mastectomia redutora de risco na prevenÇÃo ... - unimed-bh · instituto de previdência dos...
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MASTECTOMIA REDUTORA DE RISCO NA PREVENÇÃO
DO CÂNCER DE MAMA
Belo Horizonte
Revisão agosto de 2014
2
Instituições parceiras:
Associação dos Hospitais de Minas Gerais – AHMG
Associação Médica de Minas Gerais – AMMG
Instituto de Previdência dos Servidores do Estado de Minas Gerais – IPSEMG
Federação Interfederativa das Unimeds do Estado de Minas Gerais
Federação Nacional das Cooperativas Médicas – FENCOM
Contato: [email protected]
Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse
Nenhum dos autores recebe qualquer patrocínio da indústria ou participa de qualquer entidade de
especialidade ou de pacientes que possa ser incluída como conflito.
3
RESUMO
Este Parecer Técnico-Científico (PTC) foi elaborado pelo Grupo de Avaliação de Tecnologias em Saúde da Unimed-
BH para avaliar as evidências científicas disponíveis atualmente acerca da eficácia e segurança da utilização da
mastectomia“profilática“ na reduçãode risco do câncer de mama.
INTRODUÇÃO
Câncer de mama é o câncer mais comum e a segunda maior causa de morte por câncer no mundo. Seu risco
aumenta muito nos portadores de mutações dos genes BRCA1 e BRCA2 e outras em estudo. Mastectomia em
pacientes de alto risco é uma alternativa profilática que tem sido cada vez mais utilizada nos últimos anos. Seu
risco-benefício é controverso pela desvantagem de ser um procedimento invasivo e mutilante. Enquanto o
tratamento cirúrgico do câncer de mama opta pela conservação da mama, a prevenção propõe a sua amputação.
Tratamentos profiláticos menos invasivos incluem quimioprofilaxia, contraceptivos orais, monitorização com
exames de imagens eooforectomia.
OBJETIVO
Essa revisão procurou avaliar a eficácia e a segurança da mastectomia redutora de risco para câncer de mama.
MÉTODO
Foram selecionadas quatro revisões sistemáticas avaliando o resultado da mastectomia redutora de risco na
prevenção do câncer de mama. Buscaram-se ensaios clínicos publicados depois da data da última revisão, que
foi atualizada em 2011. Na falta de estudos randomizados, foram utilizados os estudos populacionais e estudos
de casos.
RESULTADOS
Mastectomia profilática bilateral - Foram observados benefícios na utilização da mastectomia redutora de risco
bilateral para a prevenção do câncer de mama em mulheres com mutação BRCA1 e 2 em estudos de fraca
qualidade metodológica. A época adequada para sua realização e qual paciente tem maior chance de se
beneficiar não está definida. As pacientes devem ser informadas das outras opções de prevenção e participar da
decisão.
Mastectomia redutora de risco da mama contralateral - Não foram observados benefícios significativos na
realização da mastectomia contralateral para prevenção da recidiva do câncer de mama. As pacientes, com alto
risco familiar de câncer de mama deveriam ser informadas de que o procedimento poderá diminuir o risco de
metástase a distância, mas não altera a sobrevida. Pacientes, sem risco familiar aumentado, deveriam ser
orientadas a não realizar o procedimento. Outras características que aumentam o risco de metástase a distância,
como fatores étnicos e estágio do tumor, deverão ser melhor estudados antes de se recomendar
mastectomiaredutora de risco contralateral.
4
RECOMENDAÇÕES
Mastectomia redutora de risco bilateral –
Não está indicada em pacientes sem risco familiar aumentado para câncer de mama.
Pode ser benéfica em pacientes com risco familiar aumentado, porém as evidências disponíveis são de fraca
qualidade.
Mastectomia redutora de risco da mama contralateral –
Pacientes sem risco familiar aumentado para câncer de mama devem ser orientadas contra a realização do
procedimento.
Pacientes com alto risco familiar devem ser informadas de que o procedimento poderá diminuir o risco de
metástase a distância, mas não altera a sobrevida.
5
SUMÁRIO
CONTEXTO ................................................................................................................................ 6
PERGUNTA ................................................................................................................................ 6
INTRODUÇÃO ........................................................................................................................... 6
ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS, DEMOGRÁFICOS E SOCIAIS ......................................................... 6
DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA A SER AVALIADA E ALTERNATIVAS TERAPÊUTICAS ........................ 8
MASTECTOMIA REDUTORA DE RISCO ...................................................................................... 8
ALTERNATIVAS TERAPÊUTICAS ................................................................................................. 8
MÉTODO PARA ELABORAÇÃO DO PARECER TÉCNICO-CIENTÍFICO ............................................... 8
Bases de dados e estratégia de busca ........................................................................................... 8
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO DE ARTIGOS ...................................................................... 9
AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA .................................................................................. 9
RESULTADOS........................................................................................................................... 11
REVISÕES SISTEMÁTICAS E METANÁLISES .................................................................................. 11
COORTES E SÉRIES DE CASOS ...................................................................................................... 16
MASTECTOMIA REDUTORA DE RISCO BILATERAL .................................................................. 16
MASTECTOMIA REDUTORA DE RISCO CONTRALATERAL ....................................................... 17
RECOMENDAÇÕES .................................................................................................................. 21
REFERÊNCIAS .......................................................................................................................... 22
6
CONTEXTO
Este Parecer Técnico-Científico (PTC) foi elaborado pelo Grupo de Avaliação de Tecnologias em Saúde da
Unimed-BH para avaliar as evidências científicas disponíveis atualmente acerca da eficácia e da segurança da
tecnologia em questão, visando ao bem comum e à eficiência do Sistema de Saúde.
Este PTC tem a finalidade de subsidiar a tomada de decisão dos gestores em saúde como subsídio para fins
de incorporação.
PERGUNTA
O objetivo deste PTC é analisar as evidências científicas disponíveis atualmente sobre a eficácia e a segurança
da mastectomia redutora de risco para câncer de mama, quando comparada a outras técnicas de prevenção.
Para sua elaboração, estabeleceu-se a seguinte pergunta, cuja estruturação encontra-se apresentada no
quadro 1:
Quadro 01. Pergunta estruturada para elaboração do PTC
População Pacientes com câncer de mama.
Intervenção (tecnologia) Mastectomia profilática (redutora de risco).
Comparação Rastreamento com mamografia ou ressonância magnética, ooforectomia profilática, quimioprofilaxia.
Parâmetros Eficácia e segurança
Desfechos (resultados em saúde) Maior sobrevida, melhor qualidade de vida
PERGUNTA:
A mastectomia redutora de risco é um tratamento seguro e eficaz para a prevenção do câncer de mama?
INTRODUÇÃO
ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS, DEMOGRÁFICOS E SOCIAIS
Câncer de mama é o câncer mais comum e a segunda maior causa de morte relacionada ao câncer no mundo.
Para o Brasil, em 2014, são esperados 57.120 casos novos de câncer de mama, com um risco estimado de
56,1 casos a cada 100 mil mulheres.1
Avanços recentes no conhecimento genético do câncer de mama levaram a um interesse progressivo na
prevenção da doença com a identificação de mulheres com alto risco genético. Aproximadamente 7% dos
casos de câncer de mama têm origem genética2. Mastectomia redutora de risco é uma das alternativas
disponíveis de prevenção.3
O risco de desenvolver câncer de mama ou de ovário aumenta muito em portadores de mutações dos genes
BRCA1 e BRCA2, que são genes humanos pertencentes a uma classe supressora de tumor, e sua frequência
na população geral é estimada em 1/300 indivíduos. Em condições normais, esses genes ajudam a garantir
a estabilidade do material genético da célula (DNA) e a impedir o crescimento celular descontrolado. Em
7
famílias do Leste europeu, a frequência chega a 1/40. Testes genéticos estão disponíveis para diagnosticar
mutações de BRCA1 e BRCA2. A figura 1 compara a percentagem de risco por idade na população geral e
em portadores da mutação BRCA 1 para o câncer de mama e de ovário.4
Figura 01. Risco relacionado à idade para câncer de mama e ovário associados à mutação BRCA1.
Fonte: Shulman L.P.4
Em 2001, surgiram evidências de que a mastectomia redutora de risco poderia reduzir, de forma importante,
o risco de câncer de mama associado ao BRCA. Nos anos subsequentes, a salpingo-ooforectomia preventiva
mostrou não somente diminuir o risco de câncer ginecológico associado ao BRCA, como diminuir o risco de
câncer de mama quando realizado na pré-menopausa. Desde que esses estudos foram publicados, vários
outros avaliaram os resultados das cirurgias preventivas, mas não ficou muito claro o impacto da
intervenção da mastectomia sobre a mortalidade.5
Por outro lado, a mastectomia redutora de risco não é a única opção para pacientes com alto risco para
câncer de mama. Outras opções possíveis incluem quimioprofilaxia com tamoxifeno, contraceptivos orais,
monitorização frequente com exames de imagens ou ooforectomia.3 Na década passada, o avanço mais
importante não-cirúrgico na redução do risco de câncer de mama em portadores de mutações do BRCA foi o
advento da ressonância magnética, que parece detectar duas vezes mais câncer quando associada à
mamografia, em comparação com a mamografia isolada, resultando em detecção precoce da doença em
75% a 94% dos casos.6
Devido à natureza drástica e irreversível da mastectomia, é essencial que sua escolha seja acompanhada de
consentimento informado a respeito dos riscos e benefícios do procedimento e das alternativas possíveis.5
8
DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA A SER AVALIADA E ALTERNATIVAS TERAPÊUTICAS
MASTECTOMIA REDUTORA DE RISCO
Mastectomia redutora de risco é uma das alternativas propostas com finalidade preventiva primária em
mulheres com alto risco genético de câncer, assim como aquelas que tiveram câncer contralateral
(mastectomia contralateral).3
As indicações para mastectomia redutora de risco incluiriam microcalcificações difusas, câncer de mama
contralateral, história familiar consistente, tecido mamário denso especialmente em mulheres com história
familiar ou pessoal de câncer de mama e mutação em BRCA1 e BRCA2.7
Como medida preventiva, a mastectomia redutora de risco permanece controversa. O benefício potencial de
redução do risco é acompanhado da desvantagem de um procedimento invasivo, com consequente
morbidade. Enquanto o tratamento cirúrgico do câncer de mama procura técnicas cada vez menos radicais,
com a maioria das mulheres optando pela conservação da mama, a prevenção propõe a sua amputação. 3
A mastectomia não retira todo o tecido mamário e não elimina totalmente o risco de câncer de mama, além
de poder causar morbidades e afetar a qualidade de vida da mulher.3
Não existe teste que determine qual mulher com alto risco genético vai desenvolver a doença, e a
mastectomia poderá ser feita desnecessariamente em algumas pacientes.3
ALTERNATIVAS TERAPÊUTICAS
O rastreamento com mamografia e ressonância magnética, ooforectomia profilática, quimioprofilaxia com
tamoxifeno, contraceptivos orais são alternativas para a mastectomia.
MÉTODO PARA ELABORAÇÃO DO PARECER TÉCNICO-CIENTÍFICO
Bases de dados e estratégia de busca
Foi realizada uma ampla busca nas bases The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), CRD
(Centre for Reviews and Dissemination), Tripdatabase, Scielo (via Bireme) e Lilacs (via Bireme), objetivando-
se encontrar revisões sistemáticas ou, na falta dessas, ensaios clínicos randomizados, considerando-se as
evidências científicas de melhor qualidade.
Utilizamos artigos publicados em inglês e português, nos últimos 15 anos.
Os termos utilizados nas buscas e os números de referências encontrados, selecionados e disponíveis estão
apresentados na tabela a seguir.
9
Tabela 01. Pesquisa em bases de dados eletrônicas realizada em 07/2011
Base Termos Resultados Referências
selecionadas Referências
utilizadas The Cochrane Library (via Bireme)
"prophylactic mastectomy"
3 1 1
Medline(via Pubmed)
"prophylactic mastectomy"published
last 5 years 140 40 10
Tripdatabase "prophylactic mastectomy"
295 6 0
Centre for Reviews and Dissemination
"prophylactic mastectomy"
23 3 0
Scielo(via Bireme) "prophylactic mastectomy"
0 0 0
Lilacs(via Bireme) Mastectomia
profilática 12 2 0
Busca manual "prophylactic mastectomy"
1 1 1
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO DE ARTIGOS
Foram selecionadas quatro revisões sistemáticas, avaliando o resultado da mastectomia redutora de risco na
prevenção do câncer de mama. Buscaram-se ensaios clínicos publicados depois da data da última revisão,
que foi atualizada em 2011. Na falta de estudos randomizados, foram utilizados os estudos populacionais e
estudos de casos.
AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA
Para a avaliação da qualidade da evidência apresentada, utilizaram-se os modelos para avaliação da
qualidade de revisões sistemáticas e ensaios clínicos randomizados propostos por Guyatt e colaboradores.
Apresenta-se o resultado da avaliação da qualidade dessas evidências nas tabelas 2,3 e 4.
10
Tabela 02. Resultado da avaliação da qualidade da revisão sistemática incluída no PTC
Estudo Busca No de
estudos incluídos
Qualidade dos estudos primários
Avaliação Perfil dos
participantes Intervenção
Conflitos de
interesse
Calderon-Margalit R,
e col.2
MEDLINE, Pubmed(1998-
2004)
14 14 estudos
observacionais Não
informado
Mulheres com mutação BRCA1 e BRCA2
Mastectomia
profilática, ooforectomia profilática, screening seriado quimio-
prevenção
Os autores declararam não haver
conflitos de interesse.
Lostumbo L. e col3
MEDLINE, Cancerlit, the
Cochrane
Library Central
Register of Controlled
Trials, Embase,WHO ICTRP (1974 a
2006)
55
6 estudos prospectivos
13 estudos
etrospectivos, 26 séries de
casos, 2 relatos de
casos
Cada estudo
foi avaliado de forma
independente
por 2 autores
Mulheres com
alto risco de câncer de
mama
Mastectomia
profilática bilateral ou contralateral
Os autores
declararam não haver
conflitos de
interesse.
Kurian A.W.
et al.7
Metanálise Busca não informada
64
2 metanálises, 62 estudos
coortes prospectivos
Foi feita uma análise de sobrevida
utilizando os dados obtidos
Mulheres com mutação
BRCA1 e BRCA2
Mastectomia profilática,
ooforectomia profilática,
screening seriado quimio-
prevenção
Os autores declararam não haver
conflitos de interesse.
Fayanju
O.M. et al.9
MEDLINE,
Cancerlit, the Cochrane
Library Central Register of
Controlled Trials,
Embase,WHO ICTRP (1974 a
2012)
14 ERC e
observacio-nais
Dois avaliadores
independentes
Pacientes portadoras de
câncer de mama
unilateral
Mastectomia profilática
contralateral
Os autores declararam não haver
conflitos de interesse.
Fonte: Adaptado de Guyatt&Rennie, 2006. ERC – estudo randomizado controlado
Tabela 03. Resultado da avaliação da qualidade de coortes e séries de casos de mastectomia redutora de
risco, incluídos no PTC
Estudo Perfil dos pacientes Pacientes incluídos
(n) Intervenção
Conflitos de
interesse
Kaas S. et al.9
Mulheres portadoras de mutação BRCA 1 ou 2
submetidas à mastectomia
redutora de risco bilateral ou contralateral.
254 Estudo
retrospectivo Não declarado
11
Arver et al 10
Mulheres submetidas a
tratamento cirúrgico de câncer de mama que
optaram por mastectomia redutora de risco
contralateral.
223 Estudo
retrospectivo
Os autores declararam não
haver conflitos de interesse.
Damle S. e col. 15
Mulheres submetidas a tratamento cirúrgico de câncer de mama que
optaram por mastectomia redutora de risco
contralateral.
78 Estudo
retrospectivo
Os autores declararam não
haver conflitos de interesse.
RESULTADOS
REVISÕES SISTEMÁTICAS E METANÁLISES
Prevention of breast cancer in women who carry BRCA1 or BRCA2 mutations: a critical review of the
literature.Calderon-Margalit R, Paltiel O.2
Calderon–Margalit e Paltier fizeram uma revisão sistemática dos estudos publicados no período de 1997 a
2004, comparando as várias alternativas de prevenção do câncer de mama relacionado às mutações de
BRCA1 e BRCA 2.
Foram incluídos 14 estudos avaliando medidas de vigilância, mastectomia redutora de risco, tamoxifeno,
ooforectomia profilática isolada e associada ao tamoxifeno, entre estudos retrospectivos, séries de casos,
coortes e estudos randomizados.. A mastectomia redutora de risco (três estudos incluídos, todos
observacionais, tempo de acompanhamento de 3 a 14 anos) pareceu ser a medida mais eficaz, com uma
redução do risco relativo de 80% a 100%.
Os autores comentaram que nenhum dos estudos incluídos avaliou eficácia e efetividade para desfechos
clínicos, como mortalidade, estágio do câncer ou qualidade de vida.
Conclusão: Os autores concluíram que, apesar dos dados favoráveis à mastectomia redutora de risco, a
qualidade dos estudos não permitiu concluir que esta seja a medida mais eficaz de profilaxia e que serão
necessários maiores estudos incluindo intervenções alternativas para possibilitar uma escolha adequada da
melhor estratégia.2
Prophylactic mastectomy for the prevention of breast cancer. Lostumbo L. e col.3
Liz Lostumbo e colaboradores atualizaram em 2010 uma revisão sistemática e metanálise para determinar
se a mastectomia redutora de risco reduziu a taxa de mortalidade relacionada a câncer de mama em
mulheres que nunca tiveram câncer ou com câncer de mama unilateral. Não foram encontrados estudos
randomizados e foram incluídos 39 estudos de coorte e séries de casos. Foram incluídos dezesseis novos
estudos publicados desde a última revisão, porém não houve mudança na conclusão.
Em 20 estudos, foram incluídos apenas pacientes submetidos à mastectomia redutora de risco bilateral.
Desfechos considerados:
Mortalidade: Quatro estudos avaliaram mortalidade na mastectomia bilateral. No estudo de Meijers-
Heijboer 2001, em pacientes BRCA positivo, ocorreu uma morte em acompanhamento de três anos no grupo
12
vigilância (1/63) e nenhuma morte no grupo mastectomia redutora de risco (0/76). Hartmann 1999b
acompanhou 639 mulheres durante 14 anos, sendo 214 de alto risco. Ocorreram duas mortes pela doença
no grupo mastectomia bilateral e 90 em irmãs das pacientes. Em 425 pacientes de risco moderado, não
ocorreu nenhuma morte.
Incidência: Dez estudos avaliaram a incidência de câncer de mama em mulheres submetidas à mastectomia
bilateral.
A tabela 4 mostra os resultados dos estudos que avaliaram a incidência de câncer de mama após a
mastectomia bilateral.
Tabela 04. Incidência de câncer de mama após mastectomia redutora de risco bilateral
Autor Pacientes incluídas Incidência Tempo de
acompanhamento
Borgen 1998 BRCA não especificado 3/370 14,8 anos
Contant 2002 BRCA positivo 0/79 2,5 anos
Evans 1999 BRCA não especificado 0/400 mulheres ano 2,2 anos
Geiger 2005 BRCA não especificado 1/276 10,3 anos
Hartmann 1999b BRCA positivo 3/214 14 anos
Hartmann 2001 BRCA positivo 0/26 14 anos
Horton 1978 BRCA não especificado 0/93 3,1 anos
Meijers- Heijboer
2001 BRCA não especificado 0/73 3,0±1,5
Mulvihill 1982 BRCA não especificado 0/9 1 a 12 anos
Rebbeck 2004 BRCA positivo 2/102 5,5 anos
Adaptado de Lostumbo3
Os estudos demonstraram diminuição na incidência e morte por câncer de mama para mastectomia
preventiva bilateral, com OR de 3,24(1,09 a 9,65) e p=0,03.
Os autores apontaram para a qualidade fraca dos estudos incluídos na análise da mastectomia redutora de
risco bilateral. Principalmente em estudos mais antigos, podem ter sido incluídos pacientes normais e de
baixo risco. O tempo de acompanhamento foi menor que cinco anos em vários estudos, o que coloca em
dúvida seus dados. Muitos estudos não tiveram grupo de comparação.
Em 12 estudos, foram incluídos apenas pacientes submetidos à mastectomia redutora de risco contralateral.
DESFECHOS CONSIDERADOS
Os estudos demonstraram diminuição na incidência e morte por câncer de mama para mastectomia
preventiva contralateral com OR de 3,82(1,35 a 10,81) e p=0,01.
O estudo de Herrinton 2005 mostrou melhora significativa de incidência e mortalidade no grupo submetido
à mastectomia contralateral, quando comparado ao grupo que não foi submetido ao procedimento.
O estudo van Sprundel 2005 comparou as pacientes submetidas à mastectomia contralateral e à
mastectomia contralateral associada à ooforectomia e observou resultados significativamente melhores em
pacientes submetidas aos dois procedimentos. O mesmo achado foi relatado por Metcalfe 2004.
13
O estudo de Peralta 2000 fez o ajuste dos grupos por fatores prognósticos e não encontrou melhora na
sobrevida global após 15 anos de acompanhamento. No estudo de subgrupos, houve melhor sobrevida
apenas em pacientes com doença em estágio inicial.
Portanto, a maioria dos estudos falhou no controle de fatores prognósticos associados ao câncer de mama.
Conclusão: Os autores concluíram que a ciência está longe de predizer com exatidão quem vai desenvolver
ou morrer de câncer de mama.
A mastectomia redutora de risco contralateral mostrou redução da mortalidade, mas não pôde prever que
tipo de paciente se beneficiou com essa medida. 3
Survival Analysis of Cancer Risk Reduction Strategies for BRCA1/2 Mutation Carriers.Kurian A. e col.7
Kurian e colaboradores, em 2009, realizaram uma análise de sobrevivência para portadores de mutação em
BRCA 1 e BRCA 2 submetidos a estratégias de profilaxia de câncer de mama. A tabela 5 discrimina as
estratégias de diminuição de risco isoladas e combinadas para portadores de mutação BRCA1 com o ganho
absoluto de sobrevida em cada uma, em relação à sobrevivência aos 70 anos. A tabela 6 discrimina as
estratégias de diminuição de risco isoladas e combinadas para portadores de mutação BRCA2 com o ganho
absoluto de sobrevida em cada uma, em relação à sobrevivência aos 70 anos.8
Tabela 05. Ganho de sobrevida aos 70 anos nas intervenções em portadores de mutação de BRCA1
Estratégia isolada Ganho
absoluto Estratégia associada
Ganho
absoluto
Ooforectomia profilática aos 40 anos
15% Mastectomia redutora de risco aos 25 anos e ooforectomia profilática aos 40 anos.
26%
Ooforectomia profilática aos
50 anos 8%
Mastectomia e ooforectomia profilática aos 40 anos + screening entre 25 e 39 anos
24%
Mastectomia redutora de risco aos 25 anos
13% Screening entre 25 e 69 anos + ooforectomia profilática aos 40 anos
21%
Mastectomia redutora de risco aos 40 anos
11%
Ressonância magnética e
mamografia entre 26 e 69 anos
6%
Fonte: Kurian et al.7
Tabela 06. Ganho de sobrevida aos 70 anos nas intervenções em portadores de mutação de BRCA 2.
Estratégia isolada Ganho
absoluto Estratégia associada
Ganho
absoluto
Mastectomia redutora de risco aos 25 anos
8% Ressonância magnética anual + ooforectomia aos 40 anos.
26%
Fonte: Kurian et al.7
14
Figura 01. Probabilidade de sobrevivência em relação à idade em mulheres com e sem mutação de
BRCA1(A) e BRCA 2 (B) em diferentes estratégias de redução de risco.OP – oofrectomia profilática,MP-
mastectomia redutora de risco,SC- screening de 25 a 69 anos. Fonte:Kurian et al.7
Para portadores da mutação em BRCA 1, a intervenção isolada mais efetiva foi a ooforectomia profilática aos
40 anos, o que representou um ganho absoluto de 15% comparado à não intervenção. A mastectomia
redutora de risco aos 25 anos ofereceu um ganho de 13%, enquanto sua realização aos 40 anos aumentou o
ganho de sobrevida em apenas 2%. A realização exclusiva de ressonância magnética e mamografia entre 26
e 69 anos teve o pior ganho (6%).
A estratégia conjunta mais efetiva foi mastectomia redutora de risco aos 25 anos e ooforectomia profilática
aos 40 anos, com um ganho de sobrevida de 26% aos 70 anos, quando comparada à não intervenção.
A substituição da mastectomia redutora de risco pela ressonância magnética anual associada à ooforectomia
aos 40 anos levou a um acréscimo na sobrevida de apenas 3% a 5%, uma informação que deverá ser útil no
futuro para auxiliar as portadoras de mutação do BRCA2 na escolha da estratégia de prevenção.7
Pro
babili
dade d
e s
obre
viv
ência
%
Pro
babili
dade d
e s
obre
viv
ência
%
Idade (anos)
Idade (anos)
Sem intervenção
Sem OP, sem MP, SC
Sem MP, OP aos 40 anos, sem SC
Sem MP, OP aos 40 anos, SC
MP e OP aos 40 anos, SC
MP aos 25 anos, OP aos 40 anos
Sem mutação BRCA
Sem intervenção
Sem OP, sem MP, SC
Sem MP, OP aos 40 anos, sem SC
Sem MP, OP aos 40 anos, SC
MP e OP aos 40 anos,SC
MP aos 25 anos,OP aos 40 anos
Sem mutação BRCA
15
Contralateral Prophylactic Mastectomy After Unilateral Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-
analysis. Fayanju O.M.e col.8
Fayanju e colaboradores realizaram revisão sistemática e metanálise recente de estudos que avaliaram a
mastectomia redutora de risco (profilática) contralateral (MPC) em câncer de mama. Foram incluídos na
metanálise 14 estudos randomizados ou não.
A tabela 7 mostra as características dos estudos incluídos.
Tabela 07. Estudos incluídos na metanálise (Fayanju e col. 2014)
Autor Tipo de estudo MPC (n); tempo de acompanhamento
Sem intervenção(n); tempo de
acompanhamento
Babieraet al 1997 retrospectivo 18; 52 meses 115; 70 meses
Bedrosianet al 2010 retrospectivo 8748; 47 meses 95283; 47 meses
Bougheyet al 2006 retrospectivo 382; não informado -----
Bougheyet al 2010 caso-controle 385; 18 anos 385; 16,4 anos
Goldflamet al 2004 série de casos 239; 7,8 anos -----
Herrintonet al 2005 retrospectivo 908; 5,7 anos 46368; 4,8 anos
Kielyet al 2011 prospectivo 154; 8 anos 864;11,7 anos
King et al 2011 retrospectivo 407;4,4 anos 2572; 6,8 anos
King et al 2011 série de casos 407; 4,4 anos -----
McDonnellet al 2001 série de casos 745; 10 anos -----
Metcalfeet al 2004 retrospectivo 146; 9,2 anos 336; 9,2 anos
Montgomery et al 1999 amostra de conveniência 296; 4,9 anos ----
Peralta et al 2000 retrospectivo 64; 6,8 anos 182; 6,8 anos
Van Sprundelet al 2005 retrospectivo 79;7,4 anos 69; 10,5 anos
Fonte: Fayanju e col. 20148
A sobrevida global foi avaliada em seis estudos (MPC=10.666, Não MPC = 145.490); e foi significativamente
maior no grupo MPC [RR =1,09 (IC 95%: 1,06, 1,11, P <0,001)], e sete pacientes a mais em 100 deverão
sobreviver se receberem MPC.
A mortalidade específica por câncer de mama foi avaliada em quatro estudos (MPC=10.120 e não
MPC=142.105). Os pacientes submetidos à MPC apresentaram mortalidade 31% menor por câncer de mama
[RR=0,69(IC 95% 0,56, 0,85, P=0,001)]. Para cada 100 mulheres com câncer de mama unilateral, no grupo
submetido à MPC, é esperado que três a quatro pacientes a mais não morram de câncer de
mama.[RD1=−3,5% (IC 95%−4,0 a -3,0%, P <0,001)].
A recorrência de metástase a distância foi avaliada em cinco estudos (MPC=953, não MPC= 3.323), sendo
observada incidência 36% menor nos pacientes submetidos à MPC[RR = 0,64 (IC 95% 0,51a 0,81, P <0,001)],
e foi esperado que aproximadamente cinco mulheres a mais em cada 100 não terão metástases a distância
como procedimento. Apenas dois estudos alcançaram diferença estatística entre as intervenções, porém o
1 RD = diferença de risco
16
estudo de King e colaboradores observou que, ao corrigir a amostra para idade e tratamentos recebidos, a
diferença entre os grupos não foi significativa.
A análise estratificada para risco genético/familiar foi feita unindo os estudos Metcalfe e Van Sprundel, que
incluíram apenas pacientes com mutação de BRCA 1 e 2 e os estudos Boughey e Kiely, que incluíram apenas
pacientes com história familiar para câncer de mama. O risco de metástase a distância não diminuiu
significativamente em pacientes com alto risco familiar [RR = 0,66 (IC 95%: 0,27, 1,64, P = 0,283); RD = −4,2%
(IC 95%: −9,5%, 1,1%, P = 0,123), mas, para pacientes com todos os níveis de risco familiar, a MPC continuou
associada com diminuição de metástases a distância [RR = 0,63 (IC 95%: 0,56 a 0,70, P <0,001); RD = −3,5%(IC
95%: −4,0% a −3,0%, P <0,001).
Os autores comentaram que a MPC diminuiu o risco de metástase a distância em pacientes com mutação de
BRCA e história familiar de câncer de mama, mas que, mesmo nesse grupo de mulheres com alto risco, a
profilaxia com mastectomia contralateral não pareceu oferecer benefício na sobrevida.
Em pacientes sem risco familiar aumentado, o aumento da sobrevida se deveu a outras características, como
tumor em fase precoce e atendimento de qualidade. Como o risco de metástase a distância é baixo, a MPC
teria um risco- benefício pouco recomendado.
Conclusão: Os autores concluíram, com base nos dados da metanálise, que pacientes com alto risco familiar
de câncer de mama deveriam ser informadas de que o procedimento poderá diminuir o risco de metástase
a distância, mas não altera a sobrevida. Pacientes sem risco familiar aumentado deveriam ser orientadas
contra a realização da MPC. Outras características que aumentam o risco de metástase a distância, como
fatores étnicos e estágio do tumor, deverão ser melhor estudados antes de se recomendar mastectomia
redutora de risco contralateral.8
COORTES E SÉRIES DE CASOS
MASTECTOMIA REDUTORA DE RISCO BILATERAL
Prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: very low risk for subsequent breast
cancer. Kaas R. e col.9
Kaas e colaboradores estudaram as peças anatômicas retiradas consecutivamente de 254 mulheres
portadoras de mutação do BRCA 1 e 2 submetidas à mastectomia redutora de risco bilateral ou contralateral.
Foi detectado um caso de câncer invasivo (0,7%) em 147 mastectomias redutoras de risco bilaterais e
consideraram o diagnóstico pré-operatório de imagem importante e a biópsia de linfonodo sentinela
desnecessário. Os autores consideraram o procedimento com alta efetividade para prevenção do câncer de
mama em portadores da mutação de BRCA1 e 2. Como o risco remanescente é de 0,2% mulheres-ano, os
autores consideraram não haver necessidade de manter a vigilância preventiva nesses casos.9
Bilateral prophylactic mastectomy in Swedish women at high risk of breast cancer: a national survey.
Arver B. e col.10
Arver B. e colaboradores, em estudo retrospectivo que incluiu todas as pacientes submetidas à mastectomia
redutora de risco bilateral, na Suécia, no período de 1995 a 2005, avaliaram 223 mulheres submetidas à
mastectomia bilateral como prevenção para câncer de mama sem diagnóstico prévio de malignidade. As
17
pacientes foram distribuídas em seis grupos conforme a sua estratificação de risco para câncer de mama e
ovário hereditários. Mais da metade da amostra (58%) era portadora de mutação BRCA1 e 2. Foram
encontradas lesões pré-malignas e malignas em 10% das pacientes. Quatro tumores invasivos foram
encontrados, três deles em mulheres com mutação BRCA 1. Nenhuma delas teve recidiva da doença num
período de acompanhamento médio de 6,6 anos. Os autores concluíram que o procedimento foi seguro e
eficaz na prevenção do câncer de mama em mulheres de alto risco e que é necessário intensificar a utilização
de métodos de imagem, uma vez que foram identificados oito casos não diagnosticados. 10
MASTECTOMIA REDUTORA DE RISCO CONTRALATERAL
Contralateral prophylactic mastectomy and survival: report from the National Cancer Data Base, 1998-
2002. Yao K. e col. 11
Os autores realizaram um levantamento retrospectivo dos dados do Registro Nacional de Câncer do Colégio
Americano de Cirurgiões de 1998 a 2007, de todos os casos de câncer de mama unilateral (n=1.166.456), das
quais 23.218 mulheres realizaram mastectomia redutora de risco contralateral. Foram analisados os dados
de idade, cor, nível social, plano de saúde, tamanho e características do tumor.
RESULTADOS
Características demográficas – Durante o período estudado, a percentagem de pacientes que escolheu a
mastectomia redutora de risco aumentou de 0,4% para 4,7%. A idade média foi 61,2 anos, diminuindo no
último ano para 60,8 anos (P<0,0001).
Pacientes, com idade entre 40 e 69 anos, apresentaram um aumento progressivo de escolha da mastectomia
redutora de risco de 62,3% para 66,8% e houve um decréscimo concomitante em pacientes entre 70 e 79
anos de 21,5 a 17,7%.
Houve aumento proporcional de pacientes não brancos de 13,2% para 16,9%.
18
FATORES RELACIONADOS AO PACIENTE
A figura 2 mostra a distribuição de pacientes por faixa etária pelo período de dez anos. Houve aumento
mais acentuado de escolha da mastectomia redutora de risco contralateral em mulheres mais jovens.
Figura 02. Distribuição de pacientes por faixa etária através do período
Fonte: Yao e colaboradores 11
A escolha do procedimento foi predominante em pacientes de raça branca, de melhor nível socioeconômico
(OR:2,1; IC 95% 1,936–2,282), e portadores de plano de saúde (OR = 2,1; IC 95% 1,94–2,28).
Tumores in situ e de menor tamanho foram os que mais se acompanharam de mastectomia redutora de risco
contralateral em todo o período (FIG. 3).
Figura 03. Distribuição de pacientes por estágio tumoral através do período
Fonte: Yao e colaboradores 11
19
Conclusão: Os autores concluíram que houve um aumento progressivo da escolha por mastectomia redutora
de risco contralateral. Atualmente as diretrizes americanas desencorajam a realização de mastectomia
redutora de risco contralateral devido ao pequeno benefício da medida, exceto em mulheres de alto risco.
Os autores concluíram também que maiores estudos são necessários, comparando desfechos clínicos, para
definir quando a mastectomia contralateral beneficiaria a sobrevida após o diagnóstico de câncer de mama
invasivo e não invasivo.11
CONTRALATERAL PROPHYLACTIC MASTECTOMY. RAI S.S.E COL.12
Rai e colaboradores fizeram uma revisão em 301 amostras de mamas retiradas por mastectomia redutora de
risco contralateral em mulheres submetidas à cirurgia para câncer de mama unilateral. Em 14 mamas, foram
encontrados sinais de malignidade (4,7%) e 45 mamas (15,0%) apresentavam lesões de risco alto e
moderado. A análise univariada e multivariada apontou como fatores de risco para malignidade a idade igual
ou acima de 54 anos e histologia lobular do tumor primário. Para lesões de risco alto a moderado, cinco
fatores foram identificados: idade igual ou acima de 54 anos, histologia lobular do tumor primário, status
pós-menopausa, tumores estrogênio-receptores e progesterona-receptores positivos. Os autores concluíram
que os achados foram compatíveis com os resultados de outras publicações para os fatores de risco
detectados. Em nenhum dos casos com diagnóstico de lesões malignas ou lesões de risco alto e moderado
detectadas na mastectomia redutora de risco, havia diagnóstico prévio por imagem. Os autores sugeriram
que estudos devem ser feitos com imagens pré-operatórias para determinar por que lesões com significado
clínico passaram despercebidas e como isso poderia ser evitado.11
Embora os autores tenham informado que foi feita pesquisa de BRCA 1 e 2 nas mulheres submetidas à
mastectomia redutora de risco incluídas no estudo, não há referência sobre as características genéticas da
amostra nos resultados, e as mutações de BRCA não foram apontadas como fatores de risco.
Bedrosian e colaboradores realizaram um estudo retrospectivo populacional em 8.902 mulheres americanas
submetidas à mastectomia no período de 1998 a 2003 e à mastectomia redutora de risco contralateral no
mesmo período para avaliar o ganho em sobrevida de cinco anos associado à mastectomia redutora de risco
contralateral. Foi observado um pequeno aumento de sobrevida associado à mastectomia contralateral. Três
fatores de risco foram associados ao aumento da sobrevida: mulheres com menos de 50 anos, tumor
estrogênio-negativo e estágio I e II da doença. Os autores concluíram que os resultados observados
confirmaram achados semelhantes em outros estudos populacionais e que só será possível confirmar uma
relação de causa-efeito entre mastectomia redutora de risco e aumento de sobrevida através de um estudo
randomizado controlado.12
CLINICAL MANAGEMENT FACTORS CONTRIBUTE TO THE DECISION FOR CONTRALATERAL PROPHYLACTIC
MASTECTOMY. KING TA E COL.14
King T.A. e colaboradores realizaram um estudo recentemente publicado com o propósito de determinar se
o aumento das taxas de mastectomia contralateral redutora de risco está relacionado a fatores de risco para
câncer de mama contralateral ou a fatores relacionados à lesão diagnosticada. Foram levantados os dados
retrospectivos de 2.965 mulheres submetidas à mastectomia para tratamento de câncer de mama em
estágios I a III, das quais 407 realizaram mastectomia redutora de risco contralateral. Os autores observaram
20
que apenas 29% das pacientes que optaram pelo procedimento tinham estudo genético prévio para
identificar fatores de risco conhecidos e que fatores não relacionados ao risco de câncer contribuíram para
o aumento da taxa de mastectomia contralateral. Após acompanhamento de seis anos, pacientes submetidas
à mastectomia redutora de risco tiveram menor taxa de recorrência da doença (p=0,02), mas a diferença
desapareceu na regressão multivariada após ajuste de idade e outros fatores de tratamento (p=0,23).
Conclusão: Os autores sugeriram que o aumento da demanda pela mastectomia contralateral redutora de
risco não está associado ao aumento de reconhecimento de pacientes com risco aumentado para câncer de
mama contralateral, e indicaram a necessidade da informação para as pacientes do baixo risco absoluto de
câncer contralateral e da ausência de benefício obtido pelo procedimento.13
Khan, a respeito do estudo de King, comentou que está bem estabelecido o baixo risco de câncer de mama
contralateral num cenário de terapia adjuvante sistêmica para a grande maioria de mulheres submetidas à
mastectomia unilateral, excluindo o pequeno grupo que apresenta mutação de BRCA1/2 ou com história de
exposição à radiação. O autor reafirmou a necessidade de resolver o paradoxo entre o progresso no
tratamento da terapia contra o câncer de mama e o aumento da utilização de um tratamento radical e sem
comprovação, que compromete a qualidade de vida das pacientes. Como proposta, expôs a necessidade de
uma nova geração de estudos prospectivos iniciados no momento da mastectomia redutora de risco,
emparelhados com estudos de terapia adjuvante com a finalidade de comparar as terapias disponíveis.14
MASTECTOMY AND CONTRALATERAL PROPHYLACTIC MASTECTOMY RATES: AN INSTITUTIONAL REVIEW.
DAMLES.E COL.15
Damle S. e colaboradores realizaram um estudo retrospectivo analisando 802 cirurgias para câncer de mama
no período de 2001 a 2009. Todas as pacientes eram elegíveis para cirurgia conservadora, porém 78
escolheram a mastectomia contralateral redutora de risco. Os autores compararam o grupo submetido à
cirurgia conservadora com as pacientes que escolheram mastectomia radical e mastectomia contralateral.
Uma história pessoal de câncer anterior e tumor grande foi significativamente associada à mastectomia
radical. Pacientes jovens mostraram preferência pela cirurgia radical, mas sem significância estatística. Idade,
história familiar, multíparas, raça branca e cirurgia reconstrutora foram associadas à cirurgia conservadora.
Conclusão: Os autores concluíram que, embora o tratamento preconizado para câncer de mama inicial seja
cirurgia conservadora e que o risco de metástases em outros locais seja maior que o risco de câncer
contralateral, algumas pacientes escolheram o tratamento cirúrgico radical, e eles sugerem a necessidade de
estudos com amostras maiores para esclarecer as razões da escolha.15
INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS
Foram observados benefícios na utilização da mastectomia redutora de risco bilateral na prevenção do
câncer de mama em mulheres com mutação BRCA1 e 2 em estudos de fraca qualidade metodológica, com
pouco tempo de acompanhamento, e que não consideraram outros fatores importantes na evolução do
câncer de mama. A época adequada para sua realização e qual paciente tem maior chance de se beneficiar
ainda não estão definidas. 2,3,7
21
Os estudos mostraram que a escolha mais adequada para diminuir o risco de câncer de mama em mulheres
com mutação BRCA persiste como uma decisão pessoal, diante das várias alternativas disponíveis de
prevenção. A ausência de estudos prospectivos comparativos entre as opções disponíveis de vigilância e
prevenção da doença não permite, no momento, definir qual é a melhor escolha, e as análises de risco
assumiram um papel importante para orientar, em cada caso, os riscos e benefícios de cada tratamento.7,9
No futuro, maiores conhecimentos sobre a penetrânciados gens, novas modalidades de rastreamento por
imagens e novas possibilidades de prevenção e tratamento poderão modificar a indicação de mastectomia
redutora de risco bilateral.
O uso da mastectomia contralateral redutora de risco (MPC) tem crescido muito nos últimos anos. Porém,
pouco ou nenhum efeito benéfico foi observado nas evidências encontradas, e o motivo que levou as
pacientes a escolherem o tratamento radical não teve relação com as características do tumor. As pacientes
com alto risco familiar de câncer de mama deveriam ser informadas de que o procedimento poderá diminuir
o risco de metástase a distância, mas não altera a sobrevida. Pacientes sem risco familiar aumentado
deveriam ser orientadas contra a realização da MPC. Outras características que aumentam o risco de
metástase a distância, como fatores étnicos e estágio do tumor, deverão ser mais bem estudadas antes de
se recomendar mastectomia redutora de risco contralateral.8
RECOMENDAÇÕES
Mastectomia redutora de risco bilateral –
Não indicada em pacientes sem risco familiar aumentado para câncer de mama.
Pode ser benéfica em pacientes com risco familiar aumentado, porém as evidências disponíveis são de fraca
qualidade metodológica.
Mastectomia redutora de risco contralateral –
Pacientes sem risco familiar aumentado para câncer de mama devem ser orientadas contra a realização do
procedimento.
Pacientes com alto risco familiar devem ser informadas de que o procedimento poderá diminuir o risco de
metástase a distância, mas não altera a sobrevida.
22
REFERÊNCIAS
1. Instituto Nacional do Câncer.Estimativa2014.Incidência de Câncer no Brasil. Acesso em 15/08/2014.
Disponível em:http://www.inca.gov.br/estimativa/2014/
2. Calderon-Margalit R.,PaltielO.Prevention of breast cancer in women who carry BRCA1 or BRCA2
mutations: a critical review of the literature.Int J Cancer. 2004 Nov 10;112(3):357-64.
3. Lostumbo Liz, Carbine Nora E, Wallace Judi. Prophylactic mastectomy for the prevention of breast
cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 7, Art. No.
CD002748. DOI: 10.1002/14651858.CD002748.pub4
4. Shulman LP. Hereditary breast and ovarian cancer (HBOC): clinical features and counseling for BRCA1
and BRCA2, Lynch syndrome, Cowden syndrome, and Li-Fraumeni syndrome. ObstetGynecolClin North
Am. 2010 Mar;37(1):109-33
5. National Cancer Institute.BRCA1 and BRCA2: Cancer Risk and Genetic Testing. Acesso em 11/07/2011.
Disponível em: http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Risk/BRCA.
6. Stadler Z.K. Weighing Options for Cancer Risk Reduction in Carriers of BRCA1 and BRCA2 Mutations.J
ClinOncol. 2010 Jan 10;28(2):222-31.
7. Kurian A.,SigalB.,Plevritis S. Survival Analysis of Cancer Risk Reduction Strategies for BRCA1/2 Mutation
Carriers. J ClinOncol 2009 28:222-231.
8. Fayanju OM, Stoll CR, Fowler S, Colditz GA, MargenthalerJA.ContralateralProphylactic Mastectomy
After Unilateral Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis.Ann Surg. 2014 Jun 19. [Epub
ahead of print]
9. Kaas R, Verhoef S, Wesseling J, Rookus MA, Oldenburg HS, Peeters MJ, Rutgers EJ. Prophylactic
mastectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: very low risk for subsequent breast cancer.Ann
Surg. 2010 Mar;251(3):488-92.
10. Arver B., Isaksson K., Atterhem H., Baan A., Bergkvist L., Brandberg Y., et al. Bilateral prophylactic
mastectomy in Swedish women at high risk of breast cancer: a national survey. Ann Surg. 2011
Jun;253(6):1147-54.
11. Yao K1, Winchester DJ, Czechura T, HuoD.Contralateralprophylactic mastectomy and survival: report
from the National Cancer Data Base, 1998-2002.Breast Cancer Res Treat.2013 Dec;142(3):465-76. doi:
10.1007/s10549-013-2745-1. Epub 2013 Nov 12.
12. Rai S.S., Mahabir R.C., Roberts J.W., Song J., Hamid K.S. Contralateral Prophylactic Mastectomy.Ann
Plast Surg. 2011 Sep;67(3):215-9.
13. King TA, Sakr R, Patil S, et al: Clinical management factors contribute to the decision for contralateral
prophylactic mastectomy. J ClinOncol 29:2158-2164,2011.
14. Khan S. A. Contralateral Prophylactic Mastectomy: What Do We Know and What Do Our Patients
Know? DOI: 10.1200/JCO.2010.34.1990; published online ahead of print at www.jco.org on
April 25, 2011.
15. Damle S., Teal C.B., Lenert J.J., Marshall E.C., Pan Q., McSwain A.P. Mastectomy and contralateral
prophylactic mastectomy rates: an institutional review.Ann SurgOncol. 2011 May;18(5):1356-63. Epub
2010 Dec 2.