marcadores tumorais

Marcadores Tumorais

Oncogénese

O aparecimento de “cancro” é regulado pela acção contraditória de:

• Oncogenes, que são genes que promovem o cresci-mento celular, por activação ou alteração da sua expressão

• Anti-oncogenes ou genes supressores de tumor, que se envolvem na identificação e reparação do ADN alterado

Marcadores Tumorais

Proto-oncogenes

As células normais possuem genes designados de proto-oncogenes que podem ser transformados em onco-genes quando são alvo de mecanismos de activação como sejam:

• Integração de elementos virais nos genes celulares• Mutações pontuais em determinadas zonas do ADN• Translocações cromossómicas• Amplificação do ADN• Outros mecanismos

Marcadores Tumorais

Anti-oncogenes

Na divisão celular muito rápida ocorrem multiplicações a nível do ADN que podem deixar defeitos que, não sendo reparados, se vão perpetuar

Os anti-oncogenes, como por exemplo o p53, fazendo parar a célula em determinada fase da sua divisão permitem que mecanismos reparadores do ADN possam actuar corrigindo as alterações cromossó-micas, para que a célula se desenvolva sem qualquer defeito

Marcadores Tumorais

Anti-oncogenes

O gene supressor nm23, parece ser responsável pela capacidade invasiva e/ou metastática que alguns tumores apresentam quando, por deleção ou expressão reduzida, a sua acção não se exerce convenientemente

Marcadores Tumorais

História

A proteína de Bence-Jones é considerada como sendo o 1º marcador tumoral (MT)

De 1928 a 1963 foi-se percebendo que diversas hormonas, enzimas, isoenzimas e proteínas eram MT

O seu uso para monitorização de “cancro” só se inicia com a descoberta de AFP, em 1963 e de CEA, em 1965

O aparecimento de Acs monoclonais e de técnicas de imu-noensaio, permitiram a descoberta de muitos MT que incluem também Ags oncofetais e de grupos sanguí-neos, carbohidratos, receptores e genes

Marcadores Tumorais

Definição

Marcador tumoral (MT) é toda a substância ou conjunto de substâncias produzidas ou induzidas pelas células malignas como sinal da existência de uma neoplasia

Podem encontrar-se no interior ou à superfície da célula tumoral, surgindo também no soro, urina e outros líquidos biológicos

Utilizam-se, na prática clínica, para:

» Ajudar a um diagnóstico» Indicar o prognóstico» Monitorizar a terapêutica » Detectar recorrências / recidivas

Marcadores Tumorais

Classificação

Podem ser:

• Enzimas• Hormonas• Proteínas séricas• Produtos de degradação proteica• Produtos de metabolismo celular• Antigénios• Genes

Marcadores Tumorais

O marcador tumoral ideal deveria:

– Ter elevada especificidade– Ter elevada sensibilidade– Ser útil para triagem e diagnóstico precoce– Ser produzido apenas pelo tumor– Ser detectado apenas em presença de cancro– Correlacionar-se bem com o estadio da massa

tumoral e com o prognóstico– Ser específico de determinado órgão

Marcadores Tumorais

Futuro

Chips de ADN, que determinam as diferentes expressões do mARN, começam a usar-se para despistar diferen-ças genéticas entre células normais e tumorais e até entre diferentes tumores

Técnicas de biologia molecular, que usam sondas de ácido nucleico e Acs monoclonais têm vindo a ser desenvol-vidas e já se pode usar ras oncogene, c-erb B-2 e p53, como marcadores tumorais

Marcadores Tumorais

A Sociedade Internacional para o Onco-desenvolvimentoBioMédico define critérios de interpretação das alterações dos valores dos MT

1. Sem qualquer terapêutica, considera-se haver recorrên-cia se houver um crescimento linear em três análises consecutivas

Os intervalos que podem ser de 3 meses, serão determinados clinicamente e após um primeiro aumento podem ser reduzidos para 2 ou 4 semanas

Marcadores Tumorais

2. Com terapêutica iniciada, a progressão da doençadefine-se pelo aumento do nível do MT em pelo menos 25%

Também aqui o intervalo de avaliação será determinado pelo tipo de tumor e pela clínica

Marcadores Tumorais

3a. Uma diminuição de pelo menos 50% no nível do MT, é indicador de remissão parcial

3b. Uma remissão completa não pode ser afirmada apenas pelos níveis de MT, e se os seus valores persistirem elevados, a decisão clínica de declarar uma remissão total baseada em métodos convenc-ionais, será sempre incorrecta a menos que se en-contre explicação para os níveis elevados do MT

Marcadores Tumorais

EnzimasALP

Aumentos em:– Lesões hepáticas ocupando espaço

Metástases de diversos tumores

– Infiltrados hepáticosLeucémias, sarcomas, linfomas

– Presença de:

Isoenzima Kasahara, no tumor primitivo do fígadoIsoenzima Regan, em carcinomas do ovárioIsoenzima Nagao, nos seminomas do testículo

Marcadores Tumorais

EnzimasCK

Como MT, interessam os aumentos de CK1:

Neos da próstatapulmão (pequenas células ) mamaovário cólon

Marcadores Tumorais

Enzimas LD

Encontra-se aumentada numa grande variedade de situações:

Linfomas não-Hodgkin e leucémias agudasCarcinomas da mama, cólon, estômago e pulmãoSeminomas, neuroblastomas

Os seus níveis mostram uma boa correlação com a massa tumoral de tumores sólidos

A isoenzima LD-5 no LCR pode ser uma indicação precoce de metástases a nível do SNC

Marcadores Tumorais

EnzimasNSE (Enolase Neuro-Específica)

Valor de referência < 15 mg/L

A enolase é uma enzima glicolítica e a NSE é a forma de enolase que se encontra no tecido neuronal e nas cé-lulas do sistema neuroendócrino

É marcador de 1ª escolha para o carcinoma brônquico de pequenas células (SCLC), mas também se encontra em neuroblastoma, feocromocitoma, carcinóide, melanoma e carcinoma medular da tiróide

Para o SCLC, NSE apresenta um sensibilidade de 80%, uma especificidade de 80-90% e uma correlação aceitável com o estadio da doença e a resposta à quimioterapia

Marcadores Tumorais

EnzimasFosfatase ácida (ACP)

A ACP hidrolisa, de forma inespecífica, os ésteres de fosfato a pH ácido

As maiores concentrações de actividade de ACP ocorrem:. Fígado, baço e leite. Medula óssea, eritrócitos e plaquetas. Próstata

No homem, metade da ACP sérica é prostática e a restante é proveniente do fígado e da desintegração das plaquetas e dos GVs

Fisiologicamente há:– Valores mais elevados durante o crescimento– Aumentos discretos com a idade– Um ritmo circadiano, com valores mais elevados entre as 09.00 e

as 15.00 h do dia

Marcadores Tumorais

Aumentos no soro:ACP não prostática:

Doença de PagetHiperparatiroidismo com envolvimento do esqueletoMetastização óssea ( carcinoma da mama)Doenças de Gaucher e Niemann-PickLeucémia mielocíticaTricoleucémia

ACP prostática (PAP): Carcinoma da próstataEnfarto prostáticoRotura de quisto prostáticoHipertrofia benigna da próstataProstatiteApós manipulaçãoprostática:(massagem,biópsia,cirurgia,cistoscopia)

Clinicamente deu lugar ao PSA

Marcadores Tumorais

EnzimasPSA (Antigénio específico da próstata)

É uma glicoproteína produzida pelas células epiteliais dos ácinos e ductos da glândula prostática e secretado, por exocitose, no líquido seminal

Funcionalmente é uma serina protease da família das calicreínas e actua clivando uma proteína específica das vesículas seminais com o que contribui para o processo de liquefação do esperma

Em circulação encontra-se sob 2 formas:

• Complexada com inibidores de proteases – α1-antiquimotripsina (PSA-ACT) (>)– α2-macroglobulina (PSA-A2M)*

• Livre (<)

Marcadores Tumorais

EnzimasPSANo homem, o cancro da próstata é a 2ª causa de morte

depois do cancro do pulmão

PSA é extremamente útil como MT de cancro da próstata, para diagnóstico, prognóstico, detecção de recidiva e monitorização de tratamento

Como é específico de tecido prostático, mas não de cancro da próstata, eleva-se em situações benignas (HBP, prostatite) e após manipulação

Devido a uma semi-vida relativamente longa, podem ser necessárias 2 a 3 semanas para retornar a valores basais

Para um valor cutoff de 4,0 μg/L, a sensibilidade do PSA é de 78%

Marcadores Tumorais

EnzimasPSAAjuste dos valores de referência em função da idade:

– 0 a 2,5 μg/L para homens dos 40 aos 49 anos– 0 a 3,5 μg/L 50 aos 59 anos– 0 a 4,5 μg/L 60 aos 69 anos– 0 a 6.5 μg/L 70 aos 79 anos

Para valores entre 4,0 e 10,00 μg/L deve determinar-se FPSA e estabelecer a razão FPSA/TPSA

Valores de PSA < 20,00 μg/L raramente se acompanham de metástases ósseas

Valores de PSA > 50,00 μg/L regularmente indicam que o tumor tem extensão extracapsular

Marcadores Tumorais

EnzimasPSAEm homens acima dos 50-55 anos, as determinações de

PSA devem ser complementadas com toque rectal (TR), ecografia transrectal e cálculo da razão TPSA/Volume (densidade de PSA)

Se:

↑ TPSA e TR positivos, fazer biópsia prostática

↑ TPSA, PSAD > 0.15 e TR normal, fazer biópsia prostática

TPSA normal, PSAD < 0.15 e TR normal, fazer controlo anual

Se 1 mês após uma prostatectomia houver persistência de níveis detectáveis de PSA, isso indica manutenção de tumor residual

Marcadores Tumorais

EnzimashK2 (Calicreína glandular humana tipo 2)É um novo MT, em tudo idêntico ao PSA

Tem a capacidade de converter a forma proenzimática doPSA (pro-PSA) na sua forma enzimaticamente activa

Em caso de cancro da próstata:• ↑ hK2• ↑ PSA-ACT• ↑ hK2 / FPSA• ↓ FPSA• ↓ FPSA / PSA-ACT• ↓ PSA-A2M / TPSA• ↑ Isoformas do FPSA, em que a PSA-B se relaciona

melhor com HBP

Marcadores Tumorais

Hormonas

Em situações de cancro, o aumento de hormonas podeocorrer por duas razões diferentes:

• Ou é o tecido endócrino, que normalmente produz a hormona, que o faz em excesso

• Ou a hormona é produzida num local distante e por um tecido não endócrino. Neste caso fala-se de sin-droma ectópico

Marcadores Tumorais

HormonasACTH (H. Adrenocorticotrópica)

É normalmente produzida na hipófise anterior

Valores > 200 ng/L sugerem produção ectópica comoacontece com o tumor de pequenas células do pulmão

Também aumenta em casos de neoplasias gástricas,pancreáticas, do cólon e da mama

São conhecidos aumentos em situações benignas deDPOC, HTA, obesidade, DM e stress

Utilidade discutível na monitorização terapêutica

Marcadores Tumorais

HormonasCalcitoninaValores de referência (dependentes do método):

Mulheres < 17 µg/L (ng/ml)Homens < 27 µg/L (ng/ml)

É segregada pelas células parafoliculares (células C) da tiróide como resposta aos aumentos séricos de cálcio, inibindo a sua libertação óssea

O seu aumento está normalmente associado ao carcinomamedular da tiróide, que é de carácter familiar e autos-sómico dominante

Útil na monitorização do tratamento, despiste de recor-rências sendo correlacionável com o volume tumoral e metastização

Marcadores Tumorais

HormonasCalcitonina

Aumentos esperados em: Tumor carcinóideCancros do pulmão, mama, fígado e rim

E em situações não malignas de:Doença pulmonarPancreatiteHiperparatiroidismoAnemia perniciosa Gravidez

Marcadores Tumorais

HormonasTiroglobulina

Valor de referência <27 µg/L (ng/ml)(dependente do método)

É uma glicoproteína sintetizada pelo retículo endoplásmico rugoso das células foliculares da tiróide e regulada pela TSH

A sua utilização é de valor na monitorização pós cirúrgica, porque depois da tiroidectomia os valores devem ser indetectáveis

Tem por limitação as cerca de 15% de pessoas que pos-suem Acs anti-tiroglobulina

Aumenta no último trimestre da gravidez e em doenças benignas da tiróide

Marcadores Tumorais

HormonashCG (Gonadotrofina coriónica humana)

É uma glicoproteína segregada pelas células sinciotro-foblásticas da placenta normal e constituída por 2sub-unidades polipeptídicas, α e β

– A sub-unidade α é comum à LH, FSH e TSH– A sub-unidade β é-lhe específica

Útil como MT de tumores trofoblásticos gestacionais (mola hidatiforme e coriocarcinoma) e de alguns testicula-res, que não seminomas, em associação com AFP, dando informações sobre a resposta ao tratamento, persistência de doença residual, volume tumoral e prognóstico

Marcadores Tumorais

HormonashCG

O valor de referência para homem e mulher não grávida é inferior à sensibilidade do método:

< 2 UI/L (mU/ml)

Suspeitar se o valor encontrado for superior ao esperado para o tempo de gestação ou se persistir ou aumentar para além do parto ou aborto

Valores > 400.00 UI/L apontam para insucesso terapêutico

Presença no LCR indica metástases a nível do SNC

Marcadores Tumorais

Proteínas

Incluem-se neste grupo as proteínas que não são enzimas,nem hormonas e que não têm elevado conteúdo de CH

• β2 microglobulina – Mieloma múltiplo, Macroglobu-linémia de Waldenstrom, LLC e Linfoma a células B

• Péptido C - Insulinoma

• Ferritina – Carcinomas do fígado, pulmão e mama Leucémia

• Imunoglobulina – 95% dos Mieloma múltiplos cursam com uma paraproteinémia monoclonal e associam-se a proteinúria de Bence-Jones (cadeia leve de IgG monoclonal na urina)

5% de adultos com mais de 75 anos apresentam banda monclonal não maligna e sem Bence-Jones

Marcadores Tumorais

Antigénios Oncofetais

São proteínas que sendo largamente produzidas durante avida fetal reaparecem em circulação em indivíduos comcancro devido à reactivação de genes como resultado datransformação maligna das células

Os mais importantes são:

AFP (Alfa-fetoproteína)CEA (Antigénio carcinoembrionário)

Marcadores Tumorais

Antigénios OncofetaisAFP

É uma glicoproteína com uma composição muito idêntica à da albumina

Valor de referência < 10 µg/L (ng/ml)

Valores de 10 a 20 µg/L podem indicar doença em início, mas também se encontram em cirrose e hepatites

Valores de 100 µg/L parecem ser um nível de diferencia-ção entre tumor primitivo e doença benigna

Valor > 200 µg/L aponta para carcinoma hepatocelular

Aumenta:No 1º trimestre da gravidez com um pico de 300 µg/LSituações de tirosinémia hereditária

Marcadores Tumorais

Antigénios OncofetaisAFP

É usado na China e no Alasca como MT de rastreio de carcinoma hepatocelular

É de utilizar em portadores crónicos de HVB e HVC pelo risco elevado de poderem desenvolver hepatocar-cinoma

Também dá indicações na hipótese de tumores testiculares que não seminomas

Dá informações sobre a resposta ao tratamento, persis-tência de doença residual, volume tumoral e pro-gnóstico

Marcadores Tumorais

Antigénios OncofetaisCEA

É uma glicoproteína presente na membrana citoplasmática de muitas células glandulares

Valores de referência em adulto saudável:

Não fumador < 5 µg/L (ng/ml)Fumador < 8 a 10 µg/L (ng/ml)

É um MT de largo espectro que aumenta na maioria das neoplasia epiteliais:

pulmão, útero e mama (40%)estômago e pâncreas (50%) e ovário (25%)

Aumenta em processos benignos de polipose intestinal, colite ulcerosa, D. de Crohn, hepatopatias crónicas e enfisema pulmonar

Marcadores Tumorais

Antigénios OncofetaisCEA

Útil como MT de carcinoma colorectal (70%), especial-mente na monitorização e prognóstico

Tem boa correlação com o desenvolvimento tumoral (Classificações de Dukes ou TNM)

Eleva-se em 80-90% das disseminações metastáticas, com um avanço de 5 meses sobre as manifestações clínicas

Dadas as suas características de molécula de adesão celular é capaz de facilitar a invasão e a metastização

Laparotomias exploradoras põem em evidência as recidivas (90%)

Marcadores Tumorais

Marcadores carbohidratadosOs carbohidratos relacionados com tumores, tanto podem

ser antigénios de superfície das células tumorais comosegregados por estas

O desenvolvimento de Acs monoclonais contra elestrouxeram novos MT mais específicos do que aquelesque são naturalmente segregados, como as enzimas e as hormonas

Abreviam-se de CA para significar AG carbohidratadoSão de 2 tipos:

– Tipo antigénio antiglicoproteína das mucinas (CA125, CA15.3, CA549, CA27.29 e MCA)

– Tipo antigénio de grupo sanguíneo (CA 19.9, CA19.5, CA 72.4, CA 50 e CA 242)

Marcadores Tumorais

Marcadores carbohidratadosCA 125

Valor de referência < 35 kU/L (ng/ml)

Está associado às neoplasias epiteliais pelo que é um bommarcador de carcinomas do endométrio e ovário (mais serosos que mucosos), com boa indicação prognóstica, pelos valores que apresente tanto antes como após cirurgia e como resposta à terapêutica instituída

Perante uma massa do ovário, dá ajuda sobre o tipo deintervenção cirúrgica a executar

Anuncia com cerca de 3 a 4 meses de antecedência oaparecimento de recorrências

Aumenta em situações de endometriose, insuficiência renal, tuberculose e nas que envolvam o mesotélio

Marcadores Tumorais

Marcadores carbohidratadosCA 15.3


Não deve ser usado como MT para diagnóstico de cancro da mama (só 23% de positivos)

Útil na monitorização da terapia e despiste de metastiza-ção em que uma variação de pelo menos 25% já é significativa

Aumenta noutras situações malignas que afectem o pâncreas (80%), pulmão (71%), ovário (64%), cólon (63%) e fígado (28%)

O mesmo para situações benignas do fígado (42%) e da mama (16%)

Marcadores Tumorais



Não deve ser usado como MT para diagnóstico de cancro da mama

Útil na monitorização da terapia e despiste de metasti-zação, embora possa nunca chegar a descer por completo após a cirurgia

Também aumenta nas metastizações de carcinomas doovário (50%), próstata (40%) e pulmão (33%)

Observam-se pequenos aumentos na gravidez e doençabenigna da mama

Marcadores Tumorais

Marcadores carbohidratadosCA 27.29Útil para a detecção de carcinoma da mama recorrente,

mesmo com quimioterapia em curso

Dois teste consecutivos com valores > 37.7 kU/L sãoconsiderados positivos, visto que tem:

– Sensibilidade de 57.7%– Especificidade de 97.9 %– Valor preditivo positivo de 83.3 %– Valor preditivo negativo de 92,6 %

Em termos de despistar o aparecimento de metástases, o CA 27.29 e o CA 15.3 são clinicamente idênticos

Marcadores Tumorais

Marcadores carbohidratadosMCA (Mucinous carcinoma associated antigen)


Melhor marcador para neoplasias de tipo mucoso, embora só apresente 30% de positivos em estadios loco-regionais

83% de positivos em disseminação metastática

Valores elevados em situações benignas, como o fibroa-denoma

Marcadores Tumorais


Foi identificado como um derivado siálico do grupo sanguí-neo Lewis a


Não se expressa nos indivíduos Lewis a¯b¯ (cerca de 5%)

Aumenta nos tumores digestivos dos ductos pancreáticose biliares e dos epitélios gástrico, cólico, endometrial e salivar

Útil para a monitorização dos carcinomas colorectal epancreático, mas pouco usado para o despiste precoce

Correlaciona-se bem com o estadiamento do tumor e ante-cede de 1 a 7 meses a metastização

Marcadores Tumorais


É um antigénio tumoral estruturalmente semelhante ao CA19.9


Em tudo idêntico ao CA 19.9 no que respeita à especifi-cidade e sensibilidade

Marcadores Tumorais


É uma glucoproteína mucínica de elevado PM


É um bom MT para carcinoma gástrico, sendo superior ao CEA e CA19.9 com que se pode complementar

Também se observam aumentos nos carcinomas colo-rectal, do pulmão e do ovário

Apresenta pequenos aumentos em doenças hepáticas e renais crónicas

Marcadores Tumorais

Cyfra 21.1

Valor de referência < 3.3 ng/ml

É um Ag tumoral identificado como componente da citoqueratina 19

Tal como o CEA é um marcador de largo espectro para carcinomas epiteliais, sendo marcador de eleição para carcinoma do pulmão, particularmente sensível para o de pequenas células

Apresenta valores falsos positivos em:Doenças hepáticas (cirrose, hepatite)Insuficiência renalProcessos pulmonares (infecciosos)

Marcadores Tumorais

Antigénio SCC

É um Ag que se associa aos carcinomas escamosos

Valor de referência < 2.75 ng/ml

É MT para neoplasias epidermóides do pulmão, laringe, ânus e especialmente do cérvix relacionando-se com o estadiamento da lesão

Útil na detecção precoce de recidivas e monitorização terapêutica

Apresenta aumentos em:Psoríase, pênfigo, eczemas Pneumopatias e insuficiência renal

Marcadores Tumorais

Marcadores genéticosOncogenes

Mutações do gene ras e translocações do gene c-myc têm-se encontrado em leucémias, linfomas, neuroblastomas e carcinoma pulmonar de pequenas células

Também o oncogene bcl-2, que tem por função inibir a apoptose, tem elevada expressão em linfomas, mielo-mas e LMC

Marcadores Tumorais

Marcadores genéticosOncoproteína

O oncogene C-erb B-2, localizado no cromossoma 17 codifica uma proteína de membrana plasmática que apresenta uma grande analogia com o receptor de crescimento epidérmico

Em 30-35% dos carcinomas mamários e do ovário detecta-se amplificação e sobre-expressão deste oncogéne

No sangue é possível detectar parte dessa oncoproteína induzida pelo oncogéne

Valor de referência < 15 U/ml

Marcadores Tumorais

Marcadores genéticosGenes supressores

O gene supressor RB (retinoblastoma) foi o primeiro a ser descoberto. A detecção de mutações em RB é útil para determinar a susceptibilidade individual para desenvolver a doença, nos casos da forma familiar

A possibilidade de detectar mutações no gene BRCA, trouxe novos problemas de atitude quando se sabe que uma mutação de BRCA1,implica que o seu por-tador tem 85% de risco para desenvolver cancro da mama e 45% de ter cancro do ovário, durante um tempo de vida espectável de 85 anos

Marcadores Tumorais

Marcadores Tumorais

Carcinoma da mama

• Marcadores tumorais de 1ª escolha – CA 15.3- MCA

• Marcador tumoral complementar – CEA

- Nenhum dos 3 é útil no despiste da doença

- CEA reflecte melhor a invasão axilar pelo que é um factor de prognóstico insubstituível

- CA 15.3 e MCA reflectem melhor o tamanho do tumor e a disseminação metastática

- Na monitorização pós-operatória e na detecção precoce de recidivas e metástases utilizar sempre o CEA e um dos outros (MCA ou CA 15.3)

Marcadores Tumorais

Carcinoma colorectal

• Marcador tumoral de 1ª escolha – CEA

- pouco útil no despiste precoce- muito útil na monitorização

> terapêutica cirúrgica< quimioterapia

- muito útil no prognóstico

• Marcador tumoral complementar – CA 19.9

- pouco útil no despiste precoce- menos útil na monitorização do que o CEA

Marcadores Tumorais

Carcinoma hepatocelular

• Marcador tumoral de 1ª escolha – AFP

– útil como teste de despiste em todos os doentes de risco

– útil no diagnóstico, podendo associar-se-lhe:

• CEA metástases hepáticas• CA 19.9 colangiocarcinomas

- útil na monitorização

Marcadores Tumorais

Cancro do pulmão

1 . Tumor de pequenas células

• Marcadores tumorais de 1ª escolha – CEA + NSE• Marcador tumoral complementar – Calcitonina

- no caso de produção ectópica de hormona

2. Adenocarcinoma

• Marcador tumoral de 1ª escolha – CEA

3. Carcinoma de células escamosas

• Marcador tumoral de 1ª escolha - SCC

Marcadores Tumorais

Sindromas paraneoplásicos

MT Exº Neoplasia S. Paraneoplásico

ACTH Carc. Broncogénico S. CushingADH “ “ HiponatrémiaTSH “ “, mama HipertiroidismoInsulina Hepatoma HipoglicémiaPRL T. renal GalactorreiaGH Carcinóide do pulmão AcromegáliaRenina Carc. Broncogénico HTA

marcadores tumorais

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