la conjugación

Cloroformo Tetracloruro de carbono

Acetoaminofen

Virus de la hepatitis Cirrosis

Hongo amanita

COMO

Bilirrubina no conjugada elevada

Hiper bilirrubinemia conjugada

Causa frecuente Obstrucción árbol biliar

Bloqueo de conductos hepaticos Por calculo biliar Cancer de la cabeza

del pancreas

No excreción del diglucoronido de bilirrubina

Regurgita hacia venas y linfaticos

Aparece bilirrubina conjugada en

Sangre yOrina (ictericia colúrica)

Ictericia colestatica

Termino que incluye todos los

casos ictericia obstructiva extra

hepatica

Heces blanquecinas

SINDROME DE DUBIN –JOHSON

Sindrome autosomico recesivo benigno

Afecta ambos sexos durante la niñez o adultos

IMPIDE LA SECRECIÓN DE BILIRRUBINA CONJUGADA HACIA LA BILIS

Infecciones , stress y embarazo lo desencadenan.

Hiper bilirrubinemia conjugada

POR MUTACIONES EN EL GEN QUE CODIFICA PARA MRP-2

SINDROME DE ROTOR

RARA ENFERMEDAD BENIGNA CARACTERIZADA POR

HIPERBILIRRUBINEMIA CRONICA.

FIN

Tipos de Ictericia. PREHEPATICA HEPATICA POSTHEPATICA Tipos y causas de ictericia. ¨ Prehepática: hemólisis transfusiones de sangre reabsorción de hematomas. ¨ Hepática: alteración de la captación, conjugación o secreción disfunción hepatocelular aguda o crónica colestasis intrahepática. ¨ Posthepática: las causas provocan un: Síndrome Coledociano

La ictericia es la coloracion amarillenta de la piel y mucosas

aumento de la bilirrubina (valores normales de 0,3 a 1 mg/dl)

En tejidos ricos en fibras elasticas (paladar y conjuntivas)

Clinicamente evidente en conc. Mayores de 2mg/dL

Ictericia

Liberación de bilirrubina no conjugada

Por destrucción de eritrocitos

Anemia debida

a esplenomegalia

Enfermedad de gilbert

Aumento de bilirrubina no unida a

albumina

Eritropoyesis inefectiva

Ictericia prehepática

Anemia hemolitica

hipoalbuminemia

Albumina –Bilirrubina no conjugada

Albumina

Bilirrubina no conjugada

BNC

Glucoronil transferasa

Glucoronil transferasa

monoglucurónido de Bil.

diglucurónido de Bil.

MRP-2 (PROTEINA DE RESISTENCIA A MÚLTIPLES FARMACOS 2)

Bilirrubina directa o bilirrubina conjugada. Se encuentra unida con proteínas del hígado, generalmente con ácido glucurónico, para luego ser acumulada en la vesícula biliar y constituir parte de labilis, para su posterior eliminación. Su valor normal estándar es de 0 a 0,3 mg/dl adultos.Bilirrubina indirecta o bilirrubina no conjugada. Se encuentra unida a la albúmina ya que aún no se ha unido a proteínas en el hígado para su eliminación, porque aún no ha tenido el proceso adecuado de degradación para formar parte de la bilis. Su valor normal aproximado es de 0,1 a 0,5 mg/dl adultos. También encontramos formas no unidas a albúmina que pueden atravesar la BHE y producir daño cerebral (kernicterus). Así pues, la bilirrubina indirecta viene determinada por la bilirrubina no conjugada, ligada y no ligada a albúmina.Bilirrubina total es la suma de bilirrubina directa y bilirrubina indirecta, lo que da como resultado aproximado del valor normal de 0,2 a 1,0 mg/dl

Se calcula que 1 g de hemoglobina rinde 35 mg de bilirrubina. La formación diaria de bilirrubina en el ser humano adulto es aproximadamente de 250-350 mg.

Catabolismo del grupo hemo para producir Bilirrubina

1 gr.HEMOGLOBINA

35mg Bilirrubina

destruyen

1 a 2x108/hora

eritrocitoshombre

La bilirrubina es un pigmento biliar de color amarillo anaranjado que resulta de la degradación de la hemoglobina de los glóbulos rojos reciclados. Dicha degradación se produce en el bazo para luego (la bilirrubina) conjugarse en el hígado. Estos pigmentos se almacenan en la vesícula biliar formando parte de la bilis (es excretada hacia el duodeno, lo que da el color a las heces).

Catabolismo del grupo hemo para producir Bilirrubina

1 día HEMOGLOBINA6g

Sujeto de 70 kg

Se recambian

los macrófagos liberan el hierro de la hemoglobina que será transportado por la transferrina hasta la médula ósea (para formar nuevos hematíes), o almacenado en el hígado y otros tejidos en forma de ferritina para situaciones de necesidad.

Los macrófagos de los tejidos transforman la porfirina de la hemoglobina en bilirrubina que viaja unida a la albúmina sérica (proteína transportadora) por el torrente sanguíneo al hígado, donde se separan, y la bilirrubina se secreta por la bilis (por eso el color amarillo-verdoso de la bilis) y se degrada.

Bilirrubina indirecta o bilirrubina no conjugada. Se encuentra unida a la albúmina ya que aún no se ha unido a proteínas en el hígado para su eliminación, porque aún no ha tenido el proceso adecuado de degradación para formar parte de la bilis. Su valor normal aproximado es de 0,1 a 0,5 mg/dl adultos. También encontramos formas no unidas a albúmina que pueden atravesar la BHE y producir daño cerebral (kernicterus). Así pues, la bilirrubina indirecta viene determinada por la bilirrubina no conjugada, ligada y no ligada a albúmina.Bilirrubina total es la suma de bilirrubina directa y bilirrubina indirecta, lo que da como resultado aproximado del valor normal de 0,2 a 1,0 mg/dl.

En esta degradación de la hemoglobina, se separan, por un lado, la molécula de globina y, por otro, el grupo hemo.La hemo-oxigenasa degrada el grupo hemo en los macrófagos, abriendo el anillo tetrapirrólico para dar origen a una molécula lineal de 4 anillos pirrólicos llamada biliverdina, además de hierro libre (se oxida el Fe2+ a Fe3+) y CO (monóxido de carbono). La biliverdina es luego reducida por la enzima biliverdina reductasa para dar bilirrubina. Durante las horas o los días siguientes los macrófagos liberan el hierro de la hemoglobina que será transportado por la transferrina hasta la médula ósea (para formar nuevos hematíes), o almacenado en el hígado y otros tejidos en forma de ferritina para situaciones de necesidad.Los macrófagos de los tejidos transforman la porfirina de la hemoglobina en bilirrubina que viaja unida a la albúmina sérica (proteína transportadora) por el torrente sanguíneo al hígado, donde se separan, y la bilirrubina se secreta por la bilis (por eso el color amarillo-verdoso de la bilis) y se degrada.

Una vez que llega al hígado esta bilirrubina es captada y se une al ácido glucurónico, de forma que la bilirrubina se hace más soluble. Después, se dirige hacia el intestino. Las bacterias intestinales metabolizan esta bilirrubina y la transforman en una serie de pigmentos (urobilinógenos) que son los que le dan a las heces el típico color amarillo marrón. Una parte de estos urobilinógenos, dado que son más solubles en agua, se reabsorben hacia la sangre y son eliminados por los riñones a la orina.

Esta biomolécula se forma cuando el eritrocito desaparece del aparato circulatorio, por su extrema fragilidad, aproximadamente cuando ha alcanzado la plenitud de su vida (de unos 100 a 120 días). Su membrana celular se rompe y la hemoglobina liberada es fagocitada por los macrófagos tisulares del organismo, sobre todo los macrófagos del bazo, hígado y médula ósea.

, se separan, por un lado, la molécula de globina y, por otro, el grupo hemo.La hemo-oxigenasa degrada el grupo hemo en los macrófagos, abriendo el anillo tetrapirrólico para dar origen a una molécula lineal de 4 anillos pirrólicos llamada biliverdina, además de hierro libre (se oxida el Fe2+ a Fe3+) y CO (monóxido de carbono).

Bilirrubina directa o bilirrubina conjugada. Se encuentra unida con proteínas del hígado, generalmente con ácido glucurónico, para luego ser acumulada en la vesícula biliar y constituir parte de la bilis, para su posterior eliminación. Su valor normal estándar es de 0 a 0,3 mg/dl adultos.

La bilirrubina es un producto de deshecho proveniente del metabolismo de la hemoglobina. Los hematíes viejos, defectuosos o dañados, son retirados por unas células fagocíticas (macrófagos). Dentro de estas células la hemoglobina se metaboliza y el hemo se transforma en bilirrubina, que es liberada a la sangre. Esta bilirrubina es muy poco soluble en agua y para su transporte en sangre va unida a la albúmina

Coloración amarilla de las escleras y de la piel por acumulación de pigmentos biliares (que tienen gran afinidad por las fibras elásticas). Es difícil pesquisar una ictericia con valores menores a 2 mg/dL La Bilirrubina Total es la suma de la conjugada y no conjugada. Apróx. 20% de la bilirrubina total es conjugada o directa. Valores menores dan predominio indirecto.

Bilirrubina total: 0,3 a 1,0 mg/dL Bilirrubina directa (conjugada): 0,1 a 0,3 mg/dL

La ictericia es la coloración amarillenta de la piel y mucosas debida a un aumento de la bilirrubina (valores normales de 0,3 a 1 mg/dl) que se acumula en los tejidos, sobre todo aquellos con mayor número de fibras elásticas (paladar, conjuntiva).Se hace clínicamente evidente cuando la bilirrubina es mayor de 2 mg/dl. Este aumento puede ser a expensas de la fracción no conjugada o "indirecta" de la I); ésta es liposoluble y no se filtra por el riñón, por bilirrubina (Blo que no aparece coluria. Cuando el aumento es a expensas de la bilirrubina conjugada o "directa" (BD), al ser ésta hidrosoluble, se filtra por el riñón, apareciendo coluria. Puede haber aumentos de ambas fracciones y se habla entonces de hiperbilirrubinemia mixta. La bilirrubina no conjugada es la relacionada con la ictericia prehepática y no haycoluria ni acolia, mientras que la bilirrubina conjugada está relacionada con la ictericia hepática y posthepática

Ictericia color amarilenta de la piel y mucosas

debida a un aumento de la bilirrubina (valores normales de

0,3 a 1 mg/dl)

se acumula en los tejidos, sobre todo aquellos con mayor número de fibras elásticas (paladar, conjuntiva).

Se hace clínicamente evidente cuando la bilirrubina es mayor de

2 mg/dl.

Este aumento puede ser a expensas de la fracción no conjugada o "indirecta" de la I); ésta es liposoluble y no se filtra por el riñón, por bilirrubina (Blo que no aparece coluria.

Cuando el aumento es a expensas de la bilirrubina conjugada o "directa" (BD), al ser

ésta hidrosoluble, se filtra por el riñón, apareciendo coluria.

Las porfirinas son compuestos cíclicos formados por la unión de cuatro anillos pirrólicos enlazados por puentes metenilo (-HC=). Ejemplo son las ferroporfirinas tales como el hemo, que se encuentra conjugado a las proteínas formando las hemoproteínas. Entre ellas están las hemoglobinas, mioglobinas, citocromos y catalasas.

• Porfirinas• Compuestos cíclicos

4 anillos pirrolicos unidos por puentes metilenos

Tipos de ictericia[editar]Existen tres tipos principales de ictericia: prehepática, hepática y posthepática.La ictericia prehepática se debe a la liberación de bilirrubina no conjugada por destrucción de eritrocitos (anemia hemolítica) o por el aumento de bilirrubina libre a causa de bajos niveles dealbúmina, su principal transportador (hipoalbuminemia). Algunos ejemplos son la enfermedad de Gilbert, la hemólisis debido a esplenomegalia y la eritropoyesis inefectiva.La ictericia hepática se debe a problemas con el árbol biliar dentro del hígado que puede ser por destrucción de los hepatocitos, así como alteraciones del flujo por estos conductos. Algunos ejemplos son la cirrosis hepática, la hepatitis viral aguda y la hepatitis crónica.La ictericia posthepática se debe a la obstrucción del colédoco (colestasis), ya sea por un cálculo a nivel de la vesícula biliar o incluso por la compresión originada por un cáncer de cabeza de páncreas. Algunos ejemplos son la coledocolitiasis y el cáncer de cabeza de páncreas.

Tres tipos de ictericia

Pre- hepática

Hepática

Posthepática

La ictericia prehepática se debe a la liberación de bilirrubina no conjugada por destrucción de eritrocitos (anemia hemolítica) o por el aumento de bilirrubina libre a causa de bajos niveles dealbúmina, su principal transportador (hipoalbuminemia). Algunos ejemplos son la enfermedad de Gilbert, la hemólisis debido a esplenomegalia y la eritropoyesis inefectiva

La ictericia hepática se debe a problemas con el árbol biliar dentro del hígado que puede ser por destrucción de los hepatocitos, así como alteraciones del flujo por estos conductos. Algunos ejemplos son la cirrosis hepática, la hepatitis viral aguda y la hepatitis crónica.

Ictericia hepatica

de la hemoglobina, se separan, por un lado, la molécula de globina y, por otro, el grupo hemo.La hemo-oxigenasa degrada el grupo hemo en los macrófagos, abriendo el anillo tetrapirrólico para dar origen a una molécula lineal de 4 anillos pirrólicos llamada biliverdina, además de hierro libre (se oxida el Fe2+ a Fe3+) y CO (monóxido de carb

La ictericia posthepática se debe a la obstrucción del colédoco (colestasis), ya sea por un cálculo a nivel de la vesícula biliar o incluso por la compresión originada por un cáncer de cabeza de páncreas. Algunos ejemplos son la coledocolitiasis y el cáncer de cabeza de páncreas.

una leve ictericia puede aparecer en condiciones de esfuerzo excesivo, estrés, insomnio, ayuno, infecciones o tras la ingesta de algunos medicamentos como elparacetamol, ya q

Existen tres tipos principales de ictericia: prehepática, hepática y posthepática.La ictericia prehepática se debe a la liberación de bilirrubina no conjugada por destrucción de eritrocitos (anemia hemolítica) o por el aumento de bilirrubina libre a causa de bajos niveles dealbúmina, su principal transportador (hipoalbuminemia). Algunos ejemplos son la enfermedad de Gilbert, la hemólisis debido a esplenomegalia y la eritropoyesis inefectiva.La ictericia hepática se debe a problemas con el árbol biliar dentro del hígado que puede ser por destrucción de los hepatocitos, así como alteraciones del flujo por estos conductos. Algunos ejemplos son la cirrosis hepática, la hepatitis viral aguda y la hepatitis crónica.La ictericia posthepática se debe a la obstrucción del colédoco (colestasis), ya sea por un cálculo a nivel de la vesícula biliar o incluso por la compresión originada por un cáncer de cabeza de páncreas. Algunos ejemplos son la coledocolitiasis y el cáncer de cabeza de páncreas.

Sindrome de GILBERT

Benigna

Deficiencia de glucoronil

transfera

Bilirrubina no conjugada

elevada

Enfermedad autosómica

recesiva

Ictericia en esfuerzo, stress, ayuno,insomnio,

infecciones, paracetamol

Hemoglobina

HEMO

Fe libre transportado

por transferrina

Cadena recta de 4 anillos pirrolicos

Se degrada a sus aminoácidos