Linfócitos B

Epítopes B• os epítopes B em proteinas nativas são geralmente compostos de

aminoácidos hidrofílicos á superfície da proteina• os epítopes B podem conter aminoácidos sequenciais ou não -

sequenciais• os epítopes B estão geralmente localizados em regiões flexíveis do

imunogéneo e possuem mobilidade• proteinas complexas podem possuir “overlapping” epitopes

Receptor B (BCR)

• É uma proteína transmembranar composta de uma imunoglobulina membranar (mIg) e dois heterodímeros disulfido ligados: Ig- e Ig-

• As “caudas” de aminoácidos de ambas as cadeias dissulfido são longas de maneira a interactuar com as vias de transdução de sinal

Linfócitos BLinfócitos B

Linfócitos BLinfócitos B

• Os linfócitos B diferenciam-se na medula óssea. Os centros germinais dos orgãos linfóides secundários são também lugares de maturação B. A medula óssea produz linfócitos B com diversos receptores antigénicos e elimina os linfócitos B auto-reactivos.

• Nos orgãos linfóides secundários as células B são activadas (antigénio) e proliferam originando células plasmáticas (produtoras de Igs) e células memória

Maturação e diferenciação B

• O desenvolvimento das células B é antigénio-independente na medula óssea; na periferia a activação e diferenciação de células B maturas é antigénio-dependente, resultando na formação de plasmócitos –células produtoras de Igs, e células B memória

Maturação e diferenciação B

• Todas estas células expressam o marcador específico B220,até a célula B imatura.

Maturação e diferenciação B

• A célula B matura adquire o receptor IgD á semelhança do receptor IgM e migra para os orgãos linfóides secundários, onde em contacto com o Ag responde com proliferação e desenvolvimento de células plasmáticas e de memória. A formação de células plasmáticas produtoras de Igs é influenciada por interacção CD40 em células T e B e citoquinas.

Maturação e diferenciação B

Maturação e diferenciação B

• EstágiosEstágios:

1-Maturação2-Activação3-

Diferenciação

Linfócitos B na resposta Imune

Linfócitos B na resposta Imune

“B cells + antigen= effector B cells (plasma cells) + “B cells + antigen= effector B cells (plasma cells) + memory cells”memory cells”

• A activação e diferenciação de linfócitos B pode ocorrer na periferia,quando em contacto com o antigénio, gerando a resposta humoral.

• Dependendo da natureza do antigénio, a activação B pode ser:

a) T-dependente ( requer contacto directo com células Th)b) T-independente ( não necessita de contacto com células

Th, ex LPS, proteinas bacterianas); neste caso a activação B é policlonal e os antigénios são mitogeneos- não há formação de cél. memória

Linfócitos B na resposta Imune

Linfócitos B na resposta Imune

• Com a activação B - T dependente, é necessário o contacto com a célula Th e a libertação de citoquinas, basicamente 3 sinais:

1-ligação Ag-mIg2-reconhecimento Th-MHC II

( ligação CD40 e co-estimulação)

3-expressão de receptores para citoquinas , na célula B, libertadas pela Th

Linfócitos B na resposta Imune Opsonização e Activação de

ComplementoTranscitose

• Papel contra patogéneos extracelulares- opsonização (facilita fagocitose) e complemento ( activação e

fagocitose)• Transcitose ( movimentação através de superfícies

mucosas e epiteliais)

Linfócitos B na resposta Imune Neutralização e ADCC

• A neutralização aplica-se a patogeneos extracelulares- bloqueando a adesão á célula hospedeira e prevenindo

a invasão- e a toxinas- é bloqueada a libertação de toxinas e é prevenida a toxicidade

• ADCC (antibody-mediated citotoxicity)- resposta imune mediada por Igs

Linfócitos B na resposta imune• A cinética da formação de Igs e

das respostas primárias e secundárias humorais diferem: a resposta primária é marcada por um longo periodo lag um aumento logaritmico da Ig, um curto “plateu” e o declíneo.

• Durante a resposta primária IgM é a primeira Ig a ser produzida;é seguida por uma produção gradual de IgG.

• A resposta secundária tem uma fase lag mais curta, uma fase logaritmica rapida e maior, uma longa fase de “plateu” e um declinio mais lento; há pouca produção de IgM

Linfócitos B na resposta imune

• Uma a duas semanas após exposição ao Ag, a resposta secundária é caracterizada pela sua maior magnitude e pela secreção de Igs de outro isotipo que não IgM.

gerando células memória e plasmócitos, que mais tarde se

tornam células produtoras de Igs(células B naive só expressam IgM e

IgD ; as células B memória expressam adicionalmente IgA, IgG e IgE-os níveis de IgD diminuem)

Estrutura das Igs• Anticorpos ou imunoglobulinas

são glicoproteínas que se ligam ao antigénio com elevada especificidade e afinidade.

• Anticorpos são compostos por uma unidade básica de 4 cadeias polipeptídicas- 2 pares de cadeias leves (L) e pesadas (H) ligadas covalentemente por pontes dissulfido e também por interacções não-covalentes; a classe das Igs é determinada pelo isotipo da respectiva cadeia pesada

Estrutura das Igs• Os anticorpos podem ser clivados

em fragmentos formando 2 fragmentos Fab ( onde se liga o Ag) e um fragmento Fc ( parte da molécula responsável por funções efectoras, ex activação de complemento.

• Ambas as cadeias H e L são divididas em regiões V e C- variáveis e constantes

• A zona constante determina a função efectora do anticorpo; a zona variável determina a especificidade

• Na espécie humana reconhecem-se 5 classes quimica e fisicamente distintas de anticorpos : IgG,IgA,IgM,IgD e IgE

Imunoglobulinas

Estrutura da IgG• É a Ig mais abundante no

sangue (80%), em particular na resposta secundária a um antigénio e é constituida por 2 cadeias leves e 2 cadeias pesadas

• Divide-se em 4 classes:IgG1,IgG2,IgG3 e IgG4 com sequências de aminoácidos e actividades funcionais ligeiramente diferentes

• A IgG1, IgG3 e a IgG4 são capazes de atravessar a placenta e providenciar ao feto alguma imunidade humoral

• A IgG3 é a mais eficiente activadora de Complemento

Estrutura da IgA

• As IgA estão presentes no soro com quatro cadeias polipeptídicas formando um monomero;é a imunoglobulina presente em maior quantidade (10-15%) nas secreções externas como leite, saliva e lágrimas onde existe na forma de dímero.

• SC-componente secretora da IgA envolvida no transporte transepitelial da IgA exócrina.

• A maior parte da IgA é sintetizada pelas células plasmáticas locais nas gl.mamárias, salivares e ao longo do tracto respiratório, gastrointestinal e genital, é depois transportada através das células epiteliais para o lúmen; esta IgA constitui a primeira linha de defesa contra microorganismos invasores das superfícies mucosas

Estrutura da IgM

• A IgM constitui cerca de 5-10% do soro total e é o primeiro anticorpo expresso na superfície da célula B; no sangue a IgM é composta por cinco cadeias polipeptídicas, mas quando à superfície da célula B é expressa com 4 cadeias polipeptídicas.

• Devido ao seu tamanho encontra-se primariamente nos espaços intravasculares.

• É o 1º anticorpo a ser produzido na resposta imune primária e também o primeiro a ser produzido pelo recém-nascido

• É capaz de activar, quando na sua forma de pentamero o Complemento

Estrutura da IgD• É uma imunoglobulina presente em baixas

concentrações em circulação ( 0,3mg/ml), cuja função primária é o de receptor Ag de superfície nos linfócitos B.

• Células B maturas podem exprimir IgM e IgD ao mesmo tempo sendo estes específicos para o mesmo antigénio

• Não possui funções biológicas conhecidas• Foi a primeira imunoglobulina a ser identificada

em pacientes com mieloma múltiplo

Estrutura da IgE• A IgE está presente em muito baixas

concentrações no soro ( ng/ml), mas tem um papel significante no início da resposta inflamatória aguda, na protecção contra parasitas e nas reacções alérgicas.

• A IgE medeia reacções de hipersensibilidade como a asma e a “febre do feno” e reacções anafiláticas

• As alergias estão associadas com a produção de IgE: após estímulo Ag as células plasmáticas produzem IgE a qual se liga a receptores específicos nos mastócitos e basófilos induzindo a libertação de agentes activos,ex:histamina