Ligantes dos

Receptores de Estrogênio:

Da Anticoncepção ao Câncer

Ana Carolina Rennó Sodero

Instituto de Química

Departamento de Química Orgânica

Seminário de Mestrado

Receptores de Membrana e Receptores Nucleares

Proteínas que exercem seus efeitos

biológicos quando ativadas ou

bloqueadas por ligantes naturais ou

sintéticos

Agonistas X Antagonistas

Verli, H., Barreiro, E. J. Quim. Nova, 28: 95-102, 2005.

Forças relevantes para o reconhecimento molecular

• Ligações Covalentes

• Forças Eletrostáticas• Forças de Dispersão: van der Waals • Interações Hidrofóbicas• Ligações de Hidrogênio

Estrogênios

• Pertencem à classe dos hormônios esteroidais

• Secretados principalmente pelos ovários

• Efeitos fisiológicos mediados pelo Receptor de Estrogênio (RE)

Principais Indicações

• Anticoncepção• Terapia de reposição hormonal em mulheres na pós-menopausa

Problema: induzir tumores de mama, útero, osso, rins e outros tecidos.

OH

OHCH3

H

17-β-estradiol Dietilestilbestrol

OH

OH

Moduladores Seletivos de Receptores de Estrogênios (MSREs)

Moléculas capazes de exercer efeito agonista ou antagonista do RE

dependendo do tecido alvo

CH3

O

NCH3

CH3

O O

N

OH

HO S

Raloxifeno

Tamoxifeno

Receptores de Estrogênio

• Jensen (1962) descreveu o receptor de estrogênio (RE)

• Receptores de estrogênio α e β

• Os RE são membros da superfamília dos receptores nucleares

Domínios dos Receptores de Estrogênio

McDonnell, D. P. J Soc Gynecol Investig, 7: S10-S15, 2000

Mecanismo de Ação

Hajela, K., Jha, A.K., Pandey, J. Curr. Med. Chem. – Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1: 235-256, 2001.

Estrutura do Sítio de Ligação do Ligante

H3

H6

H11

H12

S1/S2

PDB: 1EREBerman, H. M. et al: The Protein Data Bank Nucleic Acids Research, 28: 235-242 (2000)

Relação Estrutura-AtividadeEstrogênios

OR1

Me OR3

OR2

A B

C D

Grupos Alquila são pouco tolerados

Grupos Alquila tolerados

Estradiol

PDB: 1ERE

H3

H6

H11

H12

S1/S2

E2

OH

OHCH3

H

H2O

H6

Glu 353

Arg 394

E2

H3

2.76 Å 3.15 Å2.34 Å

Estradiol

OH

OHCH3

H

PDB: 1ERE

Dietilestilbestrol

PDB: 3ERD

H3

H6

H11

H12

S1/S2

DES

OH

OH

H2O

Glu 353Arg 394

DESLeu 525

His 524 Gly 521

Met 421

Met 343

Leu 3462.60 Å

3.25 Å

3.00 Å

PDB: 3ERD

OH

OH

Dietilestilbestrol

IC50= 1040 nM

Me

OHOOC

HO

Z

Me

HO

OHOOC E

Me

HO

O

H3CH2COOC “E”

Relaçao Estrutura-Atividade de Análogos do Tamoxifeno

IC50= insignificante IC50= 3200 nM

Kraft, K. S. et al. Journal of Medicinal Chemistry 42: 3126-3133, 1999.

4-Hidroxitamoxifeno

H3

H6

H11

H12

S1/S2

OHT

O

Me

Me

Me

OH

PDB: 3ERT

H2OGlu 353

Arg 394

OHT H3

H6

3.07 Å3.03 Å

2.42 Å

PDB: 3ERT

O

Me

Me

Me

OH

4-Hidroxitamoxifeno

Leu 387

Leu 525

Thr 347

Trp 383

Leu 384

Ala 350

Leu 345

Met 343OHT

O

Me

Me

Me

OH

4-Hidroxitamoxifeno

PDB: 3ERT

Dietilestilbestrol e 4-Hidroxitamoxifeno

Phe 425

Phe 404

Met 421

DES

Phe 425

Phe 404

Met 421

OHT

S

O O

N

OHOH

II

IV

Relaçao Estrutura-Atividade de Análogos do Raloxifeno

III

Ia

Ib

Grese, T. A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 14105–14110, 1997.

Relaçao Estrutura-Atividade de Análogos do Raloxifeno

-OH FenólicasO

N

S

OH

HO

IC50= 0,2 nM

S

O O

N

S

O O

N

OH IC50= 300 nMIC50= 35 nM

Cadeia Lateral Básica

Relaçao Estrutura-Atividade de Análogos do Raloxifeno

O

N

S

OH

HO

O

S

OH

HO

Perda total da atividade

Raloxifeno

PDB: 3ERD

H3

H6

H11

H12

S1/S2

RAL

O O

N

OH

HO S

H12

H11

Asp 351

Glu 353

Arg 394

2.66 Å

2.41 Å

2.97 Å

RAL

H6

O O

N

OH

HO S

Raloxifeno

PDB: 3ERD

Estradiol e Raloxifeno

H3

H6

His 524

E22.80 Å

2.71 Å

H6

H3

His 524

RAL

Agonistas X Antagonistas: Hélice 12

H3

H6

H11

H12

S1/S2E2

H3

H6

H11H12

S1/S2

DES

H3H6

H11

H12

S1/S2

RAL

H3

H6

H11

H12

S1/S2

OHT

Perspectivas

Busca por MSREs com melhor eficácia e

menor toxicidade possível, visto que ainda

não está disponível um fármaco ideal.