Mg. Carmen Pantigoso FloresDepartamento de Biología Celular y

GenéticaFacultad de Ciencias Biológicas

UNMSM

CICLO DE LA ÚREA E INTEGRACIÓN DEL

METABOLISMO

Temas a desarrollar:Ciclo de la úreaDestino de la porción carbonada de los aminoácidos

Vías de síntesis de algunos aminoácidos.

Integración del Metabolismo.

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Destino del ión amonioLos aminoácidos son utilizados como fuente de

carbono y de nitrógeno por los seres vivos. El grupo amino de los aminoácidos queda integrado al glutamato el cual es oxidado a 2-oxoglutarato por la glutamato DH con liberación de amonio. Esta enzima representa la principal vía de amoniogénesis produciendo alrededor de 20 g de amonio a partir del catabolismo de 100g de proteínas.

A pesar de esto la concentración de amonio en la sangre es baja (30-60 uM).

El Amonio capta 2-oxoglutarato en las neuronas, haciendo disminuír la velocidad del ciclo de Krebs. Afecta la lanzadera del M-A y en las plantas actúa como desacoplador de la fotofosforilación.

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CICLO DE LA ÚREALa úrea es el principal compuesto nitrogenado de la

orina de los mamíferos, así del 100 % de productos nitrogenados en la orina, la úrea ocupa alrededor del 80 -95 % de tales compuestos.

Este ciclo fue descubierto por Hans Krebs y Kurt Henseleit

( 1932), así también se le denomina Ciclo de la úrea de Krebs o ciclo de Krebs-Henseleit.

En la especie humana el ión amonio es un compuesto muy tóxico que se convierte en el hígado y el riñón en úrea, en el llamado ciclo de la úrea, siendo eliminada por el riñón en la orina.

En nuestro organismo, la glutamina, es el aminoácido encargado de almacenar de manera temporal, mantener en equilibrio y transportar el amonio.

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Mitocondria

Citoplasma

CICLO DE LA UREA Y COMPARTIMENTACIÓN CELULAR1, Carbamil fosfato sintetasa I; 2, Ornitina transcarbamilasa; 3, Argininosuccinato sintetasa; 4, Argininosuccinato liasa; 5, Arginasa.

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Mitocondria Citoplasma

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¿Por qué existe el ciclo de la úrea? El ciclo de la úrea ha surgido por una presión

evolutiva ejercida sobre la ruta biosintética de arginina.

Esto se ha realizado en respuesta a la necesidad de eliminar NH4

+ y HCO3- productos

finales de la degradación de las proteínas. Utilizándose en forma ventajosa para la

regulación del equilibrio ácido-base de gran importancia para el ser vivo (homeostasis ácido-base, mantenimiento constante de bicarbonato)

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ENFERMEDADES METABÓLICAS DEL CICLO DE LA ÚREAEnzima deficiente

Caracterización Tratamiento

Carbamil fosfato sintetasa

HiperamonemiaIntolerancia a las proteínas

Administración de arginina, activador de la acetil-glutamato sintasa

Ornitina transcarbamilasa

Hiperamonemia tipo II Amonio en sangre (60µM)Locus de Gen en Cromosoma X

Administración de ácido cítrico o aspártico.

Argininosuccinato sintetasa

citrulina sangre y en orina amonio en sangre

Argininosuccinato liasa

argininosuccinato en sangreRecién nacido muere /retraso mental.

Arginasa Retraso mental arginina en sangre

Acetil glutamato sintasa

amonio en sangre

Fármacos análogos al N-acetilGlutamato.

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RUTAS DE INTEGRACIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS EN EL CICLO DE KREBS

VIAS DE SÍNTESIS DE ALGUNOS AMINOÁCIDOSMOLÉCULAS SINTETIZADAS A PARTIR DE AMINOÁCIDOS.

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DESTINO DE LOS ESQUELETOS CARBONADOS DE LOS AMINOÁCIDOS

1. Catabolismo de los aminoácidos por transaminación con 2-oxoglutarato para dar glutamato y ∞-cetoaminoácidos correspondientes.

2. Los esqueletos carbonados de estos ∞-cetoácidos son convertidos en piruvato, acetil-CoA e intermediarios del ciclo del ácido cítrico: 2-oxoglutarato, succinil CoA, fumarato y oxalacetato.

3. El catabolismo de los aminoácidos, en general, está controlado por la baja afinidad de las aminotransferasas.

4. Los valores de la constante de Michaelis para estas enzimas son del orden de 10-3 M o incluso mayores, superando ampliamente las concentraciones de los aminoácidos en plasma. Así por ejemplo las mayores concentraciones en el estado postabsortivo, corresponden en rata, a la glutamina, 0.55mM. Todos los demás aminoácidos están por debajo de este valor.

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5. En consecuencia la degradación de los aminoácidos está regulada por la cantidad de los mismos que llega a la célula, ya que existe una correlación lineal entre el aporte de los aminoácidos a un tejido y la velocidad de su degradación.

6. Todos los aminoácidos a excepción de la leucina y lisina pueden ser precursores de glucosa. Leucina y lisina producen Acetil CoA en su degradación y por ello son cetogénicos.

7. A pesar de la teórica capacidad gluconeogénica de casi todos los aminoácidos, se ha podido demostrar experimentalmente, que aún a elevadas concentraciones (10mM) muchos de ellos no aumentan la síntesis de glucosa por el hígado. Los mejores sustratos gluconeogénicos son la alanina y la serina. La gluconeogénesis a partir de alanina es importante en el ayuno, cuando el glucógeno ya ha sido consumido. El aumento de la gluconeogénesis va acompañado de una subida de la concentración de aminoácidos ramificados en el plasma.

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INTEGRACIÓN DEL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO Y DEL CICLO DE LA ÚREA

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VÍAS DE SÍNTESIS DE LOS AMINOÁCIDOS

Las vías se han tomado de Escherichia coli

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AMINOÁCIDOSNo esencial Esencial

Alanina Histidina

Arginina Isoleucina

Asparragina Leucina

Aspartato Lisina

Cisteína Metionina

Glutamato Fenilalanina

Glutamina Treonina

Glicina Triptófano

Prolina Valina

Serina

Tirosina

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• Las plantas y bacterias sintetizan los 20 aminoácidos. • Los mamíferos pueden sintetizar sólo la mitad, los otros serán tomados de la dieta.• glutamato es formado por aminación reductiva de alfa-cetoglutarato y sirve como precursor de glutamina, prolina y arginina. • La alanina y el aspartato son formados a partir de piruvato y oxalacetato respectivamente, por transaminación. • La cadena de carbono de la serina es derivada a partir de 3-fosfoglicerato. • La serina es un precursor de la glicina, el atomo B-carbono de la serina es transferido al tetrahidrofolato. • En microorganismos, la cisteína es producida a partir de serina y de sulfito, producido por la reducción del sulfato medioambiental.

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Los Mamíferos producen cisteína a partir de metionina y serina por una serie de reacciones que requieren de S-adenosilmetionina y cistathionina.

La cantidad de aminoácidos esenciales, los aminoácidos aromáticos (fenilalanina, tirosina,y triptofano)forman parte de la vía en la cual el corismato es la llave .

El fosforribosil pirofosfato es un precursor de triptofano e histidina. La vía de histidina está interconectada con la vía de la síntesis de las purinas.

La tirosina se puede formar por hidroxilación de fenilalanina ( se considera condicionalmente esencial).

La vía para otros aminoácidos esenciales es compleja.Las vías de la biosíntesis de aminoácidos es sujeta de

inhibición alostérica y por producto final, la regulación enzimática es primera en la secuencia.

La regulación de varias vías de síntesis esta coordinada.

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BIOMOLÉCULAS PRECURSORAS PARA LA SÍNTESIS DE NUEVAS MOLÉCULAS

AMINOÁCIDOS

los aminoácidos como precursores de otras moléculas de gran importancia biológica

VIA PARA LA BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS EN E. coli

FAMILIAS BIOSINTÉTICAS DE LOS AMINOÁCIDOS EN LAS BACTERIAS Y PLANTAS

FAMILIAS BIOSINTÉTICAS DE LOS AMINOÁCIDOS EN LAS BACTERIAS Y PLANTAS

Triptófano como precursor.- A partir de los anillos aromáticos del triptófano surgen nicotina, indolacetato y serotonina. Los anillos coloreados , por ejemplo, dan origen al anillo de nicotina.

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CH3COO- (acetato) + +H3N---CH2---COO

(glicina)

GRUPO HEMO SINTETIZADO A PARTIR DE ACETATO Y GLICINA

Fe+++ NADH NAD+

O2 H2O NADH NAD+

DEGRADACIÓN DEL GRUPO HEMO

BILIRRUBINA + ALBÚMINA BILIS

BIOMOLÉCULAS DERIVADAS DE AMINOÁCIDOS

INTEGRACIÓN DEL METABOLISMO

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PRINCIPALES VÍAS METABÓLICAS Y CENTROS DE CONTROLGlicólisisCiclo del ácido cítricoVía de las pentosa fosfatoGluconeogénesisSíntesis y degradación de glucógeno

INTEGRACIÓN DEL METABOLISMO• La estrategia básica del metabolismo es

formar :

1.ATP2.poder reductor y 3.precursores para la biosíntesis.

FORMACIÓN DE ATPEs la unidad biológica universal de energía

siendo utilizada en la contracción muscular, transporte activo, amplificación de señales y biosíntesis.

El ATP se genera en la oxidación de moléculas combustibles como glucosa, ácidos grasos y aminoácidos

PODER REDUCTORLas moléculas que otorgan poder reductor

son todos los transportadores de hidrógenos en las diferentes vías.

Siendo el principal la molécula de Nicotin adenin piridin dinucleótido

reducido

NADPH

Destinos metabólicos del piruvato y del acetil-CoA en los mamíferos.

DESTINOS METABÓLICOS DE LA GLUCOSA-6-FOSFATO

Si la glucosa en la sangre: glucogenólisis gluconeogénesis (hígado y riñón)

Síntesis de cuerpos cetónicos por el hígado

El cerebro consume unos 120 g de glucosa/24 h. No almacena glucosa. En el ayuno prolongado los cuerpos cetónicos (acetacetato y 3-hidroxibutirato) reemplazan a la glucosa como combustible cerebral.

Los cuerpos cetónicos como combustible cerebral

Ciclo Glucosa-AlaninaLa alanina sirve como un transportador de amonio y de los esqueletos carbonados del piruvato provenientes del músculo esquelético hacia el higado. El amonio es excretado y el piruvato es usado para producir glucosa la cual es retornada al músculo.

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METABOLISMO DE ÁCIDOS GRASOS EN EL HÍGADO

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COOPERACIÓN METABÓLICA ENTRE EL MÚSCULO ESQUELÉTICO Y EL HIGADO.

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VIAS METABÓLICAS PARA LA GLUCOSA 6 PEN EL HIGADO.

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Inmediatamente después de una comida rica en calorías, la glucosa, los ácidos grasos y los aminoácidos entran al hígado. La insulina liberada en respuesta a la alta concentración de glucosa en la sangre, estimula la entrada de glucosa a los tejidos. Algo de glucosa es exportada al cerebro para sus necesidades energéticas, y algo al tejido adiposo y a los músculos. En el Hígado el exceso de glucosa es oxidado a Acetil-CoA, la cual es usada para sintetizar ácidos grasos para exportarlos como triacilgliceroles en VLDLs hacia los tejidos adiposo y muscular.

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La necesidad de NADPH para la síntesis de lípidos es obtenida por oxidación de la glucosa en la vía de las pentosa fosfato.

El exceso de aminoácidos es convertido a piruvato y acetil CoA, los cuales son usados para la síntesis de lípidos.

Las grasas de la dieta se movilizan por el sistema linfático, como quilomicrones, provenientes del intestino a los tejidos muscular y adiposo.

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CONTROL DEL NIVEL DE GLUCOSA SANGUÍNEA POR EL HÍGADO

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Órgano Glucosa O

Glucógeno

Triacilgliceroles Proteínas movilizables

Sangre 60 45 0Hígado 400 450 400Cerebro 8 0 0Músculo 1200 450 24000Tejido Adiposo 80 135000 40

Ref: G.F. Cahill. Jr. Clin. Endocrinol. Metab. 5 (1976):398

RESERVAS DE COMBUSTIBLE EN UN INDIVIDUO DE 70 Kg. Energía disponible (Kcal)

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