Rua Maestro Elias Lobo, 805 • 01433-000 • São Paulo, SP • BrasilTel. 55 11 3887.1555 • Fax 55 11 3885.8607

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CLÍNICA E CENTRO DE PESQUISAEM REPRODUÇÃO HUMANAROGER ABDELMASSIH

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CLÍNICA E CENTRO DE PESQUISAEM REPRODUÇÃO HUMANAROGER ABDELMASSIH

ÍNDICEIntrodução ........................................................................ 04

Histórico ........................................................................... 04

Causas ............................................................................... 04

1. Disseminação e invasão ou penetração ........................... 04

2. Metaplasia celômica ........................................................ 05

3. Transformação de restos embrionários ........................... 05

4. Fatores endócrinos e parácrinos ..................................... 05

5. Alterações do sistema imunológico ................................. 05

6. Fatores genéticos ............................................................ 06

Endometriose como causa de infertilidade ................ 06

Diagnóstico da endometriose ........................................ 07

Suspeita de endometriose .............................................. 07

Dados da história clínica .................................................... 07

Dados do exame clínico ...................................................... 07

Diagnóstico diferencial ....................................................... 07

Diagnóstico de certeza ................................................... 07

1. Focos endometrióticos .................................................... 07

2. Nódulos ou placas .......................................................... 08

3. Cistos achocolatados ....................................................... 08

4. Aderências ...................................................................... 08

5. Defeitos do peritônio pélvico .......................................... 08

6. Fenômenos de congestão ................................................ 08

Aspectos laparoscópicos e marcadores séricos da endometriose ................................................................... 08

Classificação da endometriose ...................................... 10

Exemplos (“Guidelines”) ............................................... 11

Avanços recentes em pesquisa da endometriose ....... 14

1. Diminuição da apoptose e da sensibilidade à citólisemediada por macrófagos das células endometriais na endometriose. (Dmowski et al, 1998) ................................ 14

2. Estudo da função e fenótipo de leucócitos no endométrio humano e na endometriose. (Jones et al, 1998) ................ 14

3. Padrão de expressão de moléculas de adesão(integrinas) na endometriose e no endométrio humano. (Regidor et al, 1998) .......................................................... 14

4. Alterações parácrinas no meio ambiente peritonial de mulheres com endometriose. (Kupker et al, 1998) ............ 14

5. Endometriose: uma disfunção e doença do arquimétrio.(Leyendecker et al, 1998) .................................................. 14

Esquema de discussão (Patologia da endometriose) 15

Análise do diagrama de patogenia da endometrioseproposto por Leyendecker et al, 1998 ........................ 16

Tratamento da endometriose ........................................ 16

CONCLUSÕES .................................................................... 17

BIBLIOGRAFIA .................................................................. 18

5

2. Metaplasia celômica:O endotélio celômico seria capaz de diferenciar-se em elementos mullerianos, tais como o endométrio. Seria a transformação de epitélio celômico em glândulas e estroma endometriais devido à inflamação como seqüela de fluxo menstrual em constantecontato com o peritônio pélvico.

3. Transformação de restos embrionários:A endometriose se originaria da transformação dos restos dosistema de Wolff ou de Müller.

4. Fatores endócrinos e parácrinos:a. Hormônios ovarianos: A importância dos fatores hormonais

na patogenia da endometriose é corroborada pelas observações clínicas:

1. é pouco freqüente antes da menarca ou depois da menopausa;

2. a ablação dos ovários determina usualmente uma regressãocompleta e total do tecido endometrial ectópico;

3. é raramente observada em mulheres amenorréicas, mas écomum naquelas que menstruam regularmente, pelo menos porum espaço de 5 anos;

4. melhora ou se estabiliza em períodos de amenorréia fisiológica (gestação) ou induzida por hormônios;

5. as gestações freqüentes, iniciadas precocemente na vida reprodutiva, parecem prevenir o aparecimento da endometriose;

6. apresenta-se muitas vezes coincidindo com patologias estrogênio-dependentes como a hiperplasia endometrial e amiomatose;

7. os sinais e sintomas próprios da endometriose são cíclicos e paralelos às variações hormonais que ocorrem durante o ciclomenstrual.

Os implantes endometrióticos apresentam receptores para aprogesterona em 80% dos casos, receptores estrogênicos em 40% e

em 20% para nenhum deles. Os transtornos do funcionamentoendócrino do ovário nas pacientes com endometriose são variados ediscutíveis (anovulação, disfunção da fase lútea, LUF - síndrome dofolículo luteinizado não roto, alterações da foliculogênese).

b. Hormônios hipofisários: Os níveis de prolactina encontram-se elevados e ocorre um segundo pico de LH.

c. Hormônios locais: São substâncias diversas cuja ação se dá tanto na área endometrial quanto na peritonial; há aumento dasprostaglandinas, ocitocina e seus receptores e das citocinas (incluindo alguns fatores de crescimento e interleucinas).As prostaglandinas estariam relacionadas ao processoinflamatório, implicando em diminuição da mobilidade tubáriae alteração nas funções ovarianas. A presença de interleucina-1(e outras citocinas) no liquido peritonial de pacientes com endometriose leve dificultaria a penetração de espermatozóideshumanos nos oócitos, quando comparado a pacientes férteis.A interleucina-1 (IL-1) diminui a penetração deespermatozóides em oócitos de hamsters, diminui a fixação espermática e penetração na zona pelúcida humana e produz um efeito negativo no desenvolvimento de embriões de hamsters atéblastocisto. A presença de IL-1 no líquido peritonial de pacientescom endometriose mínima e a sua ausência em pacientes férteis é um fator relacionado à infertilidade.

5. Alterações do sistema imunológico:Existem evidências que sugerem que a endometriose se associa a alterações no sistema imunológico. O aumento das células B e a diminuição das células T reativas em pacientes comendometriose e adenomiose sugere a possibilidade de umareação antígeno-anticorpo anormal nestas pacientes. Alterações na imunidade humoral e celular interfeririam no processo defertilização e implantação. Em mulheres com endometriose,o percentual de linfócitos em sangue periférico é normal, massua atividade funcional e produção de interleucina-1 está aumentada. No entanto, encontramos aumento dos macrófagosperitoniais em número, concentração e atividade funcional,

HISTÓRICO1600 A.C. - descrição de sintomas característicos e tratamento

para suas alterações menstruais - Papiro Egípcio de Ebers (Ebers, G. 1968)

1835 D.C. - referência a lesões císticas do sistema reprodutor feminino - Cruveilhier se refere a cistos de anexos, útero e vagina

1860 D.C. - primeira descrição patológica de um endometrioma - Von Rokitansky

1894 D.C. - "cistos achocalatados" - Breus

Durante este século os conhecimentos sobre a fisiopatologia dadoença evoluíram de maneira significativa. O curso clínico dadoença foi melhor estudado e tratamentos mais eficazes forampropostos.

CAUSAS:1. Disseminação e invasão ou penetração:

Seria a possibilidade de células desprendidas do endométrio eutópico disseminar à distância e dar origem a focos endometrióticos;

a. Mecanismo da implantação de Sampson: é o fluxo de tecidoendometrial retrógrado durante a menstruação. A maioria dos casos de endometriose peritonial se explicaria pela implantação de fragmentos de endométrio que, desprendidos doútero durante a menstruação e transportados através dastrompas em forma de menstruação retrógrada, se implantariam sobre os órgãos vizinhos e o peritônio. A partir destes implantesse desenvolveriam os focos endometrióticos;

b. Mecanismo das metástases linfáticas e venosas: explicariaa grande diversidade de localização;

c. Mecanismo de implantação operatória: explicaria a localização da endometriose em cicatrizes de operaçõesabdominais ou vaginais. Em tais casos, se produziria aimplantação de fragmentos endometriais no curso das intervenções.

4

INTRODUÇÃO

A endometriose é uma doença predominante no mesênquima pélvico pelo desenvolvimento de tecido endometrial com caracteresglandulares e estromais idênticos aos da cavidade uterina, às vezes associados a fibras musculares, em localizações outras quenão o endométrio. Considera-se hoje uma doença multi-sistêmica, pois pode afetar vários órgãos (peritôneo pélvico, trompas,ovários, tecido subcutâneo, mucosa nasal, trato urinário, pulmões, musculatura diafragmática, fígado, intestinos, coração, etc.).É uma doença enigmática, de etiologia incerta, para cuja explicação existem diferentes teorias, embora nenhuma delas permitaexplicar todos os casos e todas as localizações. O aparecimento de focos endometriais ectópicos é a manifestação final comum deum variado conjunto de fatores causais, cuja interação complexa e dinâmica ao longo do tempo, determina modalidadessurpreendentemente variadas da patologia, tanto nas formas de sua evolução natural quanto nas formas de pós-tratamento.

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2. Metaplasia celômica:O endotélio celômico seria capaz de diferenciar-se em elementos mullerianos, tais como o endométrio. Seria a transformação de epitélio celômico em glândulas e estroma endometriais devido à inflamação como seqüela de fluxo menstrual em constantecontato com o peritônio pélvico.

3. Transformação de restos embrionários:A endometriose se originaria da transformação dos restos dosistema de Wolff ou de Müller.

4. Fatores endócrinos e parácrinos:a. Hormônios ovarianos: A importância dos fatores hormonais

na patogenia da endometriose é corroborada pelas observações clínicas:

1. é pouco freqüente antes da menarca ou depois da menopausa;

2. a ablação dos ovários determina usualmente uma regressãocompleta e total do tecido endometrial ectópico;

3. é raramente observada em mulheres amenorréicas, mas écomum naquelas que menstruam regularmente, pelo menos porum espaço de 5 anos;

4. melhora ou se estabiliza em períodos de amenorréia fisiológica (gestação) ou induzida por hormônios;

5. as gestações freqüentes, iniciadas precocemente na vida reprodutiva, parecem prevenir o aparecimento da endometriose;

6. apresenta-se muitas vezes coincidindo com patologias estrogênio-dependentes como a hiperplasia endometrial e amiomatose;

7. os sinais e sintomas próprios da endometriose são cíclicos e paralelos às variações hormonais que ocorrem durante o ciclomenstrual.

Os implantes endometrióticos apresentam receptores para aprogesterona em 80% dos casos, receptores estrogênicos em 40% e

em 20% para nenhum deles. Os transtornos do funcionamentoendócrino do ovário nas pacientes com endometriose são variados ediscutíveis (anovulação, disfunção da fase lútea, LUF - síndrome dofolículo luteinizado não roto, alterações da foliculogênese).

b. Hormônios hipofisários: Os níveis de prolactina encontram-se elevados e ocorre um segundo pico de LH.

c. Hormônios locais: São substâncias diversas cuja ação se dá tanto na área endometrial quanto na peritonial; há aumento dasprostaglandinas, ocitocina e seus receptores e das citocinas (incluindo alguns fatores de crescimento e interleucinas).As prostaglandinas estariam relacionadas ao processoinflamatório, implicando em diminuição da mobilidade tubáriae alteração nas funções ovarianas. A presença de interleucina-1(e outras citocinas) no liquido peritonial de pacientes com endometriose leve dificultaria a penetração de espermatozóideshumanos nos oócitos, quando comparado a pacientes férteis.A interleucina-1 (IL-1) diminui a penetração deespermatozóides em oócitos de hamsters, diminui a fixação espermática e penetração na zona pelúcida humana e produz um efeito negativo no desenvolvimento de embriões de hamsters atéblastocisto. A presença de IL-1 no líquido peritonial de pacientescom endometriose mínima e a sua ausência em pacientes férteis é um fator relacionado à infertilidade.

5. Alterações do sistema imunológico:Existem evidências que sugerem que a endometriose se associa a alterações no sistema imunológico. O aumento das células B e a diminuição das células T reativas em pacientes comendometriose e adenomiose sugere a possibilidade de umareação antígeno-anticorpo anormal nestas pacientes. Alterações na imunidade humoral e celular interfeririam no processo defertilização e implantação. Em mulheres com endometriose,o percentual de linfócitos em sangue periférico é normal, massua atividade funcional e produção de interleucina-1 está aumentada. No entanto, encontramos aumento dos macrófagosperitoniais em número, concentração e atividade funcional,

HISTÓRICO1600 A.C. - descrição de sintomas característicos e tratamento

para suas alterações menstruais - Papiro Egípcio de Ebers (Ebers, G. 1968)

1835 D.C. - referência a lesões císticas do sistema reprodutor feminino - Cruveilhier se refere a cistos de anexos, útero e vagina

1860 D.C. - primeira descrição patológica de um endometrioma - Von Rokitansky

1894 D.C. - "cistos achocalatados" - Breus

Durante este século os conhecimentos sobre a fisiopatologia dadoença evoluíram de maneira significativa. O curso clínico dadoença foi melhor estudado e tratamentos mais eficazes forampropostos.

CAUSAS:1. Disseminação e invasão ou penetração:

Seria a possibilidade de células desprendidas do endométrio eutópico disseminar à distância e dar origem a focos endometrióticos;

a. Mecanismo da implantação de Sampson: é o fluxo de tecidoendometrial retrógrado durante a menstruação. A maioria dos casos de endometriose peritonial se explicaria pela implantação de fragmentos de endométrio que, desprendidos doútero durante a menstruação e transportados através dastrompas em forma de menstruação retrógrada, se implantariam sobre os órgãos vizinhos e o peritônio. A partir destes implantesse desenvolveriam os focos endometrióticos;

b. Mecanismo das metástases linfáticas e venosas: explicariaa grande diversidade de localização;

c. Mecanismo de implantação operatória: explicaria a localização da endometriose em cicatrizes de operaçõesabdominais ou vaginais. Em tais casos, se produziria aimplantação de fragmentos endometriais no curso das intervenções.

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INTRODUÇÃO

A endometriose é uma doença predominante no mesênquima pélvico pelo desenvolvimento de tecido endometrial com caracteresglandulares e estromais idênticos aos da cavidade uterina, às vezes associados a fibras musculares, em localizações outras quenão o endométrio. Considera-se hoje uma doença multi-sistêmica, pois pode afetar vários órgãos (peritôneo pélvico, trompas,ovários, tecido subcutâneo, mucosa nasal, trato urinário, pulmões, musculatura diafragmática, fígado, intestinos, coração, etc.).É uma doença enigmática, de etiologia incerta, para cuja explicação existem diferentes teorias, embora nenhuma delas permitaexplicar todos os casos e todas as localizações. O aparecimento de focos endometriais ectópicos é a manifestação final comum deum variado conjunto de fatores causais, cuja interação complexa e dinâmica ao longo do tempo, determina modalidadessurpreendentemente variadas da patologia, tanto nas formas de sua evolução natural quanto nas formas de pós-tratamento.

implicando num incremento da secreção de citocinas,prostaglandinas, capacidade fagocitária, enzimas, fatores de crescimento, entre outros, demonstrado pelo aumento nos níveis de emissão de quimioluminescência (uma técnica laboratorialpara detectar a presença dessas substâncias no nível celular).A presença de um maior número de macrófagos peritoniais -monócitos intravasculares que migram para a cavidadeperitonial -principalmente os ativados, maduros e grandes, com maior capacidade fagocitária, pode interferir no processo reprodutivo de várias maneiras:

a) pela fagocitose de espermatozóides,

b) diminuição da sua mobilidade,

c) impedimento da captação de oócitos,

d) diminuição da sobrevivência de embriões.

Também encontramos uma maior citotoxicidade dos linfócitosperiféricos e macrófagos peritoniais em pacientes inférteis comendometriose comparado com pacientes férteis. Curiosamente estacitotoxicidade encontra-se diminuída em pacientes comendometriose severa quando comparada à leve.

6. Fatores genéticos:Múltiplos estudos têm demonstrado uma tendência familiar ou racial na ocorrência da endometriose. O risco genético pode estar associado a um ou mais genes que agem de forma multiplicativa. O risco relativo genético em gêmeos de 2,34 e uma relação monozigóticos/dizigóticos de 2 são semelhantes a outras doenças como asma e câncer de mama, que provaram ser adequadas para pesquisa gênica. Outro estudo demonstrou os prováveis "loci" envolvidos na gênese da endometriose. Demonstrou-se a incidência de desequilíbrio alélico (perda daheterozigosidade) nos "loci" p16Ink4 - região GALT, APOA2 e p53com diferentes funções subcelulares. O desequelíbrio alélico foi visto no estágio II da doença, independente da idadedas pacientes, e aumentou dramaticamente do estágio II para III,o que implica num fator desconhecido para susceptibilidade à endometriose, possivelmente localizado no locus genético 9p21.

ENDOMETRIOSE COMO CAUSADE INFERTILIDADEOs possíveis mecanismos de como a endometriose ocasiona ainfertilidade são referidos a seguir:

a. Interferência com a função sexual: dispareunia; redução da freqüência de coitos.

b. Interferência com a ovulação: anovulação; fase lúteadeficiente; LUF; produção contínua de progesterona até a fase folicular seguinte; falha de uma luteólise adequada; diminuiçãoda produção de células da granulosa.

c. Interferência na captação do óvulo: aderências periovarianas; aderências tubovarianas; fixação dos ovários;inibição da captação ovular.

d. Interferência com o transporte do óvulo: aumento damotilidade tubária; salpingite crônica; aumento no volume do líquido peritonial.

e. Interferência com a fertilização: aumento da fagocitose dosespermatozóides pelos macrófagos; diminuição da penetração espermática; diminuição da fertilização; diminuição da clivagem.

f. Interferência com a implantação: defeitos da fase lútea; anticorpos anti-endometriais.

g. Interferência com outros hormônios: aumento da secreçãode prostaglandinas; associação com hiperprolactinemia; duplo pico de LH.

h. Interferência com o desenvolvimento da gestação:alterações na clivagem e desenvolvimento embrionário; aumento dos abortos espontâneos.

6 7

DIAGNÓSTICO DA ENDOMETRIOSEA endometriose é uma doença enigmática, muitas vezesassintomática e outras vezes, manifestada através de sintomasinespecíficos que não orientam sobre sua presença, impedindo umdiagnóstico precoce e oportuno, que permita aplicar rapidamente aterapêutica.

Suspeita de endometrioseA infertilidade, a dor pélvica cíclica, especialmente exacerbadadurante a menstruação (dismenorréia) e a dispareunia profundaconstituem a tríade típica que acompanha a doença.

DADOS DA HISTÓRIA CLÍNICA:

1. idade (por volta dos 30 anos)

2. fator hereditário (7% das filhas, 6% das irmãs, 8% das mães)

3. antecedentes cirúrgicos (cistos de ovário)

4. perfil psicológico e personalidade (mulheres magras, com aspecto enfermo, ansiosas e submetidas a "stress psíquico", elevado coeficiente intelectual, perfeccionistas e egocêntricas)

5. sintomatologia típica (dismenorréia - 60% dos casos, dor pré-menstrual, dispareunia profunda - 20% dos casos)

6. sintomas vagais (epigastralgia, náuseas, vômitos, diarréia,hipotensão, lipotímia)

7. sintomas inespecíficos (referentes ao sistema urinário, intestinal e ósteo-articular)

8. metrorragias disfuncionais

9. infertilidade - ocorre em mais de 5% dos casais, especialmente se há envolvimento ovariano. É mais comum em mulheres com infertilidade primária, quando marido também apresentasubfertilidade. A prevalência de endometriose em pacienteis inférteis varia de 30%-40% dos casos.

10. frente a uma paciente com dismenorréia, fase lútea inadequada e discreta hiperprolactinemia, deve-se descartar uma endometriose pélvica.

DADOS DO EXAME CLÍNICO:

1. retroversão uterina (ocorre em 50% das pacientes, e é muitasvezes fixa)

2. nodularidade do Fundo de Saco de Douglas

3. espessamento dos ligamentos útero-sacrais (muitas vezes associado à dor à palpação ou mobilização do colo uterino)

4. aumento anexial (presente nas endometrioses moderadas ouseveras, ou muitas vezes demonstrado somente por umempastamento do paramétrio).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

1. doença inflamatória pélvica aguda e crônica

2. apendicite.

Diagnóstico de certezaA endometriose só pode ser confirmada por meio de observaçãodireta, através da laparoscopia ou de uma laparotomia, associada àbiópsia das áreas de endométrio ectópico.

1. FOCOS ENDOMETRIÓTICOS se apresentam como áreas decoloração pardo clara ou vermelho vinhoso, elevadas edisseminadas na pelve, localizadas com mais freqüência na faceposterior dos ligamentos redondos e nos ovários, com discretopredomínio pelo lado esquerdo. Podemos observar 3 tipos deimplantes endometrióticos:

a. mucosa endometrial de recente implantação: brilhante,de aspecto gelatinoso, rosado ou avermelhado, suavemente aderida à serosa peritonial; (fig. 3)

b. foco achocolatado: arredondado, saliente, de cor pardo escura ou vermelho brilhante, localizado sobre tecido fibroso denso cicatricial, que produz espessamento dos ligamentosútero-sacrais, retração da serosa peritonial e reaçõesaderenciais de variáveis magnitudes; (fig. 6)

implicando num incremento da secreção de citocinas,prostaglandinas, capacidade fagocitária, enzimas, fatores de crescimento, entre outros, demonstrado pelo aumento nos níveis de emissão de quimioluminescência (uma técnica laboratorialpara detectar a presença dessas substâncias no nível celular).A presença de um maior número de macrófagos peritoniais -monócitos intravasculares que migram para a cavidadeperitonial -principalmente os ativados, maduros e grandes, com maior capacidade fagocitária, pode interferir no processo reprodutivo de várias maneiras:

a) pela fagocitose de espermatozóides,

b) diminuição da sua mobilidade,

c) impedimento da captação de oócitos,

d) diminuição da sobrevivência de embriões.

Também encontramos uma maior citotoxicidade dos linfócitosperiféricos e macrófagos peritoniais em pacientes inférteis comendometriose comparado com pacientes férteis. Curiosamente estacitotoxicidade encontra-se diminuída em pacientes comendometriose severa quando comparada à leve.

6. Fatores genéticos:Múltiplos estudos têm demonstrado uma tendência familiar ou racial na ocorrência da endometriose. O risco genético pode estar associado a um ou mais genes que agem de forma multiplicativa. O risco relativo genético em gêmeos de 2,34 e uma relação monozigóticos/dizigóticos de 2 são semelhantes a outras doenças como asma e câncer de mama, que provaram ser adequadas para pesquisa gênica. Outro estudo demonstrou os prováveis "loci" envolvidos na gênese da endometriose. Demonstrou-se a incidência de desequilíbrio alélico (perda daheterozigosidade) nos "loci" p16Ink4 - região GALT, APOA2 e p53com diferentes funções subcelulares. O desequelíbrio alélico foi visto no estágio II da doença, independente da idadedas pacientes, e aumentou dramaticamente do estágio II para III,o que implica num fator desconhecido para susceptibilidade à endometriose, possivelmente localizado no locus genético 9p21.

ENDOMETRIOSE COMO CAUSADE INFERTILIDADEOs possíveis mecanismos de como a endometriose ocasiona ainfertilidade são referidos a seguir:

a. Interferência com a função sexual: dispareunia; redução da freqüência de coitos.

b. Interferência com a ovulação: anovulação; fase lúteadeficiente; LUF; produção contínua de progesterona até a fase folicular seguinte; falha de uma luteólise adequada; diminuiçãoda produção de células da granulosa.

c. Interferência na captação do óvulo: aderências periovarianas; aderências tubovarianas; fixação dos ovários;inibição da captação ovular.

d. Interferência com o transporte do óvulo: aumento damotilidade tubária; salpingite crônica; aumento no volume do líquido peritonial.

e. Interferência com a fertilização: aumento da fagocitose dosespermatozóides pelos macrófagos; diminuição da penetração espermática; diminuição da fertilização; diminuição da clivagem.

f. Interferência com a implantação: defeitos da fase lútea; anticorpos anti-endometriais.

g. Interferência com outros hormônios: aumento da secreçãode prostaglandinas; associação com hiperprolactinemia; duplo pico de LH.

h. Interferência com o desenvolvimento da gestação:alterações na clivagem e desenvolvimento embrionário; aumento dos abortos espontâneos.

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DIAGNÓSTICO DA ENDOMETRIOSEA endometriose é uma doença enigmática, muitas vezesassintomática e outras vezes, manifestada através de sintomasinespecíficos que não orientam sobre sua presença, impedindo umdiagnóstico precoce e oportuno, que permita aplicar rapidamente aterapêutica.

Suspeita de endometrioseA infertilidade, a dor pélvica cíclica, especialmente exacerbadadurante a menstruação (dismenorréia) e a dispareunia profundaconstituem a tríade típica que acompanha a doença.

DADOS DA HISTÓRIA CLÍNICA:

1. idade (por volta dos 30 anos)

2. fator hereditário (7% das filhas, 6% das irmãs, 8% das mães)

3. antecedentes cirúrgicos (cistos de ovário)

4. perfil psicológico e personalidade (mulheres magras, com aspecto enfermo, ansiosas e submetidas a "stress psíquico", elevado coeficiente intelectual, perfeccionistas e egocêntricas)

5. sintomatologia típica (dismenorréia - 60% dos casos, dor pré-menstrual, dispareunia profunda - 20% dos casos)

6. sintomas vagais (epigastralgia, náuseas, vômitos, diarréia,hipotensão, lipotímia)

7. sintomas inespecíficos (referentes ao sistema urinário, intestinal e ósteo-articular)

8. metrorragias disfuncionais

9. infertilidade - ocorre em mais de 5% dos casais, especialmente se há envolvimento ovariano. É mais comum em mulheres com infertilidade primária, quando marido também apresentasubfertilidade. A prevalência de endometriose em pacienteis inférteis varia de 30%-40% dos casos.

10. frente a uma paciente com dismenorréia, fase lútea inadequada e discreta hiperprolactinemia, deve-se descartar uma endometriose pélvica.

DADOS DO EXAME CLÍNICO:

1. retroversão uterina (ocorre em 50% das pacientes, e é muitasvezes fixa)

2. nodularidade do Fundo de Saco de Douglas

3. espessamento dos ligamentos útero-sacrais (muitas vezes associado à dor à palpação ou mobilização do colo uterino)

4. aumento anexial (presente nas endometrioses moderadas ouseveras, ou muitas vezes demonstrado somente por umempastamento do paramétrio).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

1. doença inflamatória pélvica aguda e crônica

2. apendicite.

Diagnóstico de certezaA endometriose só pode ser confirmada por meio de observaçãodireta, através da laparoscopia ou de uma laparotomia, associada àbiópsia das áreas de endométrio ectópico.

1. FOCOS ENDOMETRIÓTICOS se apresentam como áreas decoloração pardo clara ou vermelho vinhoso, elevadas edisseminadas na pelve, localizadas com mais freqüência na faceposterior dos ligamentos redondos e nos ovários, com discretopredomínio pelo lado esquerdo. Podemos observar 3 tipos deimplantes endometrióticos:

a. mucosa endometrial de recente implantação: brilhante,de aspecto gelatinoso, rosado ou avermelhado, suavemente aderida à serosa peritonial; (fig. 3)

b. foco achocolatado: arredondado, saliente, de cor pardo escura ou vermelho brilhante, localizado sobre tecido fibroso denso cicatricial, que produz espessamento dos ligamentosútero-sacrais, retração da serosa peritonial e reaçõesaderenciais de variáveis magnitudes; (fig. 6)

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Fig. 1 - Salpingite ístmica nodosa esquerda Fig. 2 - Endometriose tubária Fig. 3 - Endometriose da fossa ovariana direita

Fig. 4 - Endometriona de ovário esquerdo Fig. 5 - Endometriose ovariana superficial Fig. 6 - Endometriose - lesão característica Fig. 7 - Endometriose - excrescências glandulares

Fig. 8 - Endometriose - lesões vermelhas em“chama de vela”

Fig. 10 - Endometriose do fundo de saco deDouglas

Fig. 9 - Lesões vermelhas e brecha peritonial Fig. 11 - Endometriose peritonial - ligamentolargo

c. focos antigos: áreas planas ou ligeiramente salientes, deaspecto estelar ou irregular, de coloração pardo avermelhada ou escura.

2. NÓDULOS OU PLACAS são a confluência dos focos e implantes,associados a uma reação fibrosa do tecido subjacente, palpáveis napelve durante o exame clínico. Deformam os ligamentos útero-sacrais. Elevam o peritônio do Douglas e da prega vesico-uterina edos ligamentos redondos.Encontrados em 12% das endometrioses moderadas e em 30% dasseveras.

3. CISTOS ACHOCOLATADOS aparecem com mais freqüência naface posterior dos ovários ou nas suas bordas livres, como focosmais ou menos confluentes que se aprofundam, deformando agônada e freqüentemente fixando-a. (fig. 4)

4. ADERÊNCIAS constituem a resposta da serosa peritonial àpresença do tecido endometriótico sangrante, que se condiciona auma reação inflamatória local. Inicialmente velamentosas,posteriormente mais firmes e finalmente firmes e consolidadas.(fig. 5)

5. DEFEITOS DO PERITÔNIO PÉLVICO estão associados emaproximadamente 50% dos casos de endometriose. (fig. 9)

6. FENÔMENOS DE CONGESTÃO, EQUIMOSES E PETÉQUIASpresentes no peritônio de algumas pacientes inférteis, nos fazemtambém pensar em endometriose, especialmente naquelas semcausa aparente. (fig. 8)

Aspectos laparoscópicos e marcadores séricos daendometriose:

1. Uso de marcadores séricos tem importante papel preditivo dadoença e é de ajuda no seu manejo clínico. O Ca-125 circulanteoriginário do epitélio celômico pode estar aumentado no sangueperiférico. As indicações diagnósticas e terapêuticas em pacientescom endometriose pélvica podem ser corroboradas peladeterminação do Ca-125 II, preditivo dos estágios III e IV da doençae dos anticorpos anticardiolipina IgM (aCL) para caracterizarendometriose inicial. Um valor do Ca-125 II > 33 UI/ml é preditivode endometriose em mais de 70% dos casos e acima de 100 UI/ml épreditivo em 100% dos casos. A determinação combinada de aCL(IgM) > 10 MPL e proteína-C reativa (PCR) > 3 microgramas/ml épreditivo de endometriose em 98% dos casos. Quando alterados deforma isolada, têm valor preditivo de 73% e 78%, respectivamente.A deterninação deve ser feita entre os dias 1 a 3 do ciclo.

2. Alfa2-PEG (PP14) e outros marcadores endometriais aparecemno fluido peritonial na fase lútea.

3. Formação de anticorpos contra histonas, citoplasma glandularda camada funcional do endométrio e outros antígenos.

4. Lesões identificadas por Laparoscopia: Salpingite Ístmica Nodosadireita (fig. 1); Endometriose Tubária (fig. 2); Endometriose naFossa ovariana posterior (fig. 3); Endometrioma de Ovário Esquerdo(fig. 4); Endometriose Ovariana Superficial (fig. 5); Endometriose(lesão característica) (fig. 6); Lesões de endometriose comexcrescências glandulares (fig. 7); Lesões vermelhas em "Chama deVela" (fig. 8); Lesões vermelhas e brecha peritonial (fig. 9); Lesõesde Endometriose em Fundo de Saco de Douglas (fig. 10);Endometriose Peritonial do ligamento largo (fig. 11).

8

9

Fig. 1 - Salpingite ístmica nodosa esquerda Fig. 2 - Endometriose tubária Fig. 3 - Endometriose da fossa ovariana direita

Fig. 4 - Endometriona de ovário esquerdo Fig. 5 - Endometriose ovariana superficial Fig. 6 - Endometriose - lesão característica Fig. 7 - Endometriose - excrescências glandulares

Fig. 8 - Endometriose - lesões vermelhas em“chama de vela”

Fig. 10 - Endometriose do fundo de saco deDouglas

Fig. 9 - Lesões vermelhas e brecha peritonial Fig. 11 - Endometriose peritonial - ligamentolargo

c. focos antigos: áreas planas ou ligeiramente salientes, deaspecto estelar ou irregular, de coloração pardo avermelhada ou escura.

2. NÓDULOS OU PLACAS são a confluência dos focos e implantes,associados a uma reação fibrosa do tecido subjacente, palpáveis napelve durante o exame clínico. Deformam os ligamentos útero-sacrais. Elevam o peritônio do Douglas e da prega vesico-uterina edos ligamentos redondos.Encontrados em 12% das endometrioses moderadas e em 30% dasseveras.

3. CISTOS ACHOCOLATADOS aparecem com mais freqüência naface posterior dos ovários ou nas suas bordas livres, como focosmais ou menos confluentes que se aprofundam, deformando agônada e freqüentemente fixando-a. (fig. 4)

4. ADERÊNCIAS constituem a resposta da serosa peritonial àpresença do tecido endometriótico sangrante, que se condiciona auma reação inflamatória local. Inicialmente velamentosas,posteriormente mais firmes e finalmente firmes e consolidadas.(fig. 5)

5. DEFEITOS DO PERITÔNIO PÉLVICO estão associados emaproximadamente 50% dos casos de endometriose. (fig. 9)

6. FENÔMENOS DE CONGESTÃO, EQUIMOSES E PETÉQUIASpresentes no peritônio de algumas pacientes inférteis, nos fazemtambém pensar em endometriose, especialmente naquelas semcausa aparente. (fig. 8)

Aspectos laparoscópicos e marcadores séricos daendometriose:

1. Uso de marcadores séricos tem importante papel preditivo dadoença e é de ajuda no seu manejo clínico. O Ca-125 circulanteoriginário do epitélio celômico pode estar aumentado no sangueperiférico. As indicações diagnósticas e terapêuticas em pacientescom endometriose pélvica podem ser corroboradas peladeterminação do Ca-125 II, preditivo dos estágios III e IV da doençae dos anticorpos anticardiolipina IgM (aCL) para caracterizarendometriose inicial. Um valor do Ca-125 II > 33 UI/ml é preditivode endometriose em mais de 70% dos casos e acima de 100 UI/ml épreditivo em 100% dos casos. A determinação combinada de aCL(IgM) > 10 MPL e proteína-C reativa (PCR) > 3 microgramas/ml épreditivo de endometriose em 98% dos casos. Quando alterados deforma isolada, têm valor preditivo de 73% e 78%, respectivamente.A deterninação deve ser feita entre os dias 1 a 3 do ciclo.

2. Alfa2-PEG (PP14) e outros marcadores endometriais aparecemno fluido peritonial na fase lútea.

3. Formação de anticorpos contra histonas, citoplasma glandularda camada funcional do endométrio e outros antígenos.

4. Lesões identificadas por Laparoscopia: Salpingite Ístmica Nodosadireita (fig. 1); Endometriose Tubária (fig. 2); Endometriose naFossa ovariana posterior (fig. 3); Endometrioma de Ovário Esquerdo(fig. 4); Endometriose Ovariana Superficial (fig. 5); Endometriose(lesão característica) (fig. 6); Lesões de endometriose comexcrescências glandulares (fig. 7); Lesões vermelhas em "Chama deVela" (fig. 8); Lesões vermelhas e brecha peritonial (fig. 9); Lesõesde Endometriose em Fundo de Saco de Douglas (fig. 10);Endometriose Peritonial do ligamento largo (fig. 11).

8

11

EXEMPLOS ("GUIDELINES")A determinação do estágio ou grau de envolvimento endometrióticoé baseada em um sistema de pontuação ("score" da AFS-r). Adistribuição dos valores dos pontos (1, 2, 4, 8, 16, 20, etc.) foi feitade maneira arbitrária e requer posterior revisão à medida que oconhecimento sobre a doença for aumentando.Uma avaliação pélvica sistemática no sentido horário ou anti-horárioem relação ao útero deve ser encorajada através da laparoscopia. Onúmero, tamanho e localização dos implantes, nódulos, placas,endometriomas e/ou aderências são anotados.Por exemplo, cinco implantes peritoniais superficiais de 0,5 cm cadaum (2,5 cm no total) pode ser considerado como 2 pontos (asuperfície uterina deve ser considerada como peritônio). Aseveridade da endometriose ou das aderências, em um determinadolocal, deve ser assinalada com o maior "score" para cada uma dasáreas envolvidas (o peritônio, ovário, trompa ou fundo de saco deDouglas).

Por exemplo, um endometrioma no ovário de 4 cm de profundidadeassociado a doença peritonial com mais de 3 cm deve ser pontuadocomo 24 (a soma dos "scores" mais graves para cada localização).O "score" deve ser feito, portanto, levando-se em consideração oachado com maior pontuação para cada área avaliada. Nas pacientescom um só anexo, os pontos aplicados à trompa e ao ováriorestantes devem ser multiplicados por 2. Os pontos observadosdevem ser isolados e contados. A somatória desses "scores" indica oestágio da doença (mínimo, leve, moderado ou severo). A presençade endometriose no intestino, trato urinário, trompas, vagina, cérvix,pele, diafragma, etc, deve ser documentada como endometrioseadicional. Outras patologias como obstrução tubária, miomas,anomalias uterinas etc. devem ser documentadas como patologiasassociadas. Todas as patologias devem ser descritas tanto quantopossível e o modo de diagnóstico (laparoscopia, laparotomia) e amaneira de registro (fotos, vídeo)

Endometriose adicional: Patologias associadas:

Tubas e ovários normais Tubas e ovários alteradosENDOMETRIOSE < 1 cm 1 - 3 cm > 3 cm

Superficial 1 2 4

Profunda 2 4 6

DSuperficial 1 2 4

Profunda 4 16 20

ESuperficial 1 2 4

Profunda 4 16 20

OBLITERAÇÃO DO FUNDO DE SACO POSTERIORParcial Completa

4 40

ADERÊNCIAS Envolvendo < 1/3 Envolve 1/3 - 2/3 Envolvendo > 2/3

DFinas 1 2 4

Densas 4 8 16

EFinas 1 2 4

Densas 4 8 16

DFinas 1 2 4

Densas 4 8 16

EFinas 1 2 4

Densas 4 8 16

Se a porção fimbrial da trompa estiver completamente obstruída, altere a pontuação para 16.

10

CLASSIFICAÇÃO DA ENDOMETRIOSEClassificação de vários estágios, de acordo com o número e a localização das lesões (American Fertility Society - revisada ou AFS-r).

CLASSIFICAÇÃO REVISADA DE ENDOMETRIOSEDA AMERICAN FERTILITY SOCIETY

(AFS-r)

Nome: Data:

PONTUAÇÃO: estágio I (Mínima): 1-5; estágio II (Leve): 6-15; estágio III (Moderada): 16-40; estágio IV (Severa): > 40 - PONTUAÇÃO TOTAL:

Laparoscopia: Laparotomia: Tratamento Recomendado: Prognóstico:

PERI

TÔNI

OO

VÁRI

OS

OVÁ

RIO

STR

OM

PAS

11

EXEMPLOS ("GUIDELINES")A determinação do estágio ou grau de envolvimento endometrióticoé baseada em um sistema de pontuação ("score" da AFS-r). Adistribuição dos valores dos pontos (1, 2, 4, 8, 16, 20, etc.) foi feitade maneira arbitrária e requer posterior revisão à medida que oconhecimento sobre a doença for aumentando.Uma avaliação pélvica sistemática no sentido horário ou anti-horárioem relação ao útero deve ser encorajada através da laparoscopia. Onúmero, tamanho e localização dos implantes, nódulos, placas,endometriomas e/ou aderências são anotados.Por exemplo, cinco implantes peritoniais superficiais de 0,5 cm cadaum (2,5 cm no total) pode ser considerado como 2 pontos (asuperfície uterina deve ser considerada como peritônio). Aseveridade da endometriose ou das aderências, em um determinadolocal, deve ser assinalada com o maior "score" para cada uma dasáreas envolvidas (o peritônio, ovário, trompa ou fundo de saco deDouglas).

Por exemplo, um endometrioma no ovário de 4 cm de profundidadeassociado a doença peritonial com mais de 3 cm deve ser pontuadocomo 24 (a soma dos "scores" mais graves para cada localização).O "score" deve ser feito, portanto, levando-se em consideração oachado com maior pontuação para cada área avaliada. Nas pacientescom um só anexo, os pontos aplicados à trompa e ao ováriorestantes devem ser multiplicados por 2. Os pontos observadosdevem ser isolados e contados. A somatória desses "scores" indica oestágio da doença (mínimo, leve, moderado ou severo). A presençade endometriose no intestino, trato urinário, trompas, vagina, cérvix,pele, diafragma, etc, deve ser documentada como endometrioseadicional. Outras patologias como obstrução tubária, miomas,anomalias uterinas etc. devem ser documentadas como patologiasassociadas. Todas as patologias devem ser descritas tanto quantopossível e o modo de diagnóstico (laparoscopia, laparotomia) e amaneira de registro (fotos, vídeo)

Endometriose adicional: Patologias associadas:

Tubas e ovários normais Tubas e ovários alteradosENDOMETRIOSE < 1 cm 1 - 3 cm > 3 cm

Superficial 1 2 4

Profunda 2 4 6

DSuperficial 1 2 4

Profunda 4 16 20

ESuperficial 1 2 4

Profunda 4 16 20

OBLITERAÇÃO DO FUNDO DE SACO POSTERIORParcial Completa

4 40

ADERÊNCIAS Envolvendo < 1/3 Envolve 1/3 - 2/3 Envolvendo > 2/3

DFinas 1 2 4

Densas 4 8 16

EFinas 1 2 4

Densas 4 8 16

DFinas 1 2 4

Densas 4 8 16

EFinas 1 2 4

Densas 4 8 16

Se a porção fimbrial da trompa estiver completamente obstruída, altere a pontuação para 16.

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CLASSIFICAÇÃO DA ENDOMETRIOSEClassificação de vários estágios, de acordo com o número e a localização das lesões (American Fertility Society - revisada ou AFS-r).

CLASSIFICAÇÃO REVISADA DE ENDOMETRIOSEDA AMERICAN FERTILITY SOCIETY

(AFS-r)

Nome: Data:

PONTUAÇÃO: estágio I (Mínima): 1-5; estágio II (Leve): 6-15; estágio III (Moderada): 16-40; estágio IV (Severa): > 40 - PONTUAÇÃO TOTAL:

Laparoscopia: Laparotomia: Tratamento Recomendado: Prognóstico:

PERI

TÔNI

OO

VÁRI

OS

OVÁ

RIO

STR

OM

PAS

13

Ovário esquerdo:Endometriose profunda - < 1 cm = 4Aderências densas - < 1/3 = 4Total de pontos = 30Diagnóstico: ENDOMETRIOSE MODERADA (GRAU III)

Peritônio:Endometriose superficial - > 3 cm = 4Ovário esquerdo:Endometriose profunda - 1-3 cm = 32Aderências densas - < 1/3 = 8Trompa esquerda:Aderências densas - < 1/3 = 8Total de pontos = 52Diagnóstico: ENDOMETRIOSE SEVERA (GRAU IV); Observeque os pontos foram duplicados em função da ausência do anexo direito.

Peritônio:Endometriose profunda - > 3 cm = 6Fundo de saco de Douglas:Obliteração completa - = 40Ovário direito:Endometriose profunda - 1-3 cm = 16Aderências densas - < 1/3 = 4Trompa esquerda:Aderências densas - > 2/3 = 16 Ovário esquerdo:Endometriose profunda - 1-3 cm = 16Aderências densas - > 2/3 = 16Total de pontos = 114Diagnóstico: ENDOMETRIOSE SEVERA (GRAU IV)

Fig. 15

Fig. 16

Fig. 17

Peritônio:Endometriose superficial - > 3 cm = 4Trompa direita:Aderências finas - < 1/3 = 1Ovário direito:Aderências finas - < 1/3 = 1Trompa esquerda:Aderências densas - < 1/3 = 16

12

Peritônio:Endometriose profunda - > 3 cm = 6Ovário direito:Endometriose superficial - < 1 cm = 1Aderências finas - < 1/3 = 1Ovário esquerdo:Endometriose superficial - < 1 cm = 1Total de pontos = 9Diagnóstico: ENDOMETRIOSE LEVE (GRAU II)

Fig. 12

Fig. 13

Fig. 14

Peritônio:Endometriose profunda - > 3 cm = 6Fundo de saco de Douglas:Obliteração parcial - = 4Ovário esquerdo:Endometriose profunda - 1-3 cm = 16Total de pontos = 26

Diagnóstico: ENDOMETRIOSE MODERADA (GRAU III)

Peritônio:endometriose superficial - 1-3 cm = 2 Ovário direito:Endometriose superficial - < 1 cm = 1Aderência finas - < 1/3 = 1Total de pontos = 4

Diagnóstico: ENDOMETRIOSE MÍNIMA (GRAU I)

13

Ovário esquerdo:Endometriose profunda - < 1 cm = 4Aderências densas - < 1/3 = 4Total de pontos = 30Diagnóstico: ENDOMETRIOSE MODERADA (GRAU III)

Peritônio:Endometriose superficial - > 3 cm = 4Ovário esquerdo:Endometriose profunda - 1-3 cm = 32Aderências densas - < 1/3 = 8Trompa esquerda:Aderências densas - < 1/3 = 8Total de pontos = 52Diagnóstico: ENDOMETRIOSE SEVERA (GRAU IV); Observeque os pontos foram duplicados em função da ausência do anexo direito.

Peritônio:Endometriose profunda - > 3 cm = 6Fundo de saco de Douglas:Obliteração completa - = 40Ovário direito:Endometriose profunda - 1-3 cm = 16Aderências densas - < 1/3 = 4Trompa esquerda:Aderências densas - > 2/3 = 16 Ovário esquerdo:Endometriose profunda - 1-3 cm = 16Aderências densas - > 2/3 = 16Total de pontos = 114Diagnóstico: ENDOMETRIOSE SEVERA (GRAU IV)

Fig. 15

Fig. 16

Fig. 17

Peritônio:Endometriose superficial - > 3 cm = 4Trompa direita:Aderências finas - < 1/3 = 1Ovário direito:Aderências finas - < 1/3 = 1Trompa esquerda:Aderências densas - < 1/3 = 16

12

Peritônio:Endometriose profunda - > 3 cm = 6Ovário direito:Endometriose superficial - < 1 cm = 1Aderências finas - < 1/3 = 1Ovário esquerdo:Endometriose superficial - < 1 cm = 1Total de pontos = 9Diagnóstico: ENDOMETRIOSE LEVE (GRAU II)

Fig. 12

Fig. 13

Fig. 14

Peritônio:Endometriose profunda - > 3 cm = 6Fundo de saco de Douglas:Obliteração parcial - = 4Ovário esquerdo:Endometriose profunda - 1-3 cm = 16Total de pontos = 26

Diagnóstico: ENDOMETRIOSE MODERADA (GRAU III)

Peritônio:endometriose superficial - 1-3 cm = 2 Ovário direito:Endometriose superficial - < 1 cm = 1Aderência finas - < 1/3 = 1Total de pontos = 4

Diagnóstico: ENDOMETRIOSE MÍNIMA (GRAU I)

15

PATOGENIA DE ENDOMETRIOSE

RESPOSTAINFLAMATÓRIAENDOMETRIAL

AROMATASE P450ENDOMETRIAL

OT / OTRPG

VIA DAHIPERPERISTALSE

VIA DAHIPERPROLIFERAÇÃO

HERANÇA ADQUIRIDA;TRAUMA;

MEIO AMBIENTE

ESTRÓGENOSENDOMETRIAIS

FATORES DECRESCIMENTO

EXPANSÃO INFILTRADADO ARQUIMIOMÉTRIO

PRODUÇÃO AUMENTADA DEOXITOCINA ENDOMETRIAL

HIPERPERISTALSE;DISPERISTALSE; AUMENTODA PRESSÃO INTRA-ÚTERO

SISTEMA OT/ORT; PROSTAGLANDINAS;CITOCINAS; P450-AROMATASE; FATORES

DE CRESCIMENTO

SISTEMA OT/ORT; PROSTAGLANDINAS;CITOCINAS; P450-AROMATASE; FATORES

DE CRESCIMENTO

ESTERILIDADE UTERINAFUNCIONAL

AUMENTO DO TRANSPORTETUBÁRIO DE CELS.

ENDOMETRIOSEINFILTRATIVA

ADERÊNCIA/ENDOMETRIOMA

INFERTILIDADE TUBO-OVARIANA

ENDOMETRIOSEINFILTRATIVA

AUMENTO DO TRANSPORTE TUBÁRIO DE CELS.COM POTENCIAL PROLIFERATIVO OTIMIZADO

TRANSPORTEESPERMÁTICODIFICULTADO

CITOCINAS

TRAUMA

ADENOMIOSE

NÍVEL UTERINO

CAVIDADE PERITONIAL

1

5

6

7

8

9

10

15

11

12

13

15

23

4

AVANÇOS RECENTES EM PESQUISADE ENDOMETRIOSE1. Diminuição da apoptose e da sensibilidade à citólisemediada por macrófagos das células endometriais naendometriose. (Dmowski et al, 1998)A diminuição da capacidade de os monócitos mediarem a citólisedas células endometriais ectópicas e o aumento da resistência dessascélulas à apoptose (morte celular programada) são fundamentais naetiologia e fisiopatologia da endometriose.

2. Estudo da função e fenótipo de leucócitos no endométriohumano e na endometriose. (Jones et al, 1998)No endométrio ectópico, há aumento da expressão dos receptoresestrogênicos, bcl-2 e linfócitos CD8+ e reduzida quantidade decélulas do tipo CD56+ (linfócitos granulares endometriais - eGL),em comparação com o endométrio eutópico.Os eGLs são evidentemente funcionais e demonstram proliferaçãovariável em resposta a doses de 5 a 100 mUI/ml de IL-2(interleucina-2) em períodos variando de 48 a 120 horas. Suaausência nos endométrios ectópicos, juntamente com o aumento dascélulas CD8+ e aumento da expressão dos receptores estrogênicose bcl-2, têm efeitos significativos no desenvolvimento e naprogressão da endometriose. O bcl-2 é um produto de umprotoncogene que regula a apoptose (morte celular programada).

3. Padrão de expressão de moléculas de adesão (integrinas)na endometriose e no endométrio humano. (Regidor et al,1998)Esse trabalho sugere que a endometriose é uma doençadesdiferenciada, já que expressa um padrão diferente de integrinasem comparação com o endométrio eutópico, independentemente dasituação hormonal. A habilidade do tecido endometriótico emexpressar integrinas pode explicar as altas taxas de recidiva, já que

essas amostras mantêm seu potencial de adesão após menstruaçãoretrógrada e são, desse modo, capazes de estabelecer interaçõescélula-célula e célula-matriz com o peritônio subjacente.

4. Alterações parácrinas no meio ambiente peritonial demulheres com endometriose. (Kupker et al, 1998)Esse estudo demonstrou uma diminuição significativa de substânciasparácrinas (VEGF - fator de crescimento vascular endotelial; TGF-beta - fator de crescimento transformador beta e ICAM-1 - moléculade adesão intercelular) no fluido peritonial de pacientes comendometriose, comparando as dosagens antes e após 4 meses detratamento com GnRH-a. Esses resultados indicam um importantepapel da atividade parácrina no estabelecimento e na manutenção daendometriose.De fato, o tratamento com análogos do GnRH pode reduzir aatividade parácrina na cavidade peritonial, via hipoestrogenismo efornecer uma prova do sucesso do tratamento.

5. Endometriose: uma disfunção e doença do arquimétrio.(Leyendecker et al, 1998)Esse estudo sugere um novo modelo para a patogenia daendometriose, considerando-a uma doença da unidadeendométrio/subendométrio (arquimétrio). Haveria umahiperativação das funções dessa unidade como proliferação, defesainflamatória e peristalse. Ocorreria produção local de estrógenos(expressão de aromatase P450) e hiperatividade do sistemaocitocina/receptor de ocitocina - (OT/OTR), com hiperperistalseendometrial e suas conseqüências (aumento do transporte decélulas do útero para as trompas e hipertrofia da unidadearquimétrio, etc). Vide esquema e discussão a seguir.

14

15

PATOGENIA DE ENDOMETRIOSE

RESPOSTAINFLAMATÓRIAENDOMETRIAL

AROMATASE P450ENDOMETRIAL

OT / OTRPG

VIA DAHIPERPERISTALSE

VIA DAHIPERPROLIFERAÇÃO

HERANÇA ADQUIRIDA;TRAUMA;

MEIO AMBIENTE

ESTRÓGENOSENDOMETRIAIS

FATORES DECRESCIMENTO

EXPANSÃO INFILTRADADO ARQUIMIOMÉTRIO

PRODUÇÃO AUMENTADA DEOXITOCINA ENDOMETRIAL

HIPERPERISTALSE;DISPERISTALSE; AUMENTODA PRESSÃO INTRA-ÚTERO

SISTEMA OT/ORT; PROSTAGLANDINAS;CITOCINAS; P450-AROMATASE; FATORES

DE CRESCIMENTO

SISTEMA OT/ORT; PROSTAGLANDINAS;CITOCINAS; P450-AROMATASE; FATORES

DE CRESCIMENTO

ESTERILIDADE UTERINAFUNCIONAL

AUMENTO DO TRANSPORTETUBÁRIO DE CELS.

ENDOMETRIOSEINFILTRATIVA

ADERÊNCIA/ENDOMETRIOMA

INFERTILIDADE TUBO-OVARIANA

ENDOMETRIOSEINFILTRATIVA

AUMENTO DO TRANSPORTE TUBÁRIO DE CELS.COM POTENCIAL PROLIFERATIVO OTIMIZADO

TRANSPORTEESPERMÁTICODIFICULTADO

CITOCINAS

TRAUMA

ADENOMIOSE

NÍVEL UTERINO

CAVIDADE PERITONIAL

1

5

6

7

8

9

10

15

11

12

13

15

23

4

AVANÇOS RECENTES EM PESQUISADE ENDOMETRIOSE1. Diminuição da apoptose e da sensibilidade à citólisemediada por macrófagos das células endometriais naendometriose. (Dmowski et al, 1998)A diminuição da capacidade de os monócitos mediarem a citólisedas células endometriais ectópicas e o aumento da resistência dessascélulas à apoptose (morte celular programada) são fundamentais naetiologia e fisiopatologia da endometriose.

2. Estudo da função e fenótipo de leucócitos no endométriohumano e na endometriose. (Jones et al, 1998)No endométrio ectópico, há aumento da expressão dos receptoresestrogênicos, bcl-2 e linfócitos CD8+ e reduzida quantidade decélulas do tipo CD56+ (linfócitos granulares endometriais - eGL),em comparação com o endométrio eutópico.Os eGLs são evidentemente funcionais e demonstram proliferaçãovariável em resposta a doses de 5 a 100 mUI/ml de IL-2(interleucina-2) em períodos variando de 48 a 120 horas. Suaausência nos endométrios ectópicos, juntamente com o aumento dascélulas CD8+ e aumento da expressão dos receptores estrogênicose bcl-2, têm efeitos significativos no desenvolvimento e naprogressão da endometriose. O bcl-2 é um produto de umprotoncogene que regula a apoptose (morte celular programada).

3. Padrão de expressão de moléculas de adesão (integrinas)na endometriose e no endométrio humano. (Regidor et al,1998)Esse trabalho sugere que a endometriose é uma doençadesdiferenciada, já que expressa um padrão diferente de integrinasem comparação com o endométrio eutópico, independentemente dasituação hormonal. A habilidade do tecido endometriótico emexpressar integrinas pode explicar as altas taxas de recidiva, já que

essas amostras mantêm seu potencial de adesão após menstruaçãoretrógrada e são, desse modo, capazes de estabelecer interaçõescélula-célula e célula-matriz com o peritônio subjacente.

4. Alterações parácrinas no meio ambiente peritonial demulheres com endometriose. (Kupker et al, 1998)Esse estudo demonstrou uma diminuição significativa de substânciasparácrinas (VEGF - fator de crescimento vascular endotelial; TGF-beta - fator de crescimento transformador beta e ICAM-1 - moléculade adesão intercelular) no fluido peritonial de pacientes comendometriose, comparando as dosagens antes e após 4 meses detratamento com GnRH-a. Esses resultados indicam um importantepapel da atividade parácrina no estabelecimento e na manutenção daendometriose.De fato, o tratamento com análogos do GnRH pode reduzir aatividade parácrina na cavidade peritonial, via hipoestrogenismo efornecer uma prova do sucesso do tratamento.

5. Endometriose: uma disfunção e doença do arquimétrio.(Leyendecker et al, 1998)Esse estudo sugere um novo modelo para a patogenia daendometriose, considerando-a uma doença da unidadeendométrio/subendométrio (arquimétrio). Haveria umahiperativação das funções dessa unidade como proliferação, defesainflamatória e peristalse. Ocorreria produção local de estrógenos(expressão de aromatase P450) e hiperatividade do sistemaocitocina/receptor de ocitocina - (OT/OTR), com hiperperistalseendometrial e suas conseqüências (aumento do transporte decélulas do útero para as trompas e hipertrofia da unidadearquimétrio, etc). Vide esquema e discussão a seguir.

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Análise do diagrama de patogenia da endometrioseproposto por Leyendecker et al,1998. Fatores como herança adquirida, fatores ambientais e traumatismosevocariam uma resposta inflamatória endometrial hiperativada, comliberação de citocinas e aparecimento de aromatase P450 no níveldo endométrio, o que levaria à produção local de estrógenos, quepor sua vez ativaria o sistema ocitocina/receptor para ocitocina(OT/OTR) e a liberação de prostaglandinas (PG). Esse fato criariaum ciclo auto-alimentador de aumento da resposta inflamatóriaendometrial que novamente ativaria todos esses sistemas, comperpetuação das seguintes respostas (ativação do sistema OT/OTR eliberação de PG). A partir desses pontos teríamos duas vias paradesenvolvimento da endometriose: a via da hiperperistalse e a via dahiperproliferação.Na via da hiperperistalse, teríamos aumento da produção deocitocina endometrial que iria provocar hiperperistalse oudisperistalse na unidade arquimétrio (que é o endométrio + acamada muscular subjacente), o que poderia, por exemplo,dificultar o transporte de espermatozóides (infertilidade uterinafuncional) ou causar um aumento do transporte tubário de célulascom potencial proliferativo otimizado para o peritônio. No nívelperitonial, essas células poderiam sofrer ação de citocinas,prostaglandinas, estrógeno e fatores de crescimento. Dependendodo grau de ação desses fatores peritoniais se originariam aendometriose mínima (sem muitas consequências para areprodução, etc.) ou a endometriose infiltrativa (provocandoaderências, endometriomas, endometriose do espaço reto-vaginal)que poderiam ser causa de infertilidade tubo-peritonial-ovariana.Na via da hiperproliferação, a produção local endometrial deestrógenos estimularia a produção de fatores de crescimento,levando a uma expansão infiltrativa do arquimétrio, que associada àconstante hiperperistalse ou disperistalse, poderia provocar aadenomiose. Durante a expansão infiltrativa, células com potencialotimizado de proliferação poderiam ser transportadas para operitônio, contribuindo com a origem da endometriose infiltrativano nível peritonial e ovariano.

Esses fatos, em conjunto com os descritos nos avanços recentes dapesquisa em endometriose, são os mais atuais para explicar essaenigmática doença. Apesar de todas as pesquisas recentes, odesenvolvimento de um tratamento clínico ou cirúrgico 100% eficazpara a doença ainda não foi proposto.

TRATAMENTO DA ENDOMETRIOSEO tratamento da endometriose pode ser médico, cirúrgicoconservador e médico-cirúrgico combinado.No tratamento médico, procura-se criar um estado de pseudo-menopausa, utilizando-se medicamentos como o danazol,gestrinona e análogos do GnRH, associados ou não àbromoergocriptina.

1. Danazol = 3 X 200 mg/dia/4-6 meses (VO)2. Gestrinona = 2 ou 3 X 2,5 mg/semana/4-6 meses (VO)3. GnRH-a (Buserilina) = 3 x 300 ug/dia/3-6 meses

intranasal)(Leuprorelina) = 1 x 3,75 mg/mês/3-6 meses (SC)(Gozerelina) = 1 x 3,6 mg/mês/3-6 meses (SC)

O tratamento cirúrgico conservador consiste na coagulação dosfocos (elétrico ou laser) ou exérese cirúrgica dos cistos. Apesar dopanorama sombrio e comportamento enigmático da endometriose,a terapêutica combinada, a laparoscopia associada a análogos doshormônios liberadores de gonadotrofinas (GnRH-a), comple-mentada com técnicas de reprodução assistida é, compro-vadamente, na atualidade, o tratamento mais eficaz na infertilidadepor endometriose. A laparoscopia é sem sombra de dúvida o métodode diagnóstico precoce e o tratamento de eleição na endometriose,principalmente, associada à infertilidade, pelas informaçõescomplementares que nos oferece e quando realizada com critériosde microcirurgia, pelo menor trauma que produz.Associamos um GnRH-a (triptorelina, acetato de leuprolide,gozerelina) - subcutâneo a cada 28 dias - por um período de 3 a 6meses, dependendo do estágio de endometriose.

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A idade da paciente é critério importante no tratamento dainfertilidade. Abaixo de 35 anos, tratada a endometriose e havendopermeabilidade tubária sem outro fator associado, podemos induzira ovulação e/ou tentar uma gravidez espontânea com bonsresultados. Acima dessa idade, as técnicas de reprodução assistidasão a opção mais indicada. A partir dessa fase, há uma diminuiçãoda resposta folicular, associada a uma perda de reserva oocitáriapela destruição que a doença pode provocar sobre os ovários (noscasos de envolvimento ovariano), comportando-se de forma similara baixas respondedoras (pacientes que respondem mal ao estímuloovulatório). A ovodoação tem apresentado uma melhora nas taxasde implantação nestes casos. Pacientes com endometriosemoderada e severa podem apresentar resultados ruins às técnicas deFIV. Nos casos de endometriose inicial ou leve, os resultados de FIVparecem ser similares aos de pacientes sem a doença, embora umamelhoria nas taxas de gestação possa ser obtida após um período detratamento de 4 meses com os GnRH-a. Apesar de opiniões distintasde diversos autores, temos preconizado o complemento comanálogos do GnRH, no tratamento da endometriose, mesmo emestádios iniciais. As justificativas para tal tratamento são:

1. melhoria da sintomatologia presente (dor) em endometriose mínima/leve em implantes em útero-sacros e peritônio.

2. potencial "metastásico" e recidivante que a doença possa desenvolver.

3. dúvidas sobre a evolução natural da doença, ou seja, se os estados avançados da endometriose um dia foram mínimos/leves ou se são dois comportamentos distintos da mesma patologia.

CONCLUSÕESO diagnóstico e o tratamento precoce propiciam melhoresresultados, evitando os graves danos destrutivos, aderênciasmecânico-obstrutivas que a endometriose produz. Neste aspecto, alaparoscopia ocupa inegável papel. A maioria dos estudos em endometriose inicial e infertilidadeevidenciam fatores no líquido peritonial que interferem nosmecanismos de reprodução. No entanto, nestes estádios, a doençaparece não comprometer o sucesso das técnicas de reproduçãoassistida.O uso dos análogos do GnRH tem melhorado significativamente otratamento da endometriose e os resultados em infertilidade. Outrasalternativas de tratamento e a associação dos mesmos têmcontribuído pelo menos para a inativação temporária da doença e osucesso da gestação, tais como: (1) estabelecimento de estadohipoestrogênico usando: contraceptivos orais em altas doses, acetatode medroxiprogesterona, danazol e gestrinona; (2) excisão daslesões por laparoscopia (laser e diatermia), microcirurgia elaparotomia; (3) FIV-TE: tratamento efetivo para curar ainfertilidade.

Análise do diagrama de patogenia da endometrioseproposto por Leyendecker et al,1998. Fatores como herança adquirida, fatores ambientais e traumatismosevocariam uma resposta inflamatória endometrial hiperativada, comliberação de citocinas e aparecimento de aromatase P450 no níveldo endométrio, o que levaria à produção local de estrógenos, quepor sua vez ativaria o sistema ocitocina/receptor para ocitocina(OT/OTR) e a liberação de prostaglandinas (PG). Esse fato criariaum ciclo auto-alimentador de aumento da resposta inflamatóriaendometrial que novamente ativaria todos esses sistemas, comperpetuação das seguintes respostas (ativação do sistema OT/OTR eliberação de PG). A partir desses pontos teríamos duas vias paradesenvolvimento da endometriose: a via da hiperperistalse e a via dahiperproliferação.Na via da hiperperistalse, teríamos aumento da produção deocitocina endometrial que iria provocar hiperperistalse oudisperistalse na unidade arquimétrio (que é o endométrio + acamada muscular subjacente), o que poderia, por exemplo,dificultar o transporte de espermatozóides (infertilidade uterinafuncional) ou causar um aumento do transporte tubário de célulascom potencial proliferativo otimizado para o peritônio. No nívelperitonial, essas células poderiam sofrer ação de citocinas,prostaglandinas, estrógeno e fatores de crescimento. Dependendodo grau de ação desses fatores peritoniais se originariam aendometriose mínima (sem muitas consequências para areprodução, etc.) ou a endometriose infiltrativa (provocandoaderências, endometriomas, endometriose do espaço reto-vaginal)que poderiam ser causa de infertilidade tubo-peritonial-ovariana.Na via da hiperproliferação, a produção local endometrial deestrógenos estimularia a produção de fatores de crescimento,levando a uma expansão infiltrativa do arquimétrio, que associada àconstante hiperperistalse ou disperistalse, poderia provocar aadenomiose. Durante a expansão infiltrativa, células com potencialotimizado de proliferação poderiam ser transportadas para operitônio, contribuindo com a origem da endometriose infiltrativano nível peritonial e ovariano.

Esses fatos, em conjunto com os descritos nos avanços recentes dapesquisa em endometriose, são os mais atuais para explicar essaenigmática doença. Apesar de todas as pesquisas recentes, odesenvolvimento de um tratamento clínico ou cirúrgico 100% eficazpara a doença ainda não foi proposto.

TRATAMENTO DA ENDOMETRIOSEO tratamento da endometriose pode ser médico, cirúrgicoconservador e médico-cirúrgico combinado.No tratamento médico, procura-se criar um estado de pseudo-menopausa, utilizando-se medicamentos como o danazol,gestrinona e análogos do GnRH, associados ou não àbromoergocriptina.

1. Danazol = 3 X 200 mg/dia/4-6 meses (VO)2. Gestrinona = 2 ou 3 X 2,5 mg/semana/4-6 meses (VO)3. GnRH-a (Buserilina) = 3 x 300 ug/dia/3-6 meses

intranasal)(Leuprorelina) = 1 x 3,75 mg/mês/3-6 meses (SC)(Gozerelina) = 1 x 3,6 mg/mês/3-6 meses (SC)

O tratamento cirúrgico conservador consiste na coagulação dosfocos (elétrico ou laser) ou exérese cirúrgica dos cistos. Apesar dopanorama sombrio e comportamento enigmático da endometriose,a terapêutica combinada, a laparoscopia associada a análogos doshormônios liberadores de gonadotrofinas (GnRH-a), comple-mentada com técnicas de reprodução assistida é, compro-vadamente, na atualidade, o tratamento mais eficaz na infertilidadepor endometriose. A laparoscopia é sem sombra de dúvida o métodode diagnóstico precoce e o tratamento de eleição na endometriose,principalmente, associada à infertilidade, pelas informaçõescomplementares que nos oferece e quando realizada com critériosde microcirurgia, pelo menor trauma que produz.Associamos um GnRH-a (triptorelina, acetato de leuprolide,gozerelina) - subcutâneo a cada 28 dias - por um período de 3 a 6meses, dependendo do estágio de endometriose.

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A idade da paciente é critério importante no tratamento dainfertilidade. Abaixo de 35 anos, tratada a endometriose e havendopermeabilidade tubária sem outro fator associado, podemos induzira ovulação e/ou tentar uma gravidez espontânea com bonsresultados. Acima dessa idade, as técnicas de reprodução assistidasão a opção mais indicada. A partir dessa fase, há uma diminuiçãoda resposta folicular, associada a uma perda de reserva oocitáriapela destruição que a doença pode provocar sobre os ovários (noscasos de envolvimento ovariano), comportando-se de forma similara baixas respondedoras (pacientes que respondem mal ao estímuloovulatório). A ovodoação tem apresentado uma melhora nas taxasde implantação nestes casos. Pacientes com endometriosemoderada e severa podem apresentar resultados ruins às técnicas deFIV. Nos casos de endometriose inicial ou leve, os resultados de FIVparecem ser similares aos de pacientes sem a doença, embora umamelhoria nas taxas de gestação possa ser obtida após um período detratamento de 4 meses com os GnRH-a. Apesar de opiniões distintasde diversos autores, temos preconizado o complemento comanálogos do GnRH, no tratamento da endometriose, mesmo emestádios iniciais. As justificativas para tal tratamento são:

1. melhoria da sintomatologia presente (dor) em endometriose mínima/leve em implantes em útero-sacros e peritônio.

2. potencial "metastásico" e recidivante que a doença possa desenvolver.

3. dúvidas sobre a evolução natural da doença, ou seja, se os estados avançados da endometriose um dia foram mínimos/leves ou se são dois comportamentos distintos da mesma patologia.

CONCLUSÕESO diagnóstico e o tratamento precoce propiciam melhoresresultados, evitando os graves danos destrutivos, aderênciasmecânico-obstrutivas que a endometriose produz. Neste aspecto, alaparoscopia ocupa inegável papel. A maioria dos estudos em endometriose inicial e infertilidadeevidenciam fatores no líquido peritonial que interferem nosmecanismos de reprodução. No entanto, nestes estádios, a doençaparece não comprometer o sucesso das técnicas de reproduçãoassistida.O uso dos análogos do GnRH tem melhorado significativamente otratamento da endometriose e os resultados em infertilidade. Outrasalternativas de tratamento e a associação dos mesmos têmcontribuído pelo menos para a inativação temporária da doença e osucesso da gestação, tais como: (1) estabelecimento de estadohipoestrogênico usando: contraceptivos orais em altas doses, acetatode medroxiprogesterona, danazol e gestrinona; (2) excisão daslesões por laparoscopia (laser e diatermia), microcirurgia elaparotomia; (3) FIV-TE: tratamento efetivo para curar ainfertilidade.

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