Lipídeos

Fernanda Rodrigues Froes Victória

Degradação dos Lipídeos• Aproximadamente 90% da gordura ingerida na

dieta encontra-se na forma de triacilgliceróis (TAG), enquanto os 10% restantes consistem em colesterol, éster colesterol, fosfolipídeos e ácidos graxos livres (FFA).

• Como os lipídeos não podem ser degradados pelas enzimas hidrossolúveis, há a necessidade de um processo de emulsificação auxiliado por enzimas.

• Alterações na estrutura física inicia-se no estômago com ação da lipase lingual e gástrica.

• No duodeno, as lipases pancreáticas e os sais biliares atuam na emulsificação dos lipídeos.

Triacilglicerol 2-monoacilglicerol

Éster de colesterol colesterol

Fosfolipídeo lisofosfolipídeo base glicerilfosforil

H2O ácidos graxos

2 H2O 2 ácidos graxos

Colesterol esterase

Lipase pancreática

Controle da digestão:

• Controlado pela CCK e Secretina:

- CCK é secretada em resposta à presença de lipídeos e proteínas. Este hormônio age sobre a vesícula biliar, fazendo-a contrair e liberar a bile e sobre as células exócrinas do pâncreas fazendo-a liberar enzimas digestivas. Também reduz a motilidade gástrica.

- A secretina estimula o pâncreas e o fígado a liberar uma solução aquosa rica em bicarbonato, que ajuda a neutralizar o pH do quimo.

Absorção e Transporte• Os produtos da degradação então, juntam-se

com os sais biliares e formam estruturas chamada micelas, que facilitam o transporte dos lipídeos, já que são substância hidrofóbicas.

• Praticamente 100% dos ácidos graxos e 2-MAG são absorvidos pelas células epiteliais (RER) do lúmen do intestino delgado (hidrossolúveis) por difusão.

• Os lipídeos insolúveis em água são fracamente absorvidos.

• O destino dos ácidos graxos que penetram nas células epiteliais intestinais (enterócitos) é dependente do comprimento de suas cadeias.

• Ácidos graxos de cadeia média e curta passam diretamente através da célula para o suprimento sanguíneo porta hepático.

• Ácidos graxos com mais de 12 carbonos ligam-se a uma proteína ligante de ácidos graxos e são transferidos para RER para nova síntese de TAGs.

Absorção (cont.)

Ressíntese

2-monoacilglicerol Triacilglicerol

Ácidos graxos Acil-CoA graxo

Colesterol Éster de colesterol

QUILOMICRONPARA O SISTEMA LINFÁTICO

CoA CoA

CoA

CÉLULA DA MUCOSA INTESTINAL

• Os triacilgliceróis e os ésteres de colesterol sintetizados são muito hidrofóbicos, agregando em meio aquoso.

• É necessário então que eles sejam embalados como gotículas de gorduras circundadas por uma fina camada composta por fosfolipídeos, colesterol não-esterificado e um único tipo de molécula protéica (apoliproteína B-48) = quilomícron.

• Os quilomícrons são partículas grandes ricas em lipídeos (99% lipídeos e 1% proteínas) sintetizadas no RER dos enterócitos.

• Os triacilgliceróis presentes nos quilomicra são hidrolisados principalmente nos capilares do músculo esquelético e do tecido adiposo, mas também nos capilares do coração, dos pulmões, dos rins e do fígado.

• Os triacilgliceróis são degradados pela lipase lipoprotéica, resultando em ácidos graxos livres e glicerol.

• Os ácidos graxos livres podem entrar diretamente nas células musculares ou nos adipócitos adjacentes. Alternativamente, os ácidos graxos podem ser transportados para o sangue em associação com a albumina sérica, até serem capturados pelas células.

• O glicerol é utilizado quase que exclusivamente para produzir glicerol-3-fosfato, o qual pode entrar tanto na glicólise como na gliconeogênese, resultando, por oxidação, diidroxicetona-fosfato.

• Após a remoção da maior parte dos triacilgliceróis, os quilomicra remanescentes (ésteres de colesterol, fosfolipídeos, apoliproteínas e alguns triacilgliceróis) ligam-se a alguns receptores no fígado e sofrem endocitose, sendo hidrolisados a seus constituintes.

Absorção prejudicada de lipídeos

• Uma má absorção de lipídeos resulta em um aumento de lipídeos (incluindo vitaminas lipossolúveis: A, D, E e K e ácidos graxos essenciais) nas fezes (isto é, esteatorréia), pode ser causada por distúrbios na digestão e/ou absorção de lipídeos, incluindo fibrose cística (causando uma digestão precária) e encurtamento do intestino (causando diminuição do intestino).

Metabolismo dos ácidos graxos e triacilgliceróis

Introdução• Ácidos graxos existem no organismo na forma

livre (não esterificada) ou na forma de triacilgliceróis.

• Em todos os tecidos, existem níveis baixos de ácidos graxos livres, entretanto, durante em jejum, esses níveis aumentam.

• No sangue, os ácidos graxos se ligam à albumina e no citosol elas se ligam a uma série de proteínas e enzimas ligantes a estes ácidos.

Ativação dos Ácidos Graxos

• 1) Os ácidos graxos primeiro são ativados em seus derivados CoA usando ATP como fonte de energia.

Ácido graxo + ATP intermediário acil adenilado

Acil CoA

tiocinase

tiocinase

PPi

CoASH

• Ácidos graxos de cadeia curta e média:- Conseguem atravessar a membrana mitocondrial

por difusão passiva.- São ativos no seu derivado CoA na mitocôndria.• Ácidos graxos de cadeia longa:- Não conseguem atravessar a membrana

mitocondrial, porque o CoA é muito grande.- São ativados em seus derivados CoA no

citoplasma.- Transportados para as mitocôndrias via carreador

carnitina.- Ex: triacilgliceróis e gorduras da dieta.• Ácidos graxos de cadeia muito longa:

- São reduzidas a cadeias longas nos peroxissomos.

Tamanho da cadeia

Número de carbonos

Sítio do catabolismo

Transporte de membrana

cadeia curta 2 – 4 Mitocôndria Difusão livre

Cadeia média

4 – 12 Mitocôndria Difusão

Cadeia longa 12 – 20 Mitocôndria Ciclo da carnitina

Cadeia muito longa

> 20 Peroxissomo Desconhecido

Carreador Carnitina• O CoA é um derivado nucleotídeo polar grande,

incapaz de penetrar a membrana mitocondrial interna.

• Assim, para o transporte de ácidos graxos de cadeia longa, eles precisam ser transferidos para uma molécula menor, a carnitina, pela carnitina palmitoil transferase I (CPT-1), localizada na membrana mitocondrial externa.

• Um transportador acil carnitina ou uma translocase na membrana mitocondrial interna, facilita então a transferência do ácido graxo para a mitocôndria, onde a CPT II regenera a acil CoA, liberando carnitina livre.

Regulação

• Este carreador é um importante sítio de regulação da oxidação do ácido graxo. Sendo inibido após a ingestão de refeições ricas em carboidratos, impedindo o catabolismo dos carboidratos recém-formados e favorecendo a sua exportação pelo fígado, para acúmulo no tecido adiposo.

B-oxidação (Lipólise)• Ocorre na mitocôndria.• É uma seqüência de quatro reações:- Oxidação- Hidratação- Oxidação- Clivagem tiólica• Produtos Finais (cada ciclo):

- 1 acetil CoA

- 1 FADH2 (2 ATP)

- 1 NADH + H+ (3 ATP)- Acil CoA ácido graxo com 2 átomos de carbono

a menos.

1) OXIDAÇÃO

2) HIDRATAÇÃO

3) OXIDAÇÃO

4) CLIVAGEM TIÓLICA

H2O

CoA

FADFADH2

NAD+NADH + H+

ACIL COA GRAXO ACETIL COACK

ACIL COA DESIDROGENASE

ENOIL COA HIDRATASE

HIDROXIACIL COA DESIDROGENASE

TIOLASE

Relação com o CK

Succinato

Fumarato

L-malato

Oxalacetato

FADFADH2

H2O

NAD+NADH + H+

Palmitoil• O palmitoil é um ácido graxo de 16C.

Portanto, o ciclo irá se repetir 7 vezes. • Produto final: - 8 acetil CoA - 7 FADH2 = 14 ATP- 7 NADH + H+ = 21 ATP

TOTAL: 96 + 35 = 131 ATP – 2 ATP = 129 ATP

35 ATP

CK (12 X 7) 96 ATP

BRUTOLÍQUIDO

Estes produtos são utilizados na

fosforilação oxidativa !

Vias alternativas de oxidação dos ácidos graxos

• Os ácidos graxos de cadeia insaturada fornecem menos FAD2 quando oxidados = menos ATP.

• Os ácidos graxos de cadeias ímpares na última reação (clivagem tiólica), forma-se propinoil CoA. Este é convertido em succinato após multietapas envolvendo 3 enzimas e as vitaminas biotina e cobalamina.

• Os ácidos graxos de cadeia ramificada (ácidos fitânicos) em decorrência da localização do b-carbono (em um ponto de ramificação) não é possível oxidá-lo em cetona. Por isso, eles passam pela alfa-oxidação microssomial em ácido peristânico liberando alfa-carbono-1 como CO2.

Alfa-oxidação

Ácido Fitânico

Ácido Fitânico + CO2

Propinoil CoA + acetil CoA

Alfa-hidroxilase

Deficiência dessa enzima causa a Doença de Refsum

Cetogênese• Ocorre no fígado.• Os ácidos graxos quebrados

na lipólise como não conseguem mais fazer b-oxidação, produz corpos cetônicos.

• A mitocôndria tem a capacidade de converter acetil-CoA proveniente da b-oxidação de ácidos graxos em corpos cetônicos.

• A produção de corpos cetônicos é um mecanismo importante de sobrevivência, porque fornece energia aos tecidos periféricos (cérebro e o músculo).

• No jejum prolongado e no diabetes (baixos índices de insulina), o cérebro se adapta à utilização de corpos cetônicos como combustível celular.

• Acetona não é utilizada pelo organismo e é expelida pelos pulmões.

Cetogênese (cont.)

• Uma indicação que uma pessoa está produzindo corpos cetônicos é a presença de acetona em sua respiração.

• Acetoacetato e beta-hidroxibutirato podem ser convertidos novamente em acetil-CoA.

• Apesar da síntese de corpos cetônicos ser no fígado, ele é incapaz de metabolizá-lo porque não possui a enzima tioforase, crucial para o metabolismo.

Cetogênese (cont.)

2 AcetilCoA

AcetoAcetilCoA + CoA

3 Cetotiolase

AcetilCoA + H2O

CoA

HMGCoA Sintetase

3 Hidroxi3MetilGlutarilCoA (HMGCoA)

AcetilCoAHMGCoA liase

AcetoAcetato 3 Hidroxibutirato3Hidroxibutirato desidrogenase

NADH2NADAcetona

Descarboxilação espontânea

Síntese de Corpos Cetônicos

Lipogênese

• É utilizada em condições em que há uma ingestão excessiva de alimentos energéticos.

• Os carboidratos em excesso, são convertidos em ácidos graxos no fígado e armazenados como triacilgliceróis no tecido adiposo.

• O fígado é o principal órgão de atividade lipogênica e não o tecido adiposo.

• Encontra-se inibida na diabete melito tipo II.• Não é exatamente o inverso da lipólise, pois

ocorre no citosol da célula.

Etapas da Lipogênese:

• Ocorre em duas etapas, ambas exigindo acetil CoA e utilizando enzimas multifuncionais em complexos enzimáticos:

- Etapa 1: envolve a acetil CoA carboxilase- Etapa 2: envolve a ácido graxo sintetase.

Etapa 1

Acetil CoA Malonil CoAAcetil CoA carboxilase

(2C) (3C)

ATP ADP + PiCO2

Etapa 2

• O malonil CoA irá sofrer:- Condensação- Redução- Desidratação- Redução

Obs: Cada ciclo ganha 2C doados pelo malonil ACP. Para formar o palmitato (16C) este ciclo deverá ocorrer 7 vezes. (contrário da lipólise)

Palmitato

• Acetil ACP (2C) + malonil ACP (3C) = 4C (pois perde 1CO2)

• 4C + malonil ACP = 6C• 6C + malonil ACP = 8C• 8C + malonil ACP = 10C• 10C + malonil ACP = 12C• 12C + malonil ACP = 14C• 14C + malonil ACP = 16C

7 CICLOS

Gasto Energético

• Cada ciclo consome:- 2 NADPH- 1 acetil ACP- 1 malonil

Carreador malato

• A acetil CoA é a molécula primariamente necessária para a lipogênese.

• Porém, ela está na mitocôndria e para que ocorra a lipogênese ela precisa ir para o citosol.

• O acetil CoA por sua vez não consegue atravessar a membrana mitocondrial.

• Então é necessário o carreador malato, envolvendo o sistema antiporte malato-citrato.

Piruvato (da glicólise)

Citrato (citosol)

Acetil CoA Oxalacetato

Malonil CoA Malato

TAG Piruvato

Acetil CoA

Acetil CoA + Oxalacetato (TCA)

• Neste transporte cada acetil CoA transportado consome NADPH, por isso a importância da via das pentose fosfatos !

IMPORTANTE:

Controle Hormonal

• Lipólise:- Insulina: inibe- Glucagon (tec. Adiposo) e epinefrina (músculo):

estimula

• Lipogênese:- Insulina: estimula - Glucagon: inibe

Biossíntese de Colesterol no Fígado

Colesterol

• Componente essencial das membranas celulares.

• Precursor de ácidos biliares, hormônios esteróides e a vitamina D.

• Precisam de lipoproteínas para solubilizar a molécula de colesterol.

Biossíntese do Colesterol

• Acontece no citoplasma.• Praticamente todas a células realizam. Com

destaque no fígado.• A acetil CoA é o ponto inicial, sendo obtida

por várias vias inclusive pela b-oxidação de ácidos graxos de cadeia longa.

• Sendo o ácido mevalônico o produto inicial.• Destaca-se também a enzima HMG

redutase.

Acetil CoA

Acetoacetil CoA

3-hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG CoA)

Mevalonato

Farnesil Pirofosfato Esqualeno

COLESTEROL

Acetil CoA tiolase

HMG CoA sintetase

HMG CoA redutase2 NADPH + 2H+2 NADP+

Ponto de Controle

• Enzima HMG redutase:- Inibida pelo excesso de colesterol.- Ativada pela falta de colesterol.- Insulina: estimula- Glucagon e cortisol: inibe

Litíase Biliar

• O colesterol está presente em altas concentrações na bile, sendo solubilizado em micelas.

• Quando o fígado secreta a bile em excesso, fica difícil solubilizar todo o colesterol presente nas micelas.

• Dessa maneira, há uma tendência do colesterol se cristalizar, formando cálculos na vesícula biliar = dores abdominais.

Tratamento da Litíase

• Redução do colesterol da dieta.• Litotripsia: desintegração dos cálculos por

radiação ou ondas de choque.• Cirurgia.